Amiloidoza în Amiloidoza în bolilebolile

reumaticereumatice

DefiniţieDefiniţie

• TTulburarea metabolismului proteic ulburarea metabolismului proteic şi depozitarea cumulativă şi şi depozitarea cumulativă şi progresivă a unei proteine cu structură progresivă a unei proteine cu structură fibrilară şi proprietăţi tinctoriale fibrilară şi proprietăţi tinctoriale caracteristice, numită caracteristice, numită amiloidamiloid..

• Depozitarea amiloidului Depozitarea amiloidului preponderent extracelulară şi preponderent extracelulară şi extravasculară, în unul sau mai multe extravasculară, în unul sau mai multe locuri din organism.locuri din organism.

Toate tipurile de fibrile de Toate tipurile de fibrile de amiloid prezintă amiloid prezintă

următoarele proprietăţi:următoarele proprietăţi:• structură secundară de structură secundară de tip tip -placă -placă

pliatăpliată• birefringenţă de culoare verde la birefringenţă de culoare verde la

examinarea cu microscopul cu lumină examinarea cu microscopul cu lumină polarizată, după colorare cu roşu de polarizată, după colorare cu roşu de CongoCongo

• Structură cuaternară Structură cuaternară fibrilarăfibrilară, cu aspect , cu aspect microscopic caracteristic de microscopic caracteristic de ”rug de ”rug de spini”spini”

IstoricIstoric• 1842 Rokitanski -degenerescenţă lardacee1842 Rokitanski -degenerescenţă lardacee• 1858 1858 VirchowVirchow -introduce termenul de amiloid -introduce termenul de amiloid• 1859 Friedreich, Kekul1859 Friedreich, Kekuléé -structura proteică a -structura proteică a

amiloiduluiamiloidului• 1920 Schmiedeberg -asemănare cu structura Ig serice1920 Schmiedeberg -asemănare cu structura Ig serice• 1922 1922 BnnholdBnnhold -coloraţia cu roşu de Congo -coloraţia cu roşu de Congo• 1927 Divry -birefringenţa în lumină polarizată1927 Divry -birefringenţa în lumină polarizată• 1931 Magnus -asociere cu proteina Bence-Jones1931 Magnus -asociere cu proteina Bence-Jones• 1959 Cohen -structura fibrilară nonramificată1959 Cohen -structura fibrilară nonramificată• 1968 1968 Eanes,GlennerEanes,Glenner -structura de tip -structura de tip -placă pliată -placă pliată • 1971 Glenner -amiloidoza asociată cu lanţuri 1971 Glenner -amiloidoza asociată cu lanţuri

uşoare=ALuşoare=AL• 1972 Eanes,Benditt -amiloidoza reactivă=AA1972 Eanes,Benditt -amiloidoza reactivă=AA• 1980 Prima clasificare biochimică a amiloidozelor1980 Prima clasificare biochimică a amiloidozelor

Nomenclatură Precursor Tip clinic

AL lanţuri uşoare(light) tip / de Ig

Amiloidoză sistemică primarăAmiloidoză din gamapatiile monoclonale

AA SAA ( serum – amyloid A)

Amiloidoza reactivăFebra mediteraneană familială

AF prealbumina Amiloidozele heredo-familiale sistemice

SSA prealbumina Amiloidoza sistemică senilă

IAA FNA (factor natriuretic atrial)

Amiloidoza senilă cu localizare atrială

AE pre-calcitonina Amiloidoza din cancerul medularei tiroidiene

IAPP polipeptid insular Amiloidoza pancreatică din DZ tip II

CAA proteina (A4) Amiloidoza senilă localizată cerebral

Amiloidoză cu 2-microglobulină

2- microglobulină Amiloidoză localizată la nivelul tunelului carpian în hemodializa cronică

Amiloidoză cu cistatina C

cistatina C Amiloidoză familială localizată la nivelul vaselor din SNC

Clasificare în funcţie de topografie:Clasificare în funcţie de topografie:

• Amiloidoză sistemicăAmiloidoză sistemică - pereţii vaselor de sânge, ţesut pereţii vaselor de sânge, ţesut

conjuctivconjuctiv- distorsionarea structurii şi alterarea distorsionarea structurii şi alterarea

funcţiei ţesutuluifuncţiei ţesutului- boli severe cu morbiditate majorăboli severe cu morbiditate majoră• Amiloidoză localizatăAmiloidoză localizată- mai frecventă, deseori mută clinicmai frecventă, deseori mută clinic

PatogeniePatogenie

Există două tipuri de formare a amiloidului:Există două tipuri de formare a amiloidului:• Amiloidul imunocitic (primar)Amiloidul imunocitic (primar) - tulburarea în funcţionalitatea unor clone - tulburarea în funcţionalitatea unor clone

de limfocit B (gamapatiile monoclonale)de limfocit B (gamapatiile monoclonale) - principalul constituent al fibrilelor de - principalul constituent al fibrilelor de

amiloid este proteina ALamiloid este proteina AL• Amiloidul sistemic Amiloidul sistemic - principalul component este proteina AA- principalul component este proteina AA - în amiloidoza secundară bolilor - în amiloidoza secundară bolilor

inflamatorii şi infecţioaseinflamatorii şi infecţioase

Proteina AA este formată din 76 aa dispuşi Proteina AA este formată din 76 aa dispuşi într-un singur lanţ.într-un singur lanţ.

Antiserurile îndreptate împotriva fibrilelor de Antiserurile îndreptate împotriva fibrilelor de amiloid formate din proteină AA, au amiloid formate din proteină AA, au detectat o proteină serică înrudită detectat o proteină serică înrudită antigenic, denumită SAA.antigenic, denumită SAA.

Proteina AA este un fragment N-terminal din Proteina AA este un fragment N-terminal din SAA, care provine din proteoliză.SAA, care provine din proteoliză.

SAASAA

• se comportă ca un se comportă ca un reactant de fază reactant de fază acutăacută, fiind , fiind ↑↑ în infecţii şi inflamaţii în infecţii şi inflamaţii

• este asociat cu subclasa HDL3 a este asociat cu subclasa HDL3 a lipoproteinelor sericelipoproteinelor serice

• s-au descris 2 izotipuri majore şi 4 s-au descris 2 izotipuri majore şi 4 variante minore -SAA1variante minore -SAA1 -factor protector -factor protector

--SAA1SAA1 şi şi SAA1SAA1 -factori -factori predictivipredictivi

• este neglicozilat, ca şi CRPeste neglicozilat, ca şi CRP

SAA

AA

fibrile

amiloid

macrofag

hepatocit

IL1Inflamaţie cronică

Nivelului seric prin: -supraproducţie; -clearance alterat -mecanism promotor: - alterarea activităţii proteolitice fiziologice -contrabalansarea proteazelor de către antiproteaze -mecanism promotor suplimentar local: -componenul P al amiloidului -enzime şi inhibitori enzimatici tisulari neindentificaţi -AEF(amyloid enhancing factor) obţinut din splina animalelor cărora li s-a indus amiloidoza experimentală

Componentul P al Componentul P al amiloiduluiamiloidului

• migrează electroforetic ca o migrează electroforetic ca o -globulină-globulină• are identitate antigenică şi structurală ca o are identitate antigenică şi structurală ca o

componentă proteică a plasmei normale (SAP)componentă proteică a plasmei normale (SAP)• se dispune sub formă electrono-microscopică se dispune sub formă electrono-microscopică

pentagonală, similară cu cea a CRPpentagonală, similară cu cea a CRP• încadrarea SAP şi CRP într-o unică încadrarea SAP şi CRP într-o unică

suprafamilie proteică – suprafamilie proteică – pentraxinepentraxine• funcţia SAP este necunoscută, dar CRP ↑ timp funcţia SAP este necunoscută, dar CRP ↑ timp

îndelungat, are rol patogenic, favorizând îndelungat, are rol patogenic, favorizând inflamaţia cronică şi instalarea amiloidozei inflamaţia cronică şi instalarea amiloidozei secundaresecundare

Tablou clinicTablou clinic

Frecvenţa amiloidozei secundare în Frecvenţa amiloidozei secundare în bolile inflamatorii cronice cu expresie bolile inflamatorii cronice cu expresie reumatologică este de 5-15reumatologică este de 5-15%%..

Între evenimentul declanşant şi primul Între evenimentul declanşant şi primul semn de boală, se scurg cca. 10 ani semn de boală, se scurg cca. 10 ani sau mai mult.sau mai mult.

Principalele boli reumatice care se pot Principalele boli reumatice care se pot asocia cu amiloidoză secundară sunt:asocia cu amiloidoză secundară sunt:

• Poliartrita reumatoidăPoliartrita reumatoidă (15-20 (15-20%%--amiloidoză secundară)amiloidoză secundară)

• Spondilita anchilozantăSpondilita anchilozantă• Boala Still a adultuluiBoala Still a adultului• Artrita cronică juvenilăArtrita cronică juvenilă• Artrita psoriazicăArtrita psoriazică• Dermatomiozita Dermatomiozita • Sindromul ReiterSindromul Reiter• Boala BehBoala Behççet (et (rarrar))• Guta (Guta (rarrar))• Lupus eritematos sistemic (Lupus eritematos sistemic (foarte rarfoarte rar))

Sindromul SjSindromul Sjöögrengren, , arterita cu celule arterita cu celule gigantegigante şi şi polimialgia reumaticăpolimialgia reumatică se se asociază asociază frecventfrecvent cu amiloidoza cu amiloidoza sistemică primară, existând probabil sistemică primară, existând probabil o legătură între aceste boli şi o legătură între aceste boli şi depozitarea amiloidului AL în depozitarea amiloidului AL în structuri ca: glande salivare, pereţii structuri ca: glande salivare, pereţii vaselor sanguine, ţesut muscular. vaselor sanguine, ţesut muscular.

Manifestări cliniceManifestări clinice

Polimorfismul lezional şi Polimorfismul lezional şi particularităţile de dispoziţie particularităţile de dispoziţie topografică a amiloidului, conduc la topografică a amiloidului, conduc la manifestări clinice diverse.manifestări clinice diverse.

RINICHIRINICHI• cea mai frcventă localizarecea mai frcventă localizare• depozitare glomerulară – artere mici depozitare glomerulară – artere mici

– membrana tubilor şi interstiţiu– membrana tubilor şi interstiţiu• nefromegalienefromegalie• proteinurieproteinurie izolată – sindrom izolată – sindrom

nefrotic – insuficienţă renalănefrotic – insuficienţă renală• llipseşteipseşte edemul renal (poliurie edemul renal (poliurie

importantă – depozite abundente importantă – depozite abundente peritubulare de amiloid)peritubulare de amiloid)

• llipseşte ipseşte HTA HTA

amiloidoză renală (aspect macroscopic)-amiloidoză renală (aspect macroscopic)-creşterea dimensiunii rinichiului, depozite creşterea dimensiunii rinichiului, depozite galben-ceroase de amiloidgalben-ceroase de amiloid

amiloidoză renală (coloraţie hematoxilină-eozină) - depozite de amiloid roz-pal în şi în jurul arterelor, în interstiţiu sau în glomeruli

amiloidoză renală-coloraţie cu roşu de amiloidoză renală-coloraţie cu roşu de Congo; Congo; 1-capilar; 2-depunere de amiloid în 1-capilar; 2-depunere de amiloid în aria mezangialăaria mezangială

amiloidoză renală-imagine la microscop cu amiloidoză renală-imagine la microscop cu lumină polarizată după colorare cu roşu de lumină polarizată după colorare cu roşu de Congo – birefringenţă verdeCongo – birefringenţă verde

FICATFICAT• depozite amiloidice între hepatocite depozite amiloidice între hepatocite

şi celulele Kupfferşi celulele Kupffer• hepatomegaliehepatomegalie de consistenţă fermă de consistenţă fermă• rarrar hipertensiune portalăhipertensiune portală• foarte rarfoarte rar colestază intrahepaticăcolestază intrahepatică

SPLINĂSPLINĂ• depozite la nivelul foliculilor şi în depozite la nivelul foliculilor şi în

pereţii sinusurilor pulpei roşiipereţii sinusurilor pulpei roşii• splenomegaliesplenomegalie fermă fermă• friabilitate crescută, cu risc de friabilitate crescută, cu risc de

ruptură posttraumaticăruptură posttraumatică

CORDCORD• depozite izolate pe depozite izolate pe endocardulendocardul

parietal, valvular, în parietal, valvular, în pericardpericard• prinderea prinderea ţesutului excito-conductorţesutului excito-conductor• cardiomegaliecardiomegalie importantă importantă• insuficienţă cardiacă congestivăinsuficienţă cardiacă congestivă• suflurisufluri• aritmii variatearitmii variate• pericardită exudativăpericardită exudativă

TRACT GASTRO-INTESTINALTRACT GASTRO-INTESTINAL• depozite parietale importantedepozite parietale importante• infiltraţii amiloidice la nivelul infiltraţii amiloidice la nivelul sistemului sistemului

nervos autonomnervos autonom• sindrom sever de sindrom sever de malabsorbţiemalabsorbţie• diareediaree• obstrucţieobstrucţie• ulceraţieulceraţie• hemoragiihemoragii• infiltrarea esofagului – disfagieinfiltrarea esofagului – disfagie• acalazie (prinderea cardiei)acalazie (prinderea cardiei)• amiloidoză gastrică – stenoze pilorice, amiloidoză gastrică – stenoze pilorice,

hemoragiihemoragii

mucoasă antrală cu amiloidoză mucoasă antrală cu amiloidoză

(confirmată histologic)(confirmată histologic)

TRACT RESPIRATORTRACT RESPIRATOR• infiltrinfiltraaţie ţie difuzădifuză, cu , cu dispoziţie nodularădispoziţie nodulară a a

amiloiduluiamiloidului• depozite în : sinusuri, laringe, trahee, depozite în : sinusuri, laringe, trahee,

bronhii, parenchim pulmonar, septuri bronhii, parenchim pulmonar, septuri alveolarealveolare

• acumulări în acumulări în submucoasesubmucoase – perforaţii, – perforaţii, hemoragiihemoragii

• depozitele de la nivelul bronhiilor sau depozitele de la nivelul bronhiilor sau parenchimului pulmonar mimează parenchimului pulmonar mimează neoplasmul bronho-pulmonar neoplasmul bronho-pulmonar

TEGUMENTELETEGUMENTELE• Depunerile au aspecte diverse: Depunerile au aspecte diverse: papulepapule

translucide, plăci sau translucide, plăci sau arii purpuricearii purpurice, , nodulinoduli

• Există şi leziuni inaparente, depistate Există şi leziuni inaparente, depistate biopticbioptic

• Depozitarea în vasele dermului predispune Depozitarea în vasele dermului predispune la friabilitate vasculară, hemoragii la friabilitate vasculară, hemoragii intracutanate (purpura, peteşiile şi intracutanate (purpura, peteşiile şi echimozele pot apare spontan sau echimozele pot apare spontan sau posttraumatic)posttraumatic)

• Localizare Localizare frecventăfrecventă la nivelul axilelor, în la nivelul axilelor, în regiunea anală, inghinală, pe faţă, gât, regiunea anală, inghinală, pe faţă, gât, diverse mucoasediverse mucoase

amilodoză cutanată (infrascapular stâng)-amilodoză cutanată (infrascapular stâng)-aspect macularaspect macular

amiloidoză cutanată (pretibial)-aspect amiloidoză cutanată (pretibial)-aspect papularpapular

MUSCULATURAMUSCULATURA• poate fi poate fi rarrar sediul unei infiltraţii sediul unei infiltraţii

difuze, generând difuze, generând pseudomiopatia pseudomiopatia amiloidicăamiloidică

ARTICULAŢIIARTICULAŢII

• prinderea articulară prinderea articulară NUNU este caracteristică este caracteristică amiloidozei secundare din bolile reumaticeamiloidozei secundare din bolile reumatice

• se întâlneşte în amiloidoza se întâlneşte în amiloidoza tip ALtip AL sau în sau în amiloidoza cu amiloidoza cu 2-microglobulină2-microglobulină

• depozite în : membrana sinovială, capsulă, depozite în : membrana sinovială, capsulă, ligamente, ţesut fibrocartilaginos, os subcondral ligamente, ţesut fibrocartilaginos, os subcondral şi măduva osoasăşi măduva osoasă

• artralgii, mono– sau poliartrite periferice, însoţite artralgii, mono– sau poliartrite periferice, însoţite uneori de noduli subcutanaţiuneori de noduli subcutanaţi

• infiltrarea tecilor tendoanelor flexorilor - sindrom infiltrarea tecilor tendoanelor flexorilor - sindrom de tunel carpian de tunel carpian

• infiltrarea difuză a tegumentelor şi degetelor infiltrarea difuză a tegumentelor şi degetelor mâinii – mâinii – ””pseudosclerodermia amiloidă Gerstelpseudosclerodermia amiloidă Gerstel””

• radiologic: tasări vertrebale, imagini osteolitice, radiologic: tasări vertrebale, imagini osteolitice, chisturi osoase, lacune craniene circumscrisechisturi osoase, lacune craniene circumscrise

DiagnosticDiagnostic Boală cronică cu durataBoală cronică cu durata>>10 ani: 10 ani: -nefromegalie, proteinurie, sd.nefrotic-nefromegalie, proteinurie, sd.nefrotic-hepatomegalie-hepatomegalie-splenomegalie -splenomegalie -sd. de malabsorbţie -sd. de malabsorbţie -boală cardiacă-boală cardiacă• Confirmarea se realizează prin Confirmarea se realizează prin

tehnici bioptice:tehnici bioptice:BioBioppsie rectalăsie rectalăBiopsie cutanatăBiopsie cutanatăBiopsie gingivalăBiopsie gingivală

Fragmentul biopsiat se colorează cu Fragmentul biopsiat se colorează cu roşu roşu dede CongoCongo şi se examinează la şi se examinează la microscopul cu lumină polarizată – microscopul cu lumină polarizată – birefbirefrringenţă verdeingenţă verde

Testul WrightTestul Wright cu permanganat de potasiu cu permanganat de potasiu face fibrilele de amiloid AA să îşi piardă face fibrilele de amiloid AA să îşi piardă capacitatea de colorare cu roşu de Congo capacitatea de colorare cu roşu de Congo faţă de fibrilele de tip ALfaţă de fibrilele de tip AL

Biopsie rectală negativă nu exclude Biopsie rectală negativă nu exclude diagnosticul – biopsia organului sau diagnosticul – biopsia organului sau ţesutului afectatţesutului afectat

Procedee neinvazive de diagnosticare:Procedee neinvazive de diagnosticare:- Determinarea factorului de creştere Determinarea factorului de creştere

hepatocitară hepatocitară HGFHGF- Titrul Titrul factorului reumatoidfactorului reumatoid (în PR (în PR

asociate cu amiloidoză, cu cât titrul asociate cu amiloidoză, cu cât titrul FR este mai ridicat, cu atât depozitul FR este mai ridicat, cu atât depozitul de amiloid este mai intens)de amiloid este mai intens)

TratamentTratament

• Intreruperea stimulării cronice Intreruperea stimulării cronice antigeniceantigenice

• Folosirea agenţilor ce distrug sau Folosirea agenţilor ce distrug sau dizolvă amiloiduldizolvă amiloidul

• Folosirea antiserurilor anti-amiloidFolosirea antiserurilor anti-amiloid• Îndepărtarea precursorilor amiloidici Îndepărtarea precursorilor amiloidici

din sânge prin plasmaferezădin sânge prin plasmafereză

Măsuri terapeutice specifice:Măsuri terapeutice specifice:

Colchicina -rol antiinflamator şi de agent mitotic-reduce sinteza SAA şi inhibă formarea

fibrilelor-prevenirea amiloidozei la pacienţi cu

risc înalt-prevenirea recidivei bolii de grefă-în scop curativ în amiloidoza renală,

înainte de apariţia IR

Dimetil-sulfoxidDimetil-sulfoxid (DMSO) (DMSO)-scindarea fibrilelor amiloide în unităţi mici-scindarea fibrilelor amiloide în unităţi mici-tratamentul -tratamentul amiloidozei gastro-intestinaleamiloidozei gastro-intestinale

Agenţi alchilanţiAgenţi alchilanţi(Ciclofosfamidă, Melfalan, Clorambucil)(Ciclofosfamidă, Melfalan, Clorambucil)-tratamentul -tratamentul amiloidozei renale AAamiloidozei renale AA

CorticoterapieCorticoterapie pe cale generală, înpe cale generală, în doze doze micimici

Transplantul renalTransplantul renal

PrognosticPrognostic

• Favorabil în cazul asocierii cu bolile Favorabil în cazul asocierii cu bolile inflamatorii cronice care se pot trata inflamatorii cronice care se pot trata cu succescu succes

• Evoluţie rapid letală (în 2-5 ani la Evoluţie rapid letală (în 2-5 ani la 5050%% din cazuri) când tabloul clinic e din cazuri) când tabloul clinic e dominat de insuficienţă renalădominat de insuficienţă renală

• Prognostic sumbru (1-4 ani) în Prognostic sumbru (1-4 ani) în amiloidozele sistemiceamiloidozele sistemice

Cauzele principale de decesCauzele principale de deces sunt: sunt:

-insuficienţă renală-insuficienţă renală

-moarte subită prin aritmii cardiace-moarte subită prin aritmii cardiace

-insuficienţă cardiacă -insuficienţă cardiacă refractara la refractara la tratamenttratament

-hemoragii gastro-intestinale-hemoragii gastro-intestinale

Probleme nerezolvateProbleme nerezolvate

• Care sunt mecanismele ce determină Care sunt mecanismele ce determină pattern-ul specific de localizare a pattern-ul specific de localizare a depozitelor de amiloid ?depozitelor de amiloid ?

• De ce numai o parte din pacienţii De ce numai o parte din pacienţii care prezintă condiţii favorizante, care prezintă condiţii favorizante, dezvoltă amiloidoză ?dezvoltă amiloidoză ?

• Neidentificarea niciNeidentificarea nici unei terapii cert unei terapii cert eficiente.eficiente.