konferencijos medþiaga

30 teorija ir praktika 2010 - T. 16 (Nr. 1) 30–35 p.

AKIES PRIEDŲ LIMFOMOS DIAGNOSTIKOS YPATUMAI. KLINIKINIŲ ATVEJŲ APŽVALGA

DIAGNOSTIC ASPECTS OF OCULAR ADNEXAL LYMPHOMA. CASE REPORTS

Rimvydas Ašoklis1,3, Kristina Malyško1,3, Donatas Petroška2,3, Rasa Paulavičienė1, Lina Kryžauskaitė4, Dileta Rutkauskaitė5

1Vilniaus universiteto Santariškių klinikų Akių ligų centras2Valstybinis patologijos centras3Vilniaus universiteto Medicinos fakultetas4Vilniaus universiteto Santariškių klinikų Hematologijos, Onkologijos ir Transfuziologijos centras5Vilniaus universiteto Santariškių klinikų Radiologijos centras1Vilnius University Hospital Santariskiu Klinikos Center of Eye Diseases2State Center of Pathology3Vilnius University, Faculty of Medicine4 Vilnius University Hospital Santariskiu Klinikos Center of Hematology, Oncology and Transfusion Medicine5 Vilnius University Hospital Santariskiu Klinikos Center of Radiology

SANTRAUKAReikšminiai žodžiai: akies priedai, limfoma, diagnostikos ypatumai.Darbo tikslas. Pristatyti du akies priedų limfomos klinikinius atvejus. Aptarti diagnostikos ypatumus.Medžiaga ir metodai. Retrospektyviai apžvelgtos dviejų ligonių, kuriems diagnozuota akies priedų limfoma, ligos istorijos, fotogra� jos ir pathistologinės skaidrės. Rezultatai. Akies priedų limfoma diagnozuota dviem vidutinio amžiaus vyrams. Abiem atvejais ligos pradžia buvo nepastebi-ma, ligos eiga lėtai progresuojanti. Pagrindinis ligonių nurodytas nusiskundimas buvo lėtai augantis neskausmingas tumoras abiejų akių apatinių vokų srityje (1 atveju) ir akies obuolio junginės srityje (2 atveju). Diagnozė buvo patvirtinta atlikus darinio biopsiją, jo tolesnę pathistologinę analizę ir imunologinę audinio identi� kaciją.Pathistologinis tyrimas atskleidė mantijos ląstelių limfomą pirmu atveju ir marginalinės zonos limfomą antru atveju. Atlikus papildomus laboratorinius ir instrumentinius tyrimus, konstatuotas limfomos išplitimas.Išvados. Ligonių nusiskundimai, klinikiniai radiniai akies priedų limfomos atveju gali turėti įvairialypę išraišką – gali priminti nepiktybinę reaktyvinę limfoidinio audinio hiperplaziją. Sėkmingai ligos diagnozei būtinas kiekvieno tumoro pathistologinis įvertinimas ir ligonio visiškas bei kryptingas ištyrimas dėl galimo ligos išplitimo.

ABSTRACTKey words: ocular adnexa, lymphoma, diagnostic aspects.Purpose. To present two cases of ocular adnexal lymphoma and discuss diagnostic aspects.Methods and materials. Medical records, photographs and pathystological slides of two patients with ocular adnexal lympho-ma were retrospectively analyzed.Results. Two male patients were diagnosed with ocular adnexal lymhoma. In both cases the onset of the disease was insidious and disease course was slowly progressing. � e main complaint was slowly growing, painless mass in the region of inferior eyelids (case 1) and in the site of bulbar conjunctiva (case 2). An accurate diagnosis of ocular adnexal lymphoma was done after performing biopsy of the lesion and histologic tissue evaluation, immunologic identi� cation. Histologic � ndings reve-aled Mantle cell lymphoma in the case of the 1st patient and Marginal zone lymphoma in the 2nd one. After additional tests had been done, 2 above mentioned patients were diagnosed with extensive lymphoma.Conclusions. Complaints and clinical � ndings in case of adnexal lymphoma can have various expression – can resemble benign reactive lymphoid hyperplasia. In order to obtain an accurate diagnosis, every growing mass should be suspected of being potentially malignant and biopsy followed by tissue histologic evaluation should be performed. All patients with ocular lymphoma should have a complete workup to rule out a systemic lymphoma.

Kristina MalyškoVU ligoninės Santariškių klinikų Akių ligų centrasSantariškių g. 2, Vilniuskristina.malysko@santa.lt

Copyright © 2010 MEDICINOS TEORIJA IR PRAKTIKA. ISSN 1392-1312. All rights reserved.

konferencijos medþiaga

31 teorija ir praktika 2010 - T. 16 (Nr. 1)

ĮVADASAkies priedai, tarp jų ir akiduobė, gali tapti patologiškai

pakitusių, � ziologinėmis sąlygomis už organizmo imunite-tą atsakingų ląstelių taikiniu. Hodžkino limfoma, skirtingai nei ne Hodžkino limfoma, labai retai pasireiškia regos or-gane [15].

Priklausomai nuo piktybinių ląstelių atsiradimo vietos, akių limfoma gali būti skirstoma į intraokulinę ir akies prie-dus pažeidžiančią limfomą.

Akies priedus pažeidžianti pirminė limfoma dažniausiai yra ekstranodinė marginalinės zonos limfoma (MALT – Mucosa Associated Lymphoid Tissue), sudaryta iš B ląstelių [3, 9, 10]. Folikulinė, difuzinė didelių B ląstelių, manti-jos zonos, lėtinė limfocitinė leukemija, periferinių T ląs-telių limfoma, NK (Natural Killer) limfoma taip pat gali pažeisti akies priklausinius [10, 15]. Dažniausiai limfoma lokalizuojasi akiduobėje (60 proc.) ir junginėje (26 proc.), rečiau vokuose, ašarų liaukoje [15]. Akiduobės limfoma – dažniausiai aptinkamas piktybinis navikas orbitos srityje (55 proc.) tarp suaugusiųjų [1]. Galimas abipusis limfomos pasireiškimas (apie 10 proc. atvejų) [12].

Dažniausiai akies priedų limfoma serga žmonės, sulau-kę penkto–šešto dešimtmečio. Skirtumo tarp lyčių nepaste-bėta [4].

Akies priedų limfoma jau diagnozės nustatymo metu, skirtingų šaltinių duomenimis, net 30–35 proc. atvejų būna išplitusi [12, 15]. Todėl ligonis, kuriam diagnozuojama eks-tranodinė limfoma, turi būti tiriamas pagal limfomos dia-gnostikos algoritmą.

Akies priklausinių limfomos klinikinė išraiška skirsis priklausomai nuo piktybinių ląstelių susitelkimo vietos, jų gausos.

Šiame straipsnyje apžvelgiami du akies priedų limfomos klinikiniai atvejai, daugiausia dėmesio kreipiant į klinikinę ligos išraišką, diagnostikos aspektus.

TYRIMO MEDŽIAGA IR METODAIRetrospektyviai išanalizuoti du akies priedų limfomos

klinikiniai atvejai. Abu klinikiniai atvejai apžvelgiami at-likus ligonių, gydytų Vilniaus universiteto ligoninės San-tariškių klinikų Akių ligų centre (VUL SK), medicininės dokumentacijos, atliktų makronuotraukų, pathistologinių skaidrių ir magnetinio branduolinio rezonanso tomogra� -nio tyrimo duomenų įvertinimą ir analizę.

I KLINIKINIS ATVEJIS Vidutinio amžiaus (51 m.) vyras 2004 m. gegužės

mėn. hospitalizuotas į Vilniaus universiteto ligoninės Santariškių klinikų Akių ligų skyrių dėl didėjančio abiejų akių apatinių vokų tinimo. Prieš 6 mėn. atsirado dešinės akies vokų patinimas, o prieš 2 mėn. – kairės akies. Of-talmologinis tyrimas: VOD (visus oculi dextri)=1,0, OS

(oculi sinistri)=1,0; Tn (akispūdis pgl Schiotzą) OU (ocu-li utriusque)=17,3 mmHg. Akių judesiai laisvi. Abiejų akių vokų srityje apčiuopiami paslankūs, riboti, vidutinės konsistencijos dariniai (dešinėje didesnis nei kairėje), ap-žiūrint vokų jungines matomi šviesiai rausvos spalvos, ly-giu paviršiumi homogeniniai dariniai. Kitos akių terpės be matomų patologinių pakitimų (1 pav.). Įvertinus abiejų akių apatinių vokų pakitimus nuspręsta atlikti OD apati-nio voko junginės srityje esančio darinio biopsiją ir tolesnį jo pathistologinį tyrimą.

II KLINIKINIS ATVEJIS2008 m. sausio mėn. 64 m. vyras kreipėsi į oftalmolo-

gą pagal gyvenamąją vietą dėl atsiradusio cistinio darinio dešinės akies obuolio junginėje. Pasak ligonio, šį darinį jis pastebėjo prieš 1 mėn. Nustatyta preliminari diagnozė: akies obuolio junginės cista. Ligonis stebėtas 8 mėn. Atsi-radus darinio augimo požymių, pacientas hospitalizuotas į VUL SK Akių ligų skyrių ištirti ir diagnozei patvirtinti. Oftalmologinis tyrimas: VOD=1,0, OS=1,0; Tn OU=17,3 mmHg. Akių judesiai laisvi. Dešinės orbitos viršutiniame lateraliniame kvadrante prie pat akies obuolio pastebimas šviesiai rausvas, homogeniškas, lygiu paviršiumi, čiuo-piant – minkštos konsistencijos, neskausmingas darinys. Distalinė darinio riba sunkiai įvertinama (3 pav.). Darinio išplitimui įvertinti nuspręsta atlikti akiduobių ir galvos smegenų magnetinio branduolinio rezonanso (MBR) to-mogra� nį tyrimą.

Po atlikto MBR tyrimo atlikta procedūra: dešinės orbi-tos auglio biopsija.

REZULTATAIPirmuoju klinikiniu atveju, atlikus oftalmologinį tyri-

mą, abiejų akių apatinių vokų junginės srityje rasti raus-vi, skirtingo dydžio ir panašios konsistencijos dariniai (1 pav.).

Diagnozei nustatyti Valstybiniame patologijos centre (VPC) atliktas paimto audinio pathistologinis ir imuno-loginis tyrimai. Analizuojant pathistologiniam tyrimui paruoštus preparatus pastebėtas po junginės epiteliu gau-sus difuzinis vidutinio ir mažo kalibro limfoidinių ląstelių in� ltratas. Ryškus limfoidinių ląstelių polimor� zmas ir atipija (2A pav.). Atlikus papildomus imunohistochemi-nius tyrimus, konstatuotos stipriai „+“ reakcijos su CD5 (2B pav.) ir Bcl 2 žymenimis, kurie patvirtino B limfocitų kilmę.

Hospitalizacijos metu atlikti tyrimai: bendras krau-jo tyrimas, vidaus organų sonoskopija ir krūtinės ląstos rentgenograma – be patologinių pakitimų. Ligonį kon-sultavo hematologas. Kadangi mantijos ląstelių limfoma asocijuojama su agresyvesne ligos eiga, galimu sisteminiu išplitimu, nuspręsta atlikti kaulų čiulpų biopsiją. Tyri-

konferencijos medþiaga

32 teorija ir praktika 2010 - T. 16 (Nr. 1)

mo išvada: mantijos B ląstelių limfoma kaulų čiulpuose. Įvertinus rastus pakitimus (išplitimą į kaulų čiulpus), konstatuota IV limfomos stadija. Ligoniui rekomenduo-tas chemoterapinis gydymas, tačiau jis atsisakė. Medi-cininėje dokumentacijoje nurodyta, kad ligonis išvyko gydytis į kitą šalį.

Antrajam ligoniui, tiriant oftalmologiškai, lateralinia-me viršutiniame akiduobės kvadrante pastebėtas rausvas, homogeninis, lygiu paviršiumi tumoras, kurio distalinė riba nebuvo aiški (3 pav.). Todėl prieš atliekant tumoro biopsiją jo išplitimui įvertinti atliktas MBR tyrimas (4A, B pav.). Jo išvados: dešinės orbitos viršutinėje išorinėje dalyje – patolo-ginės masės. Pseudotumoras.

Diagnozei nustatyti atlikta dešinės akiduobės darinio biopsija ir tolesnė audinio pathistologinė analizė. Vertinant pathistologiniam tyrimui paruoštus preparatus pastebėtas

1 pav. Dešinės akies apatinio voko nuotrauka. A – apatinis vokas netolygiai išsigaubęs, darinys daugiausia lokalizuojasi apačioje

1 pav. B – dešinės akies apatinio voko junginės srities nuotrauka. Šviesiai rausvos spalvos, lygiu paviršiumi, su išsiplėtusiomis krau-jagyslėmis auglys, pereinantis į junginės skliautą ir akies obuolio junginę

2 pav. A – piktybiškai pakitusios ląstelės yra mažo ir vidutinio kalibro. Ląstelių branduoliai netaisyklingų kontūrų, skirtingo dy-džio. Tai rodo jų atipiją

2 pav. B – imuninis tyrimas su CD5 žymeniu, kuris ryškiai rudai nudažo atipinių ląstelių citoplazmos membranas

3 pav. Dešinės akies nuotrauka. Pastebimas rausvas, lygiu pavir-šiumi tumoras, kuris lokalizuojasi viršutinėje – lateralinėje akies obuolio junginės dalyje. Distalinė tumoro dalis sunkiai įvertina-ma

konferencijos medþiaga

33 teorija ir praktika 2010 - T. 16 (Nr. 1)

navikas, sudarytas iš smulkių centrocitų tipo ląstelių in� l-trato su vidutiniškai gausiomis plazmoidinėmis ląstelėmis (5A pav.). Papildomai atliktas imunohistocheminis tyrimas (5B pav.), kuris patvirtino, kad naviko ląstelės yra B limfo-citų kilmės.

Sisteminei ligai ekskliuduoti atlikti papildomi tyrimai. Kaulų čiulpų tyrimas: reaktyvūs pokyčiai kaulų čiulpuose. Krūtinės ląstos, pilvo ir mažojo dubens kompiuterinės to-mogra� jos tyrimas: padidėję kaklo ir tarpuplaučio limfmaz-giai. Įvertinus rastus pakitimus, konstatuota II limfomos stadija.

Tolesniam gydymui ligonis nukreiptas į VULSK He-matologijos skyrių, kur buvo nuspręsta skirti chemoterapi-nį gydymą.

APTARIMASMūsų pateikti klinikiniai atvejai rodo, kad akies prie-

dų limfomos pradžia dažniausiai būna nepastebima, ligos eiga – lėtai progresuojanti, sukelianti nespeci� nius ir kitoms ligoms būdingus klinikinius požymius. Taip pat iliustruoja visiško ir kryptingo ligonio ištyrimo būtinumą, leidžiančio aptikti sisteminę ligą bei lemiančio savalaikį gydymą.

Ligos simptomus daugeliu atvejų lemia naviko spaudi-mas į aplinkinius audinius. Dažnai kaip pirmas nusiskun-dimas nurodomas neseniai atsiradęs matomas darinys akies prieduose [2].

Esant akiduobės limfomai, būdingas beskausmis vien-pusis ar abipusis (esant abipusiam pažeidimui) išverstaku-mas, galimas akies judesių sutrikimas, dvejinimasis, voko nusileidimas ir labai retai sutrikusi rega dėl keratito ar kom-presinės optinės neuropatijos [11, 15]. Mūsų antrajam ligo-

4 pav. A – akiduobių ir galvos smegenų MBR tyrimas. Dešinė-je orbitoje, ašarų liaukos projekcijoje, matomas netaisyklingos formos, homogeninės struktūros darinys, apgaubiantis viršutinį tiesųjį raumenį

4 pav. B – dešinės orbitos srityje esantis patologinis darinys yra 17,8x24,1x34,7 mm dydžio, kaupia kontrastinę medžiagą. Regos nervas – be spaudimo požymių

5 pav. Tumoro pathistologinis tyrimas. A – navikas, sudarytas iš tolygiai besidėstančių limfocitų, nesudarančių limfoidinių foli-kulų

5 pav. B – navike dominuoja CD20+ limfocitai

konferencijos medþiaga

34 teorija ir praktika 2010 - T. 16 (Nr. 1)

niui diagnozuota vienpusė akiduobės srities limfoma, kuri nesukėlė anksčiau išvardytų simptomų, o buvo atsitiktinai pastebėta ligonio.

Junginės limfomos atveju ligoniai dažniausiai nurodo atsiradusį rausvą, lygiu paviršiumi, neskausmingą darinį, kuris iš lėto didėja. Limfoma gali imituoti lėtinį, gydymui nepasiduodantį konjunktyvitą [5]. Vokuose esanti limfoma gali būti tos pačios histologinės struktūros akiduobės na-viko tęsinys. Mūsų pirmajam ligoniui pastebėti rausvi, ly-giu paviršiumi, homogeniniai dariniai abiejų apatinių vokų junginės srityje, sukėlę didėjančio abiejų vokų patinimo požymius.

Akies priedų limfomos tiksliai lokalizacijai, išplitimui bei invazijos į aplinkines sritis įvertinimui turi būti atlikti vaizduojamieji tyrimai. Kompiuterinės tomogra� jos tyrimo metu įvairios lokalizacijos akių priedų limfoma gali būti matoma kaip gerai ribotas, homogeninis, mazginis darinys [7]. Retais atvejais gali būti pastebimas difuzinis naviko išplitimas. Stebint heterogeninę masę su kaulinio audinio destrukcijos požymiais, galima įtarti agresyvią limfomos formą [6].

Magnetinio branduolinio rezonanso tyrimo metu gau-nama gera minkštųjų audinių vizualizacija, tačiau sunku įvertinti kaulų vientisumą. Limfomos audinys matomas kaip hipointensyvus signalas T1 režime ir hiperintensyvus T2 režime [7]. Apžvelgtame antrame klinikiniame atvejyje proceso išplitimui įvertinti pasirinktas MBR tyrimas. Ras-tas homogeninis dešinės orbitos darinys, apimantis ašarų liauką, viršutinį tiesųjį raumenį ir nesukeliantis akies obuo-lio dislokacijos požymių.

Darinio biopsija yra būtina procedūra norint patvirtinti limfomos diagnozę, nustatyti jos rūšį. Nesudėtinga biopsija gali būti atlikta esant vokų, akies obuolio junginės limfo-mai, taip pat įtariant ašarų liaukos pažeidimą. Kai darinys lokalizuojasi giliai orbitoje, reikalinga orbitotomija [15]. Abiem klinikiniais atvejais biopsijos procedūra techniškai nebuvo sudėtinga dėl patologinių darinių prieinamos loka-lizacijos.

Tolesnis paimto audinio histologinis tyrimas, ląste-lių imunofenotipavimas yra vienas svarbiausių momentų limfomos diagnostikoje, vėliau lemiantis gydymo taktikos pasirinkimą, tikėtiną ligos eigą [8]. Pirmajam ligoniui pat-histologiškai nustatyta gana retai akies prieduose pasireiš-kianti mantijos B ląstelių limfoma, o antrajam diagnozuota dažniausiai pasitaikanti šios srities – marginalinės zonos B ląstelių limfoma.

Nustačius akies priedų limfomos diagnozę, ligonis turi būti tiriamas pagal limfomos diagnostikos algoritmą [15, 17]. Remiantis šio algoritmo rekomendacijomis, mūsų ap-žvelgtiems ligoniams buvo paskirti papildomi tyrimai. Pir-majam ligoniui, atlikus kaulų čiulpų biopsiją, konstatuotas limfomos išplitimas, atitinkantis IV ligos stadiją. Antrajam

ligoniui, atlikus krūtinės ląstos KT tyrimą, rasta kaklo ir tarpuplaučio srities limfadenopatija ir nustatyta II limfo-mos stadija.

Įvertinus rastus pakitimus, abiem ligoniams buvo nu-spręsta taikyti chemoterapinį gydymą.

Net ir pasiekus ligos remisiją, tokie ligoniai turi būti akylai stebimi dėl dažnų limfomos recidyvų.

IŠVADOSMūsų apžvelgti akies priedų limfomos klinikiniai atvejai

rodo skirtingą ligos klinikinę išraišką, kuri didžiąja dalimi priklauso nuo proceso lokalizacijos, jo išplitimo. Kiekvie-nas darinys, atsiradęs akių priedų srityje, turi būti ištirtas pathistologiškai, o tai savo ruožtu lemia savalaikį diagnozės nustatymą ir laiku pradėtą gydymą.

LITERATŪRA1. Shields JA, Shields CL, Scartozzi R. Survey of 1264 patients

with orbital tumors and simulating lesions: � e 2002 Mont-gomery Lecture, part 1. Ophthalmology. May 2004; 111(5): 997–1008.

2. Ahmed S, Shahid RK, Sison CP, Fuchs A, Mehrotra B. Orbital lymphomas: a clinicopathologic study of a rare disease. Am J Med Sci. Feb 2006; 331(2): 79–83.

3. Russell-Jones R. World Health Organization classi� cation of hematopoietic and lymphoid tissues: implications for dermato-logy. J Am Acad Dermatol. Jan 2003; 48(1): 93–102.

4. Moslehi R, Devesa SS, Schairer C, Fraumeni JF Jr. Rapidly in-creasing incidence of ocular non-hodgkin lymphoma. J Natl Cancer Inst. Jul 5 2006; 98(13): 936–9.

5. Akpek EK, Polcharoen W, Ferry JA, Foster CS. Conjunctival lymphoma masquerading as chronic conjunctivitis. Ophthal-mology. Apr 1999; 106(4): 757–60.

6. Sullivan TJ, Valenzuela AA. Imaging features of ocular adnexal lymphoproliferative disease. Eye. Oct 2006; 20(10): 1189–95.

7. Flanders AE, Espinosa GA, Markiewicz DA, Howell DD. Or-bital lymphoma. Role of CT and MRI. Radiol Clin North Am. May 1987; 25(3): 601–13.

8. Norton AJ. Monoclonal antibodies in the diagnosis of lymphoproliferative diseases of the orbit and orbital adne-xae. Eye. Oct 2006; 20(10): 1186–8.

9. Coupland SE, Hummel M, Stein H. Ocular adnexal lympho-mas: � ve case presentations and a review of the literature. Surv Ophthalmol. Sep–Oct 2002; 47(5): 470–90.

10. Cahill M, Barnes C, Moriarty P, Daly P, and Kennedy S. Ocular adnexal lymphoma —comparison of MALT lymphoma with other histological types. Br J Ophthalmol. 1999 June; 83(6): 742–747.

11. Decaudin D, Cremoux P, Vincent-Salomon A, Dendale R, and Lumbroso-Le Rouic L. Ocular adnexal lymphoma: a review of clinicopathologic features and treatment options. Blood, 1 Sep-tember 2006, Vol. 108, No. 5, 1451–1460.

12. Meunier J, Lumbroso-Le Rouic L , Vincent-Salomon A, Den-dale R, Asselain B, Arnaud P et al. Ophthalmologic and intra-ocular non-Hodgkin’s lymphoma: a large single centre study of initial characteristics, natural history, and prognostic factors. Hematological Oncology. 2005 August; 22(4): 143–158.

13. Chanudet E, Zhou Y, Bacon CM, Wotherspoon AC, Muller-Hermelink HK, Adam P, et al. Chlamydia psittaci is variably associated with ocular adnexal MALT lymphoma in di� erent geographical regions. J Pathol. Jul 2006; 209(3): 344–51.

14. National Cancer Institute. Surveillance, Epidemiology, and End Results Cancer Fact Stat Sheet, Cancer of the Eye and

konferencijos medþiaga

35 teorija ir praktika 2010 - T. 16 (Nr. 1)

Orbit. Available at http://seer.cancer.gov/statfacts/html/eye.html. Accessed 2008.

15. Smita Menon-Mehta S. Ocular Lymphoma. 2008 Jun 25. Avai-lable from: http://emedicine.medscape.com/article/1219134-overview

16. Vinjamaram S, Hernandez-Ilizaliturri FJ, Estrada DA, Rajdev L. Lymphoma, Non-Hodgkin. 2009 Sep 2. Available from: http://emedicine.medscape.com/article/203399-overview

17. Ragelienė L. Vaikų hematologija. Vilnius: UAB „Vaistų žinios“, 2002 m.

Gautas 2010 m. kovo 1 d., aprobuotas 2010 m. kovo 4 d.Submitted March 1, 2010, accepted March 4, 2010.