ADVERTIMENT. Lʼaccés als continguts dʼaquesta tesi queda ... · Precauciones con el uso de los bloqueantes neuromusculares 31 Relación entre potencia y dosis 22 2.2.4. Tipos de

ADVERTIMENT. Lʼaccés als continguts dʼaquesta tesi queda condicionat a lʼacceptació de les condicions dʼúsestablertes per la següent llicència Creative Commons: http://cat.creativecommons.org/?page_id=184

ADVERTENCIA. El acceso a los contenidos de esta tesis queda condicionado a la aceptación de las condiciones de usoestablecidas por la siguiente licencia Creative Commons: http://es.creativecommons.org/blog/licencias/

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2017

Directores:

Dra.AnaMaríaAndaluzMartínezDr.FélixÁngelGarcíaArnas

DepartamentdeMedicinaiCirurgiaAnimal

UniversitatAutònomadeBarcelona

TesisdoctoralADRIÀAGUILARCATALAN

1

DEPARTAMENTDEMEDICINAICIRURGIAANIMALS

PROGRAMADEDOCTORATENMEDICINAISANITATANIMALS

ESTUDIOFARMACOCINÉTICOYFARMACODINÁMICOTRASLA

ADMINISTRACIÓNINTRAVENOSADECISATRACURIOENLAESPECIEPORCINA.

MemoriapresentadaporAdriàAguilarCatalanparaoptaralgradodeDoctorenVeterinaria

Bellaterra,9deEnerode2017

Directoresdetesis

AnaMaríaAndaluzMartínezyFélixÁngelGarcíaArnas

2

3

Ana María Andaluz Martínez, Profesora Agregada Interina del Departament deMedicinaiCirurgiaAnimalsdelaFacultatdeVeterinàriadelaUniversitatAutònomadeBarcelona.FélixÁngelGarcíaArnas,CatedráticodelDepartamentdeMedicinaiCirurgiaAnimalsdelaFacultatdeVeterinàriadelaUniversitatAutònomadeBarcelona.CERTIFICAN:Que lamemoria titulada “ESTUDIO FARMACOCINÉTICO Y FARMACODINÁMICO TRASLA ADMINISTRACIÓN INTRAVENOSA DE CISATRACURIO EN LA ESPECIE PORCINA”presentadaporAdriàAguilarCatalanparaoptaralgradodeDoctor,hasidorealizadabajosudireccióny,considerándolafinalizada,autorizasupresentaciónparaqueéstaseajuzgadaporeltribunalcorrespondiente.Yparaqueasíconste,firmamoselpresentecertificado.Bellaterra,9deEnerode2017 AnaMaríaAndaluzMartínez FélixÁngelGarcíaArnasTravesseradelsturons,EdificiV-CampusUAB08193Bellaterra(CerdanyoladelVallès)/Barcelona,EspanyaTelf:+34935811091–Fax:+34935812006

[email protected] www.uab.es

4

5

“Loquesabemosesunagotadeagua;loqueignoramoseselocéano”

-IsaacNewton-

6

7

AGRADECIMIENTOSDeseoexpresarmimássinceragratitudatodaslaspersonasquemediantesuamistad,apoyoycomprensiónhanpermitidollevaracaboestetrabajo,yaquesinelloshubiesesidomuchomásdifícil:A la Doctora Anna Andaluz, directora de la presente tesis, por su inconmensurableayuda y soporte, así como su confianza y paciencia a lo largo de estos años. Sin suapoyonohubiesesidoposiblelaredaccióndeestatesis.Al Doctor Félix García, co-director de la tesis, por su disposición y ayuda en todomomentoparalarealizacióndelosestudiosylaredaccióndeltrabajo.AmiscompañerosyamigosdelDepartamentdeMedicinaiCirugiaAnimals,sobretodoalDoctorXaviMoll,RosaFerreryAnnaMorist,quedeunaformauotrahanpermitidollevarestetrabajohaciadelanteconsucolaboraciónysusánimos.A los compañeros y amigos de la Fundació Hospital Clínic Veterinari, que me hanayudadoyapoyadoduranteestosaños.Alosestudiantesquehancolaboradodeformadesinteresadaenlafaseexperimentaldelproyectoyaquesinsuayudanohubiesesidoposible.Enespecial,queríaagradecera Guillem Riera y Balma Barreda su incalculable ayuda, soporte y colaboración, asícomoporsugranamistad.Al Doctor Carles Cristòfol por todos sus consejos, asistencia y paciencia durante larealizacióndelosestudiosfarmacocinéticos.A José Ríos por su ayuda y colaboración durante el análisis estadístico y por susconsejos.AlserviciodeGranjesiCampsExperimentalsporsudisposiciónycolaboraciónentodomomentoconlosanimales.AmisgrandesamigosAnnaHerrera,AnnaSunyol,AliciaRami,AleixGiménezyTaniaTorresporsuapoyo,consejoyporsuincomparableamistad.SinolvidaraKatiRappeyNatalia Coyo, también embarcadas en la aventura del doctorado, por todos losmomentosdeayudaydesahogo.Amipadre,Diego,ymimadre,Charo,juntoconmihermanaCarla,porlosánimos,elcariño y comprensión durante todos estos años y la inagotable paciencia que hantenidodurantetodoeltiempo.

8

Amifamilia,porsuapoyo,ánimosycariño.AlaGeneralitatdeCatalunya,porlabecarecibida,quemepermitióiniciarestecaminoyrealizarestetrabajoquedeotraformanohubiesesidoposible.Atodosaquellosquedeunaformauotrahanpermitidolarealizacióndeestetrabajo.Atodosellos,muchasgracias.

9

ABREVIACIONESACT:AcetilcolinaACTE:AcetilcolinesterasaAMG:AceleromiografíaAUC:Áreabajolacurvaβ:RatiodeeliminaciónBNM:BloqueantesneuromuscularesCIS:CisatracurioCl:AclaramientoDBS:EstimulacióndedobleráfagaED95:Dosisefectiva95

EMG:ElectromiografíaFC:FrecuenciacardíacaHPLC: Cromatografia Líquida de AltaEficaciaLC:LímitedecuantificaciónLD:Límitededetección

MMG:MecanomiografíaMRT:TiempoderesidenciamedioPAD:PresiónarterialdiastólicaPAM:PresiónarterialmediaPAS:PresiónarterialsistólicaPTC:Conteopost-tetánicoSCC:Succinilcolinat1/2β:SemividadeeliminaciónT1:PrimerarespuestatrendecuatroT2:SegundarespuestatrendecuatroT3:TercerarespuestatrendecuatroT4:CuartarespuestatrendecuatroTOF:TrendecuatroTOFR:TOFratioVd:Volumendedistribución

10

11

ÍNDICE

1. INTRODUCCIÓN 15

2. REVISIÓNBIBLIOGRÁFICA 19

2.1. Lacontracciónmuscular 21

2.1.1. Basesdelacontracciónmuscular 21

2.1.2. Laacetilcolina 21

Síntesisdelaacetilcolina 22

Almacenamientodelaacetilcolina 22

Liberacióndelaacetilcolina23

Destinodelaacetilcolina 23

2.1.3. Laacetilcolinesterasa 24

2.1.4. Elreceptornicotínicodelauniónneuromuscular 24

Elreceptornicotínicopresinátpico 25

Elreceptornicotínicopostsináptico 25

2.1.5. Launiónneuromuscular 26

Anatomíadelauniónneuromuscular 26

Factordeseguridad 27

Elpotencialdeacciónylacontracciónmuscular 27

2.2. Losbloqueantesneuromusculares 28

2.2.1. Historiadelosbloqueantesneuromusculares 28

2.2.2. Farmacocinéticadelosbloqueantesneuromusculares 30

2.2.3. Aspectosimportantesdelosbloqueantesneuromusculares 31

Parámetrosfarmacodinámicos 31

Precaucionesconelusodelosbloqueantesneuromusculares 31

Relaciónentrepotenciaydosis 22

2.2.4. Tiposdebloqueantesneuromusculares 22

Bloqueantesneuromuscularesdespolarizantes 22

Bloqueantesneuromuscularesnodespolarizantes 35

2.2.5. Característicasidealesdeunbloqueanteneuromuscular 40

2.2.6. Factoresqueafectanalbloqueoneuromuscular 41

2.2.7. Monitorizacióndelbloqueoneuromuscular 45

Normativadurantelamonitorizaciónneuromuscular 46

12

Patronesdeestimulación 48

Monitorizacióndelarespuestaalaestimulaciónneuromuscular 49

Potenciaciónyestabilizacióndelaseñal 52

Normalización 53

2.2.8. Bloqueoneuromuscularresidual 54

2.2.9. Reversióndelbloqueoneuromuscular 55

2.2.10. Bloqueantesneuromuscularesenmedicinaveterinaria 56

2.3. Cisatracurio 56

2.3.1. Estructuraquímica 56

2.3.2. Estudiosfarmacocinéticosyfarmacodinámicosen

medicinahumana 57

Farmacodinamia 57

Farmacocinética 59

2.3.3. Estudiosfarmacocinéticosyfarmacodinámicosen

medicinaveterinaria 60

Farmacodinamia 60

Farmacocinética 61

3. PROCEDIMIENTOEXPERIMENTAL 63

3.1. Eleccióndelaespecie 65

3.2. Objetivos 66

4. ESTUDIOS 67

4.1. Estudiopilotoparatestarladosisintravenosadecisatracurio 69

4.1.1. Determinacióndeladosisdecisatracurioenboloúnico 69

4.1.2. Determinacióndeladosisdecisatracurioeninfusióncontinua 70

4.2. Estudiofarmacocinéticotraslaadministraciónintravenosade

1mg/kgdecisatracurioenlaespecieporcina 71

4.2.1. Materialesymétodos 71

4.2.2. Resultados 73

4.2.3. Discusión 75

4.3. Estudiofarmacodinámicotraslaadministraciónintravenosa

de1mg/kgdecisatracurioenlaespecieporcina 80


13



4.4. Estudiofarmacocinéticotraslaadministraciónintravenosade

1mg/kgseguidaporlainfusióncontinuade1,2mg/kg/hde

cisatracurioenlaespecieporcina 92




4.5. Estudiofarmacodinámicotraslaadministraciónintravenosade

1mg/kgseguidaporlainfusióncontinuade1,2mg/kg/hde

cisatracurioenlaespecieporcina 98




5. CONCLUSIONES 105

6. BIBLIOGRAFÍA 109

14

1.INTRODUCCIÓN

16

INTRODUCCIÓN

17

La anestesia veterinaria ha

evolucionado mucho y de forma muy

rápida a lo largode los siglosXX y XXI

gracias a la aparición de nuevos

fármacos, nuevas técnicas de

monitorización y la comprensión de la

fisiología y anatomía de las distintas

especiesanimales.Laanestesiageneral

debe proporcionar analgesia,

inconsciencia, amnesia, relajación

muscular y supresión de reflejos

motores y autónomos. Antiguamente,

estos efectos se conseguían mediante

el uso de altas dosis de un solo

fármaco. Actualmente, el concepto de

anestesiabalanceada implicaelusode

variosfármacosadosisadecuadaspara

alcanzar los objetivos mencionados

provocando los mínimos efectos

adversos(Tranquilli&Grimm,2015).

El empleo de bloqueantes

neuromuscularesenmedicinahumana,

empezó durante los años 30, aunque

no se emplearon de forma extensa

hasta mediados de los años 40. Su

utilización en anestesia veterinaria se

remonta a mediados del siglo XX

(Pickett, 1951). Durante sus inicios, la

comunidad médica se opuso a su

utilización debido a la parálisis

respiratoria que producían, basándose

eneldicho“Si respira,hayesperanza”

(Clarke et al., 2014). Actualmente, su

empleo estámuchomás extendido ya

que cubre una parte de los conceptos

de la anestesia general, la relajación

muscularylaausenciadereflejos.Asu

vez, la facilitación de la práctica de

cirugías como las traumatológicas o

oftalmológicas, así como lamejora del

acceso a cirugías abdominales o el

control sobre cirugías torácicas han

colaboradoensudesarrolloyextensión

(Ilkiw,1992).

Los bloqueantes neuromusculares

actúancomoantagonistascompetitivos

de los receptores nicotínicos en la

unión neuromuscular, evitando la

unión de la acetilcolina y por lo tanto

impidiendo el potencial de acción y la

contracción muscular. A su vez,

también pueden actuar sobre los

receptores nicotínicos o muscarínicos

enotros sistemas, dónde aparecen los

distintosefectosadversosrelacionados

con estos fármacos (Staffieri et al.,

2011). El conocimiento del

comportamientoylosefectosadversos

de los distintos fármacos que

comprenden este grupo es

imprescindibleparauncorrectousode

losmismos.Existeunagranvariedadde

bloqueantes neuromusculares con

diferencias en la duración de acción y

potencia,asícomovíasdemetabolismo

y efectos adversos. Actualmente se

buscan fármacos con un inicio de

acciónmuy rápido, de duración corta,

con metabolismo no dependiente de

órganos y que permitan la realización

de infusiones continuas para poder

mantenersuefectoel tiempodeseado

(Finkel et al., 2004). Por el momento,

no existe ningún fármaco que cumpla

INTRODUCCIÓN

18

de forma completa con todas las

característicasdescritas.

Para un correcto estudio de los

bloqueantes neuromusculares y sus

efectos se debe llevar a cabo una

monitorización correcta del grado de

parálisismuscular y de sus efectos. Es

por eso que la monitorización del

bloqueo neuromuscular de forma

objetiva, está cogiendo impulso en los

últimos años mediante el uso de

aparataje específico. Cuándo se

monitoriza el grado de parálisis

muscular de forma subjetiva, existe el

riesgo de despertar a los pacientes de

la anestesia general manteniendo un

ciertogradodebloqueoneuromuscular

(Ansermino et al., 1996; Claudius &

Viby-Mogensen, 2008). Cuándo su

monitorización se basa en métodos

objetivos como la aceleromiografía, la

posibilidad de complicaciones

postquirúrgicas debidas a la

curarización residual o parálisis

muscular residual se reduce (Martin-

Floresetal.,2008).

Actualmente, la especie porcina es

una de las principales especies

animales usadas en investigación

biomédica; como modelo quirúrgico

para medicina humana así como de

modelo farmacológico para su

posteriorusoenhumanos.Elcerdoes,

a día de hoy, una de las especies que

mejor refleja el comportamiento, los

efectos y su duraciónde acciónde los

bloqueantes neuromusculares en

medicina humana (Muir et al., 1989;

Schopfer et al., 1989). Así pues, el

estudio de los bloqueantes

neuromuscularesen laespecieporcina

tieneundobleuso,elconocimientode

la farmacocinética y la

farmacodinámicadeestosfármacosen

el cerdo y su correcto empleo, y, a su

vez, la posibilidad de extrapolar estos

resultados a medicina humana para

conocer de antemano el tipo de

fármaco que administraremos y

predecirsusefectos.

2.REVISIÓN

BIBLIOGRÁFICA

20

REVISIÓNBIBLIOGRÁFICA

21

Acetilcolina

Acetilcolinesterasa

Receptornicotínicopresináptico

Receptornicotínicopostsináptico

CanalNa+

CanalCa2+

2.1.LACONTRACCIÓNMUSCULAR2.1.1.BASESDELACONTRACCIÓNMUSCULAR

El fenómeno de la contracción

muscular se produce en la uniónneuromuscular (Figura 1). Ésta constade una terminación nerviosaproveniente de un nervio motor quedesciende directamente de la médulaespinal e inerva una fibra muscular.Cuando el estímulo nervioso llega a laterminación, se desencadena laliberación de acetilcolina (ACT)almacenada hacia el espacio sináptico.La ACT se unirá a los receptoresnicotínicos presentes en la célula

muscular contigua, activándolos. Laactivacióndeestos receptores inicia laentrada de iones positivos a la fibramuscular. Esta entrada de ionesproduce un cambio en el potencial demembrana en la célula quedesencadenaráunpotencialdeacción.Laentradadeionespositivosactivaloscanales iónicos controladosporvoltajeadyacentes,propagandoelpotencialdeacción y permitiendo la posteriorcontracción muscular (Bowman, 1980;Hall,2006).

Figura1.Estructuradelauniónneuromuscular


22

2.1.2.LAACETILCOLINA

SÍNTESISDELAACETILCOLINA

Laacetilcolina (Figura2)sesintetizaen el citoplasma de las neuronas apartirdeunamoléculadecolinayotradeacetilcoenzimaAmediantelaacciónde la enzima colinoacetil transferasa(Cookson & Paton, 1969; Bowman,1980; Van Kempen et al., 1994; Usdinetal.,1995;Wessleretal.,1999). CH3 OCH3 N CH2 CH2 O C CH3

CH3

Figura 2. Estructura química de laacetilcolina

Las moléculas de colina pueden

provenirdelasíntesishepática(Bremer& Greenberg, 1961), del metabolismode la fosfatidilcolina que se encuentraen la membrana plasmática de lascélulas (Wessler et al., 1999) y de lahidrólisis de la ACT por laacetilcolinesterasa(ACTE)enelespaciointersináptico (Potter, 1970). Lamayorparte de la colina, entre un 50 – 80%,proviene de este último origen(Bowman, 1980). La acetilcoenzima Aseobtieneapartirdelmetabolismodela glucosa a piruvato en lasmitocondrias y juega un papel muyimportante en muchas rutasmetabólicas(Wessleretal.,1999).

ALMACENAMIENTODELAACETILCOLINA

En el terminal nervioso, lasmoléculas de ACT pueden encontrarsede tres modos distintos (Marchbanks,1968;Potter,1970).

La gran mayoría de la ACT se

encuentra en el interior de vesículaspresinápticas. Estas vesículaspresinápticas se forman en el aparatode Golgi, en el cuerpo neuronal, y setransportanatravésdelaxonemahastalasterminacionesnerviosasperiféricas.Cada una de estas vesículas puedellegar a contener unas 10000 - 15000moléculasdeACT(Bowman,1980;Hall,2006). Una vez allí, se mantendránhastasuusopara iniciar lacontracciónmuscular. A su vez, la ACT se puedeencontrar asociada a membranasintracelulares y de forma libre en elcitoplasma, la cual se encuentra aconcentraciones de entre 0,4 – 3 mM(Marchbanks,1968;Whittaker,1972).

Un 80% de la ACT es directamenteliberable (releasable store) durante unimpulso nervioso y se cree que es laque se almacena en vesículas. El 20%restante no es liberable (stationarystore) y se piensa que es la que seencuentra libre en el citoplasma(Bowman,1980).


23

LIBERACIÓNDELAACETILCOLINAUna vez almacenada, la ACT puede

ser liberada de las terminacionespresinápticasdetresmodosdistintos:

1. En condiciones de reposo, la ACTlibre puede difundir, en pequeñascantidades,alespaciointersinápticosinproducir potenciales de acción(González-Garcíaetal.,2008).2.A su vez, en condicionesde reposo,hay una liberación espontánea ycontinuada de vesículas conacetilcolina, que origina potencialesminiaturaoMEPP(MiniatureEnd-PlatePotentials), responsables delmantenimiento del tono muscular(Bowman,1980;Martynetal.,2009).3. Tras la aparicióndeunpotencial deacción, la terminación colinérgica sedespolariza. Esto produce la aperturade los canales de Ca2+ activados porvoltaje,permitiendolaentradadeesteión a la célula nerviosa (Cooke et al.,1973; Llinás & Nicholson, 1975). EstaentradadeCa2+provocalafusióndelasvesículas presinápticas a la membranade la terminal nerviosa y la exocitosisde la ACT al espacio intersináptico(Bowman, 1980) que acabaráproduciendounacontracciónmuscular.DESTINODELAACETILCOLINA

Una vez liberada en el espaciointersináptico, la molécula de ACTinteractuará con su receptor para

producir un potencial de acción yacabar generando la contracciónmuscular (Quinn, 1987). La interacciónacetilcolina – receptor se produce conla atracción del grupo amoniocuaternario de carga positiva presenteen la ACT con las cargas negativas delreceptor. La ACT que no llega a sureceptor, o la que deja de hacer suacción, es hidrolizada por la ACTEpresente en la hendidura sináptica(Wessler et al., 1999). Se cree queaproximadamente un 50% de la ACTliberada es metabolizada antes dellegaralreceptor(Martynetal.,2009).Finalmente, una parte de la ACTliberada difunde fuera del espaciosináptico y acabará siendo hidrolizadapor la butirilcolinesterasa presente enel plasma (Hall, 2006; González-Garcíaetal.,2008).

Elnúmerodevesículaspresinápticasdisponibles es suficiente para permitirla transmisión de unos miles deimpulsos. En un estado de inactividad,la síntesis y la degradación de la ACTestán balanceadas (Potter, 1970). Parauna función continuada de la célulamuscular, se deben volver a formarrápidamente nuevas vesículas paraalmacenarACT,poresolavelocidadderecaptación de la colina para formarACT se ve aumentada durante laestimulación nerviosa (Potter, 1970).En el plazo de algunos segundosdespués de cada potencial, en laterminación nerviosa aparecen


24

hendiduras revestidas producidas porproteínas contráctiles llamadasclatrinas (Kirchhausen, 2002). Estasproteínas finalmente se contraen paraformar nuevas vesículas e iniciar unnuevociclo(Hall,2006).2.1.3.LAACETILCOLINESTERASA

LaACTEeslaenzimaespecíficapara

ladegradacióndelaACT(Quinn,1987;Wessler et al., 1999). Se trata de unaenzima que se encuentra ligada a lasmembranas y se proyecta hacia lasinapsis (Quinn,1987).Elcentroactivode la ACTE se compone de un lugaraniónico y un lugar esteárico. El lugaraniónico, atrae a la ACT por su N+cuaternario, formando un enlaceiónico. Esto permite que el lugaresteárico de la ACTE separe el grupoacetilo de la ACT, liberando la colina.Posteriormente, el complejo enzima –acetilo se hidroliza, y la enzima activaserecupera(Bowman,1980).

2.1.4.ELRECEPTORNICOTÍNICODELAUNIÓNNEUROMUSCULAR

Los receptores nicotínicos son el

prototipo de canal iónico activado porun ligando (Figura 3). La activación deestos receptores provoca la aperturadel canal iónico y el aumento de lapermeabilidad de éste (Raftery et al.,1980). Estereceptorestáformadoporcincosubunidadesglucoproteicasde40- 65 kD (unos 275 kD en total) quedelimitan un canal central. Existenvarios tipos de receptores nicotínicosen la unión neuromuscular,dependiendo de su localización sepueden dividir en receptoresnicotínicos presinápticos ypostsinápticos(Bowman,1980).

Figura3.Estructuradelreceptornicotínicopostisináptico.Rangetal.(2008)


25

ELRECEPTORNICOTÍNICOPRESINÁPTICO

Son los receptores que modulan laliberación de ACT. Son receptorespentaméricos compuestos de tresunidades α y dos unidades β (α3, β2)(Martynetal.,2009).Sonactivadosporla ACT y funcionan como sistema deretroalimentación positiva paraasegurar la disponibilidad de estamolécula, aumentando su recaptacióny disponibilidad. Por lo tanto, losreceptores nicotínicos presinápticosestán implicados en lamovilización dela ACT, pero no en su liberacióndirectamente (Bowman et al., 1990).Aúnasí,existepocainformaciónacercade estos receptores, de su localizaciónexacta, los sitiosdeunióndel agonistaodesuinteracciónconlaACT(Bhattetal.,2006).ELRECEPTORNICOTÍNICOPOSTSINÁPTICO

Existen tres tipos de receptoresnicotínicospostsinápticos.

1. El receptor nicotínico que se

encuentra en la zona de unión o“Junctional receptors”. Éste es elresponsable de iniciar el potencial deacción en la célula muscular, llamadopotencial de placa terminal. Estosreceptoresseencuentranen lasplacasmotoras de los mamíferos adultos(Standaert, 1987; Yost & Winegar,1997).

Este receptor está formadopor dosunidades α y una β, δ y ε (α2βδε)(Jaramillo & Schuetze, 1988; Kopta &Steinbach,1994;Yost&Winegar,1997;Martyn et al., 2009). El lugar deunióndelaACTaestereceptorseencuentraen las interfases α-ε y α-δ (Yost &Winegar,1997).

2. Existe otro tipo de receptorespostsinápticos o “Extrajunctionalreceptors”. Estos receptores no seencuentran en un amplio número enlos mamíferos adultos aunque sonimportantes ya que se sintetizan en lamusculatura que recibe pocaestimulaciónnerviosa(Standaert,1987;Yost & Winegar, 1997). Su númeropuede aumentar en lesiones dedenervación o lesiones de médulaespinal (Standaert, 1987). A su vez,también están presentes en losneonatos y pacientes pediátricosaunque se desconoce hasta que edad(Martyn et al., 2009). En rata, estosreceptores se expresan hasta las dossemanas de vida,momento en el cualson reemplazados por los receptoresnicotínicos adultos (Jaramillo &Schuetze,1988;Yost&Winegar,1997).Su aparición se produce de formarápidaysuvidaesmenorqueladelosreceptoresnicotínicosadultos(Pumplin&Fambrough,1982).Sudistribuciónnosecentrasoloen laplacamotora,sinoa lo largo de la superficie de la célulamuscular(Standaert,1987).


26

Estos receptores tienen unaconformación ligeramente diferente, ysuestructurasebasaendosunidadesαy una β, γ y δ (α2βδγ) (Jaramillo &Schuetze, 1988; Kopta & Steinbach,1994; Yost & Winegar, 1997). Suconfiguraciónhacequeseanreceptoresde baja conductancia y un tiempo deapertura del canal más largo encomparación con los receptoresnicotínicos adultos (Jaramillo &Schuetze, 1988; Kopta & Steinbach,1994;Yost&Winegar,1997).Debidoalaconfiguracióndelreceptor,estossonmás resistentes a los bloqueantesneuromusculares no despolarizantesque los adultos (Martyn et al., 2009).Aunque Yost y Winegar (1997),describieron una afectación de ambosreceptores por igual frente a losbloqueantes neuromusculares nodespolarizantes como la d-tubocuranina.

La principal función de ambosreceptoresnicotínicoses ladepermitirquegrandescantidadesde ionessodioentren dentro de la fibra muscular,generando el potencial de la placaterminal,queiniciaunpotencialquesepropagaporlafibramuscularyque,enúltimainstancia,producelacontracciónmuscular (Cookson & Paton, 1969;Standaert,1987).

3. Existe aún otro tipo de receptorno asociado al terminal nerviosoformado por 5 unidades α, llamado

receptorα7 (Fischer et al., 1999). Estereceptorseexpresatambiénduranteeldesarrollo y en células muscularesdenervadas (Fischer et al., 1999;Martyn et al., 2009). Se ha observadoquesufunciónsecentraenlaactividadgénica y la modulación de enzimasintracelulares para un correctofuncionamiento muscular (Fischer etal.,1999).

La unión de la ACT con los

receptoresnicotínicosescompetitivayreversible.Paraqueelcanalseabra,esnecesarialaunióndedosmoléculasdeacetilcolina (Standaert, 1987). Encambio, solo es necesaria la unión deun fármaco antagonista para bloquearelcanal,impidiendoquedosmoléculasde acetilcolina se puedan unir alreceptor, y evitando así su correctofuncionamiento(Standaert,1987).

2.1.5.LAUNIÓNNEUROMUSCULAR

ANATOMÍADELAUNIÓNNEUROMUSCULAR

La unión neuromuscular se puededividirentreszonasbiendiferenciadas.La primera zona sería el terminalnervioso presináptico o botónsináptico. Ésta es la parte terminalespecializada del axón proveniente deuna neurona motora. Estas neuronasdiscurren sin interrupción desde elcuerno ventral de la médula espinal.Cuandolleganalmúsculo,sedividenenvarias ramas, que contactan con


27

multituddecélulasmusculares(Martynetal.,2009).

La zona contigua a ésta sería el

espacio o hendidura sináptica. Es unespacio de entre 20 y 30 nm deanchura,dondese libera laacetilcolinaapartirdelasvesículassinápticas(Hall,2006).

Finalmente, la placa terminal es el

área especializada del extremomuscular y contiene la membranapostsináptica de la célula muscularesquelética. En esta zona, la superficiemuscular está sumamente corrugadaconmúltiplesinvaginacionesprimariasy secundarias, aumentando mucho lasuperficie muscular (Martyn et al.,2009). Los receptores nicotínicos sedistribuyen en los codos de lasinvaginaciones,mientras que las zonasmásprofundascontienenlasmoléculasdeACTEyalgunosreceptoresdesodio(Martynetal.,2009).

La zona adyacente a la zona de

uniónescríticaparalacorrectafunciónmuscular. Esta zona contiene unadensidad menor de receptoresnicotínicos y un mayor número dereceptores de sodio, que permitirán ladespolarización celular, iniciando así lacontracción muscular (Martyn et al.,2009).

FACTORDESEGURIDADPor cada impulso que llega a la

unión neuromuscular se liberaaproximadamentedetresacincovecesla cantidad de ACT necesaria pararealizar una correcta contracciónmuscular. Esto establece un factor deseguridad para evitar que la cantidaddeacetilcolinaliberadaseainsuficiente.A su vez, existen más receptorespostsinápticos de los necesarios paraunabuenafunciónneuromuscular.Soloson necesarios el 25% de estosreceptores para una correctaestimulacióndelafibranerviosa(Paton&Waud,1967;Bowman,1980).

A pesar de que la cantidad de

moléculas de ACT y el número dereceptores establece este factor deseguridad, la frecuencia deestimulaciónesunfactorlimitante.Así,la estimulación de la fibra muscular afrecuenciasmayores de 100 veces porsegundo durante varios minutosdisminuye el número de vesículassinápticas, haciendo que los impulsosno puedan producir contracciónmuscular correcta. Esto se denominafatigade launiónneuromuscular (Hall,2006).ELPOTENCIALDEACCIÓNYLACONTRACCIÓNMUSCULAR

Una vez iniciado el potencial deacción,ladiferenciadelvoltajepermitela apertura de los canales de Ca2+ delterminal nervioso. La entrada de Ca2+


28

producelaunióndelavesículasdeACTa la membrana y la salida de ésta alespaciosináptico.

La apertura del receptor nicotínico

postsináptico permite el movimientode los iones positivos principales (Na+,K+, Ca2+) (Bowman, 1980). De locontrario, los iones negativos no lotraviesan debido a la gran carganegativa presente en la abertura delcanal, que los repele (Hall, 2006). LarápidaentradadeionesNa+hacequeelpotencial eléctrico en el interior de lafibra en la zona local de la placaterminalaumenteendirecciónpositivadesdelos-80o-90mVa+50–+75mV,generando un potencial localdenominado potencial de placaterminal. Este potencial es suficienteparainiciarlaaperturadecadavezmáscanales de Na+, con la consiguienteentrada de una mayor cantidad deionesNa+ylasalidadeK+,iniciandounpotencialdeacción(Hall,2006).

Lafibramuscularesmuygrande,porlo que, un potencial de acción debellegar a zonas profundas de la fibrapara producir contracción muscular.Paraestoestánlostúbulostransversos(túbulos T), que permiten latransmisión del potencial de acciónhacia el interior de la fibra muscular.Cuando el potencial de acción llega alostúbulosT,seliberagrancantidaddeiones Ca2+ hacia las cisternas delretículo sarcoplasmático, quea su vez,

da lugara laaperturadeotroscanalesde Ca2+, liberando una cantidadsuficientedeionesCa2+paraproducirlacontracciónmuscular(Bowman,1980). 2.2.LOSBLOQUEANTESNEUROMUSCULARES2.2.1.HISTORIADELOSBLOQUEANTESNEUROMUSCULARES

El curare,uncompuestoobtenidoa

partir de la planta Chondrodendromtomentosum(Bowman,1980;Clarkeetal., 2014), se ha usado desde hacemucho tiempo como veneno para lacaza en América del Sur. Estecompuesto, untado en las flechas,produce una parálisis completa de lapresaysumuerteporasfixia,aunquelaherida causada no seamortal (Griffith&Johnson,1942;Clarkeetal.,2014).

Debidoalaescasaabsorciónoralde

este compuesto, los animales cazadosse podían ingerir sin peligro, haciendodel curareun venenoperfectopara suobjetivo. Aunque su uso era conocidofueradeAméricadelSur,no fuehastaladécadade1930cuandoRichardGill,un explorador diagnosticado deesclerosis múltiple, pensó en susposibles usos para contrarrestar laparálisis espástica producida por estaenfermedad y llevó una muestra decurare a los Estados Unidos (Clarke etal.,2014).Allí,vendióelproductoauna


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farmacéutica y se empezó a especularsobre sus posibles usos en anestesia(Griffith&Johnson,1942;Clarkeetal.,2014).

La anestesiología de la época se

revelócontraelusodeestefármaco,yaque producía una parada respiratoriaintencionada, basándose en un dichode la época que recitaba “Si respira,hayesperanza”(Clarkeetal.,2014).

Durante la década de 1940, se

desarrolló la d-tubocuranina, unalcaloide cuaternario derivado delcurare.Así,en1942,GriffithyJohnson(1942) sugirieron la d-tubocuraninacomo fármacoparaproducir relajacióndelamusculaturaesqueléticadeformasegura.Un añodespués, Cullen (1943)describió su uso en 131 pacientes. En1945, el uso de la d-tubocuranina seexpandióporReinoUnido(Clarkeetal.,2014).

Los bloqueantes neuromusculares(BNM),comosedenominanestegrupode fármacos, sufrieronunnuevo revéscuandoen1954,BeecheryTodd(1954)reportaron un incremento de lamortalidaddepacientesquerecibierond-Tubocuranina versus los que no larecibieron durante actos quirúrgicos.Actualmente,seatribuyeesteaumentode la mortalidad a la falta deconocimiento sobre la farmacocinéticay farmacodinamia, la ignorancia delimpactodelaparálisisresidual, lafalta

de guías sobre monitorización delbloqueo y la reversión de sus efectos(Naguib&Lien,2005).Debidoaesto,seiniciólabúsquedadenuevosBNM.

La succinilcolina (SCC), introducida

porTheslefyFoldesen1952,cambiólaprácticaanestésicademaneradrástica,facilitando la intubación gracias a surápido inicio de acción y acciónultracorta(Foldesetal.,1952).Aúnasí,tanto la d-tubocuranina como la SCCtienen un número elevado de efectosindeseables en sistemas como elcardiovascular,afectandoalosgangliosdel sistemanerviosoautónomoya losreceptores muscarínicos cardíacos, asícomoliberacióndehistamina(Clarkeetal., 2014).Durante losaños siguientes,se empezaron a desarrollar nuevosfármacos como la gallamina, eldecametonio, el alcuronio y elpancuronio, pariente de los BNMmáscontemporáneos (Clarke et al., 2014),paraencontrarfármacosmássegurosyadaptables a su uso durante laanestesia. No fue hasta 1967, cuandoBaird y Reid (1967) reportaron laadministración clínica del pancuronio,unaminoesteroidesintético,similarencuando a tiempo de acción a la d-tubocuranina, pero conmenos efectosadversos.

El constante desarrollo de otros

BNM llevó a la introducción delvecuronio y el atracurio durante ladécada de 1980 (Savage et al., 1980;


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Clarke et al., 2014), con la ventaja deproducir efectos mínimos sobre elsistema cardiovascular, así como unaliberación mínima de histamina y unaduración de acción más controlada(Clarke et al., 2014). El mivacurio, elprimer BNM no despolarizante deaccióncorta,seintrodujoenlaprácticaclínica durante la década de 1990,como el rocuronio, un BNM deduración intermediaperoconun iniciodeacciónrápido(Savareseetal.,1988;Wierdaetal.,1990).

Desde entonces, los BNM se hanconvertido en parte de muchosprocedimientos anestésicos yquirúrgicos contribuyendo alcrecimiento de la anestesia comocienciaasícomodelacirugía(Naguib&Lien,2005).

LosprimerosreportesdelusodelosBNM en medicina veterinaria seremontana1950,consuestudioenelperro (Pickett, 1951). También seempezaronausarencaballosduranteladécadade1960(Miller,1966).

2.2.2.FARMACOCINÉTICADELOSBLOQUEANTESNEUROMUSCULARES

La farmacocinética de los BNM sepuede explicar siguiendo un modelofarmacocinético bicompartimental otricompartimental (Finkel et al., 2004).La figura 4 muestra un modelofarmacocinético bicompartimental traslaadministracióndeunfármacoporvíaintravenosa, en la que se basará laexplicación.

Una vez administrado el fármaco,

éste se distribuye por elcompartimento central (V1), queincluye el volumen plasmático y losórganos de eliminación más irrigados.Una vez aquí, el fármaco se distribuyehacia el compartimentoperiférico (V2)o tejidos menos irrigados, y hacia elcompartimentoefecto,enestecaso, launión neuromuscular, según unaconstantedemovimiento(k)(Naguib&Lien,2005).

Compartimentocentral(V1)

Compartimentoperiférico(V2)Compartimentoefecto

Ke0

FármacoIVEliminación

kel

K21 K12

Figura4.ModelofarmacocinéticobicompartimentalConstantedeequilbrioplasma-efecto(ke0),constantedeeliminación(kel),constantedemovimientoV1–V2(k12),constantedemovimientoV2–V1(k21).


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Con el tiempo, las concentracionesplasmáticas llegan a ser menores quelas del compartimento periférico. Enestemomento,ladireccióndefármacocambia y el fármaco pasa de estecompartimentohaciael central,dóndees eliminado por los órganos. Esteconcepto es general para todos losBNM a excepción del atracurio y elcisatracurio, que se eliminan tanto delcompartimento central como elperiférico (Kisor et al., 1996;Weindlmayr-Goettel et al., 2002;Naguib&Lien,2005).2.2.3.ASPECTOSIMPORTANTESSOBRELOSBLOQUEANTESNEUROMUSCULARES

PARÁMETROSFARMACODINÁMICOS

Para entender la farmacodinámicade los BNM, hace falta definir ciertosconceptos(Finkeletal.,2004):o DosisEfectiva95(ED95):Dosisconlaque obtenemos el efectofarmacológico deseado en el 95%delapoblación.

o Inicio de acción: Es el tiempotranscurrido desde la inyección delfármaco hasta el inicio del efectoclínico, en este caso, el bloqueoneuromuscular.

o Duración clínica efectiva: Tiempoque transcurre desde laadministración del bloqueanteneuromuscularylarecuperacióndel25% de la altura de un estímulo

aisladorespectoalvalorbasal.Esunpunto importante ya que, es elmomento en el que se deberíareadministrar fármaco en caso quefuesenecesario.

o Índice de recuperación 25-75%:Tiempo entre la recuperación del25% y el 75% del primer estímulorespecto al valor basal. Es un valordecorrelaciónfarmacodinámicadelcarácterdelarecuperacióndecadarelajante.

PRECAUCIONES CON EL USO DE LOSBLOQUEANTESNEUROMUSCULARES

Unavezadministradounbloqueanteneuromuscular, debemos tener encuentaunaseriedefactoresparaevitarun mal uso de estos fármacos (Ilkiw,1992):o Es obligatoria la ventilaciónmecánicadelospacientesyaquelamusculatura estriada no cardíacaestarábloqueada.

o Los BNM carecen de propiedadesanestésicas y analgésicas, así quedebemos asegurar un correctoplano anestésico y una buenaanalgesia.

o El control del nivel de anestesia secomplica ya que se carecen de losindicadoresusualesdeprofundidadanestésica (reflejo palpebral omovimientos en respuesta aestímulosdolorosos).


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RELACIÓNENTREPOTENCIAYDOSISCuantomayorsealapotenciadeun

BNM,ladosisaadministrarserámenorpara conseguir un cierto grado debloqueo. A su vez, esta dosis baja,tardarámásen llegaralsitiodeefectoen concentraciones necesarias paraejercer su efecto y su inicio de acciónserá más lento. En cambio, cuantomenor sea la potencia, mayor será ladosis necesaria de fármaco paraconseguir elmismo grado de bloqueo,así, el tiempo a inicio de acción serámás rápido que con un fármaco demayor potencia (Kopman, 1989;Stanley & Mirakhur, 1989; Naguib etal.,1995a).2.2.4.TIPOSDEBLOQUEANTESNEUROMUSCULARES

Existen diversas clasificaciones para

los BNM. Así, los BNM puedenclasificarse según su mecanismo deacción en despolarizantes y nodespolarizantes. También puedendividirse según su estructura químicaen metonios, benzilisoquinolínicos,aminoesteroideos, estructurastricuaternarias y nuevos fármacos.Finalmente,losBNMpuedenagruparsesegún su duración de acción enultracorta, corta, intermedia yprolongada(Finkeletal.,2004).

La clasificación más usada para su

estudio es según su mecanismo de

acción, ya que presenta diferenciasmarcadasentreambosgrupos.BLOQUEANTES NEUROMUSCULARESDESPOLARIZANTES

SuccinilcolinaActualmente es el único fármaco

usadocomoBNMdespolarizantetantoen medicina humana como enveterinaria (Martínez, 1999). Hasta elmomento, es el único fármaco delgrupo de los BNM con un inicio deacciónrápidoyunaduraciónultracorta(Naguib&Lien,2005).Estructuraquímica

La molécula de SCC (Figura 6) secompone de dos moléculas de ACTunidas por grupos metil acetato(Castillo&Beer,1950).Estaestructuraexplica su acción despolarizante sobrela célulamuscular, igual queharíaunamolécula de acetilcolina, siendo asíconsiderada la molécula de SCC comounagonistadelauniónneuromuscular(Benson&Thurmon,1980).

Figura 6. Estructura química de lasuccinilcolina

Farmacocinéticayfarmacodinamia

La SCC, al igual que todos losbloqueantes neuromusculares, seadministra de forma intravenosa. Una


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vez inyectada, es degradada por lapseudocolinesterasa plasmática asuccinilmonocolina y colina. Lasuccinilmonocolina vuelve a serdegradada a ácido succínico y colina.Tansoloel10%del fármaco inyectadoalcanza la unión neuromuscular,pudiendo así ejercer su efecto (Gissenetal.,1966;Clarkeetal.,2014).

En la unión neuromuscular existemuy poca pseudocolinesterasa, por lotanto, la degradación de la SCC no seproduce en el sitio de acción. Cuandolos niveles plasmáticos de fármacodisminuyen por debajo de los nivelesen la unión neuromuscular, lasmoléculas de SCC difunden de nuevohacia la circulación, siendo allímetabolizadas y finalizando su acción(Gissen et al., 1966; Naguib & Lien,2005).Característicasdelbloqueoneuromusculardespolarizante

Según la dosis de SCC utilizada, elbloqueo despolarizante de la SCCpuede desarrollarse en dos fasesdistintas.o BloqueodefaseIAdosisclínicas,unavez laSCC llega

alauniónneuromuscular,produceunadespolarizacióndelreceptorsimilaraladelaACT,provocandounacontraccióngeneralizada de la musculatura. Estadespolarización continua provoca unaumento de la permeabilidad del K+,

que produce una parálisis flácida porfalta de excitabilidad (Gissen et al.,1966; Bowman, 1980; Marshall &Ogden, 1990). El bloqueo de fase I secaracteriza por la ausencia dedesvanecimientoeneltrendecuatroyen laestimulacióntetánicaasícomo laausenciadepotenciaciónpost tetánica(Churchill-Davidson&Christie,1959;Alietal.,1970;Katz,1973).

El bloqueo de fase I no puede ser

antagonizado con anticolinesterásicos(Bowman,1980)ysuusopuedealargarel efecto por inhibición de labutirilcolinesterasa o por un aumentode las concentraciones de ACT en launión neuromuscular, que suman suefecto a la SCC (Gissen et al., 1966;Naguib&Lien,2005).o BloqueodefaseIIExisten varias propuestas sobre los

diferentes mecanismos que actúan enelpasodebloqueodefaseIalbloqueode fase II. Estaspropuestas incluyen laacumulacióndeunagranconcentraciónde SCC en el sitio de acción tras laadministración de altas dosis o eninfusión continua o por unadesensibilización del receptor, quecambia su conformación (Gissenet al.,1966; Bowman, 1980). Actualmente,existeunagranvariabilidadencuantoaladosisnecesariadeSCCoaltiempodeinfusión para producir un bloqueo defase II (Ramsey et al., 1980). Lapeculiaridad de esta fase de bloqueo,


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es que adquiere la mecánica de unbloqueo neuromuscular por BNM nodespolarizantes, de los cuales sehablarámás adelante. Actualmente seha observado que la aparición de lascaracterísticasdelbloqueodefaseIInoaparece únicamente a dosis altas sinoque puede aparecer a cualquier dosis,poniendo en duda lo que hasta ahorase había propuesto (Naguib et al.,2004). Aunque este tema sigue siendomuydiscutido(Lee&Katz,2005).Usosclínicos

Enmedicina humana, la SCC se usapara secuencias de intubación rápida,debidoasurápido iniciodeacción (30–60segundos)yduraciónultracorta(9–13minutos)trasunadosisde1mg/kg(Viby-Mogensen, 1980). Una vezadministrado el fármaco, la relajaciónde lamusculatura laríngea se produceen 30 – 60 segundos (Curran et al.,1987), evitando la contracción de losaritenoidesypermitiendolaintubacióndelpacientedeformarápidaysegura.

Enmedicina veterinaria, en cambio,

la SCC es un fármaco en desuso. Lacontracción de la laringe es un eventoraro en las especies más comunes enmedicina veterinaria y la intubaciónesrelativamente sencilla, con excepciónde las especies porcina y felina(Hubbell,1992;Clarkeetal.,2014).

EfectosadversosLos efectos adversos de la SCC se

debenasuparecidoconlaACTyporlotanto a su acción sobre todos losreceptores colinérgicos, tantonicotínicos como muscarínicos, y a suacción despolarizante (Benson &Thurmon, 1980). Así, se puedenobservar(Benson&Thurmon,1980):1. Efectos cardiovasculares: tras laadministración de SCC se puedeobservar bradicardia sinusal,taquicardia y disritmias ventriculares,hipotensiónehipertensión.2. Hiperkalemia: debido a lacontracciónmusculargeneralizada,lasconcentraciones de potasio séricopueden aumentar en 0,5 mEq/L enpacientessanos.3. Aumento de presiones: laadministración de SCC produce unaumento en la presión intraocular,intragástricaytambiénlaintracraneal.4.Sialorrea5. Hipertermia maligna: Lahipertermia maligna es un síndromehipermetabólico que puede llegar aser fatal y puede ser desencadenadopor fármacos halogenados o por laSCC(Iaizzoetal.,1996).Otrosautoreshan descrito reacciones adversassimilares a las producidas en lahipertermiamaligna en cerdo (Sigg&


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Iaizzo, 2000) o alteracionesmusculares en pacientes susceptiblesdepadecerhipertermiamalignatraslaadministración de este fármaco(Rosenbergetal.,2007).BLOQUEANTES NEUROMUSCULARESNODESPOLARIZANTESFarmacocinéticayfarmacodinamia

Al igual que la SCC, los BNM nodespolarizantes seadministranporvíaintravenosa. Una vez en plasma, elfármaco se distribuye a los tejidos uórganos más vascularizados, dónde laconcentracióndeBNMvaaumentando,llegando a su sitio de acción, la uniónneuromuscular.

Los BNMno despolarizantes actúan

uniéndosealosreceptoresdeACTdelaunión neuromuscular, pero no loactivan, al contrario que la SCC(Bowman, 1980). Estos, a medida queel fármaco va ocupando receptores,producenundebilitamientoprogresivodelacontracciónmuscularhastacausaruna parálisis flácida (Clarke et al.,2014). El bloqueo neuromuscular noempiezaaaparecerhastaqueun75–80%de los receptores están ocupados(Paton&Waud,1967;Bowman,1980).

LosBNM,asuvez, tambiénpueden

bloquear lacontracciónneuromuscularbloqueando el canal del receptornicotínico.Estoseproducecuandounamolécula de BNM se introduce en un

canal abierto, impidiendo el paso deionesatravéssuyo(Lee&Katz,2005).

El finaldeaccióndeestos fármacos

aparece cuando los niveles de ACTsuperan los niveles de bloqueanteneuromuscular. Esto ocurre cuando laconcentración de fármaco en tejidosperiféricos supera la concentraciónplasmática. En este punto, el flujo defármaco cambia, y empieza sueliminación (Naguib & Lien, 2005). Alser una relación farmacológicacompetitiva, a medida que los nivelesde fármaco disminuyen las moléculasde ACT van desplazando lasmoléculasde BNM presentes en la uniónneuromuscular, permitiendo que seanmetabolizadasyexpulsadas.Así,conelpaso del tiempo, los niveles de ACTsuperan cada vezmás a los niveles defármaco, recuperando la funciónmuscularnormal(Jonesetal.,2015).

La eliminación de los BNM nodespolarizantes se producebásicamente por vía biliar y renal sincambios debido a su naturalezahidrofílica. Sólo algunos sufrenbiotransformación hepática ometabolismoporesterasasplasmáticas(Bowman, 1980). Este concepto esgeneral para los BNM nodespolarizantes exceptuando elatracurioyelcisatracurio,quetambiénseeliminandeformaespontáneaenlostejidos(Kisoretal.,1996;Weindlmayr-Goetteletal.,2002).


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Tiposdebloqueantesneuromuscularesnodespolarizantes

Existen dos grandes grupos debloqueantes neuromusculares nodespolarizantes, los aminoesteroides ylos benzilisoquinolínicos. Actualmente,se estándesarrollandootrosBNMquenopertenecenaestosgrupos,comoelgantacurio.

AMINOESTEROIDES

Dentro del grupo de losaminoesteroides existen distintosfármacos, entre los que incluimos elpancuronio,el rocuronio,el vecuronio,el rapacuronio o el pipecuronio. Deestos, los más utilizados son los tresprimeros.

1.Pancuronio

Elpancuronio (Figura7) esunBNMde larga duración (Baird&Reid, 1967;Clutton, 2007; Plumb, 2011a). Suadministración se asocia a cambioscardiovasculares debido a suspropiedades vagolíticas ysimpatomiméticas (Clutton, 2007). Suprincipal ruta de eliminación es víarenal y biliar con cierto grado demetabolismohepático(Plumb,2011a).

Figura7.Estructuraquímicadelpancuronio

2.RocuronioEste fármaco se desarrolló como

alternativa a la SCC para facilitar laintubación en medicina humana(Martínez, 1999). Tiene un inicio deacción rápido y una duraciónintermedia (Adamus et al., 2006;Clutton, 2007; Plumb, 2011b). Elrocuronio(Figura8)noestáasociadoacambios significativos en el sistemacardiovascular (Plumb, 2011b). Sumetabolismo es principalmentehepático(Plumb,2011b).

Figura8.Estructuraquímicadelrocuronio

3.VecuronioSe trata de un BNM de duración

intermedia, con ausencia de efectoscardiovasculares. No produceliberación de histamina (Miller et al.,1984). El metabolismo del vecuronio(Figura9)escompletamentehepáticoyenpacientesconenfermedadhepáticasuduraciónpuedeverse incrementada(Martínez,1999).

Figura9.Estructuraquímicadelvecuronio


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BENZILISOQUINOLÍNICOS

De igual forma, el grupo de losbenzilisoquinolínicos incluye una grancantidad de fármacos, con algunos delos primeros BNM usados como la d-tubocuraninaoelalcuronioyfármacosmás nuevos como el atracurio o elcisatracurio (CIS). Seguidamente,comentaremos los fármacos que másseutilizanenlaclínicaactual:

1.Atracurio

El atracurio (Figura 10) es un BNMno despolarizante de duraciónintermedia(Clutton,2007)conuniniciodeacciónrápido(Bastaetal.,1982).Sumetabolismo es independiente de lafunción renal y hepática, ya que sedegrada de forma espontánea enplasmamediantereaccióndeHofmannyporlaaccióndeesterasasplasmáticas(Ward & Neill, 1983; Fisher et al.,1986). Se ha observado unadisminución de la presión arterial ytaquicardia compensatoria tras laadministración de dosis altas deatracurio debido a la liberación dehistamina (Basta et al., 1982; Clutton,2007). Uno de sus metabolitos, lalaudanosina,sehaasociadoaactividadepileptiforme aunque no se producenconcentraciones peligrosas a las dosisusadas clínicamente (Chapple et al.,1987; Tateishi et al., 1989). De todasformas, debe tenerse en cuenta enpacientes con las funciones hepática yrenal alteradas, para evitar unaacumulación excesiva de laudanosina

(Chapple et al., 1987; Pittet et al.,1990).

Figura10.Estructuraquímicadelatracurio

2.CisatracurioEl CIS (Figura 11) proviene de la

mezcla racémica del atracurio, siendounodesus10isómeros(Belmontetal.,1995). Su metabolismo es parecido aldel atracurio, siendometabolizadoporreacción de Hofmann en su mayoría(Kisor et al., 1996). Su administraciónnoproduceliberacióndehistaminaysumetabolismoestáligadoalaformacióndelaudanosinaperoaconcentracionesmenores que con el atracurio (Lien etal.,1995;Lepageetal.,1996;Smithetal., 1997). Las características de estefármacosedesarrollaranmásadelanteenlapresentetesisdoctoral.

Figura11.Estructuraquímicadel

cisatracurio

3.Mivacurio

Es un BNM relativamente nuevo enla clínica veterinaria (Martínez, 1999).Semetabolizaúnicamentevíaesterasasplasmáticas (Savarese et al., 1988). El


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mivacurio(Figura12)tieneuniniciodeacción rápido y una duración corta(Savarese et al., 1988). Puede llegar aproducir liberación de histamina(Keegan,2015).

Figura12.Estructuraquímicadelmivacurio

4.Doxacurio

Es actualmente el BNM nodespolarizante más potente, con untiempo de inicio de acción muy largo(Martínez, 1999). La eliminación deldoxacurio (Figura 13) se producebásicamenteporvíarenalybiliar(Cooket al., 1991). Su efecto se veincrementado en pacientes condisfunciónrenalohepática(Cooketal.,1991).

Figura13.Estructuraquímicadeldoxacurio

GANTACURIO

Elgantacurio(Figura14)esunnuevobloqueante neuromuscular distinto alos esteroideos y benzilisoquinolínicos,clasificado dentro de una nueva clase,denominadafumaratos(Naguib&Lien,2005). Su acción es ultracorta con uniniciodeacciónrápido.Estáenfasede

estudio clínico en medicina humana(Naguib&Lien,2005;Keegan,2015).

Figura14.Estructuraquímicadel

gantacurio

Característicasdelosbloqueantesneuromuscularesnodespolarizantes

Los BNM no despolarizantes nocausan fasciculaciones cuando seadministran. Durante su acción,aparece el desvanecimiento en lacontraccióntetánicayeltrendecuatro.El desvanecimiento es la disminucióndelaalturadeunestímuloconrespetoa los anteriores y se produce por lafalta de acetilcolina durante estímulosrepetidos que no pueden superar elbloqueoneuromuscular(Naguib&Lien,2005). Este efecto es a consecuenciade la acción sobre los receptoresnicotínicosymuscarínicospresinápticospor parte de los BNM, que evitan elfeedbackpositivosobrelasecrecióndeACT por parte de la terminaciónnerviosa durante las contraccionesmusculares repetidas (Bhatt et al.,2007;Sanches-Borniaetal.,2009).Porúltimo, el bloqueo neuromuscular nodespolarizantepuedeserantagonizadomedianteelusodeanticolinesterásicosyotrosfármacos(Bowman,1980).


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Usosclínicosdelosbloqueantesneuromuscularesnodespolarizantes

LosBNMtienenvariosusostantoenprocedimientos anestésicos como enpacientesencuidadosintensivos.

o Pacientes de alto riesgo: Los BNMtienen la función de relajar lamusculatura esquelética. Estosfármacospuedensuplirlaacciónderelajación muscular de losanestésicos generales, permitiendoestablecer una anestesiabalanceada y disminuyendo lasdosis de estos últimos, mejorandola seguridad anestésica (Clutton,2007;Keegan,2015).

o Cirugía cardiotorácica: La aperturadel tórax implica la necesidad deventilación mecánica. El uso deBNMpermitedisminuirlarigidezdela caja torácica, permitiendoventilaciones a menor presión ymejorando la estabilidadcardiovascular(Clutton,2007).

o Laparotomía: El uso de BNM nospermitirá disminuir la fuerza detracciónnecesariaparaexponer losórganos,producirámenortraumaalamusculaturaydisminuiráeldolorpostoperatorio(Clutton,2007).

o Microcirugía: En estos casos, lainmovilidad del paciente es unrequisito esencial, y los BNM nospuedenservir.Asícomoencirugías

intraoculares, dónde el ojo debepermanecer central para poderacceder a él (Clutton, 2007; Clarkeetal.,2014).

o Reflejos espinales: En casos deotitis externa crónica, por ejemplo,losmovimientos de cabeza puedencontinuar existiendo aún cuando laprofundidad anestésica es alta(Clutton,2007;Keegan,2015).

o Patrón ventilatorio ineficiente:Existen pacientes o situacionesquirúrgicas que vienen ligadas apatrones respiratorios extraños oinefectivos, que comprometen elintercambio efectivo de gases ycomplicanlacirugía.ElusodeBNMconjuntamente con la ventilaciónmecánica puede mejorar elintercambio de gases, mejorandoasí el estado del paciente tantoanestesiado como en cuidadosintensivos (Dhonneur et al., 2001;Clutton,2007).

Efectosadversosdelosbloqueantesneuromuscularesnodespolarizantes

LosBNMnodespolarizantessonunode los grupos de fármacos con mayornúmero de casos de reaccionesadversas. En el Reino Unido, los BNMson los causantes de un 10,8% de lasreacciones adversas a fármacos y un7,3% de las muertes por fármacos(Anaesthetists,1986).


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1.EfectosautonómicosApartede actuar en los receptores

nicotínicosde la uniónneuromuscular,los BNM también pueden llegar aafectara losreceptoresmuscarínicosynicotínicos de los sistemas simpático yparasimpático (Naguib & Lien, 2005).Esta afectación del sistema nerviosoautónomopuedeproducirefectosenlafrecuenciacardíaca,comotaquicardiaobradicardia,oenlapresiónarterial.2.Liberacióndehistamina

Este efecto adverso aparecesobretodo tras la administración defármacos de la familia de losbenzilisoquinolínicos, sobretodo tras laadministración de los fármacos másantiguos o con dosis elevadas de losmásnuevos(Bastaetal.,1982;Naguibet al., 1995b; Wastila et al., 1996;Martínez, 1999; Naguib & Lien, 2005).La histamina produce eritema,vasodilatación con hipotensión ytaquicardia compensatoria (Lepage etal., 1996; Naguib & Lien, 2005). Laaparición de broncoespasmo debido ala liberación de histamina es raro(Naguib & Lien, 2005). Este efecto escorto,deunos5minutosdeduración,yclínicamenteinsignificanteenpacientessanos(Naguib&Lien,2005).

La liberación de histamina puede

reducirse si se administra el bolo defármaco de forma lenta (durante 75segundos) o con la administración deantagonistas H1 y H2 quince minutos

antesde laadministracióndel fármaco(Scottetal.,1985).3.Reaccionesalérgicas

Las reacciones anafilácticas por laadministración de fármacos sonreacciones inmunitarias mediadas porInmunoglobulinas E (Krombach et al.,2001;Michalska-Kranowska,2012). Lasreacciones anafilactoides se producenpor una respuesta exagerada alfármaco administrado pero no deforma inmunomediada (Coca&Cooke,1923; Michalska-Kranowska, 2012). Lafrecuenciadeestasreaccionesadversasesde1decada1000y1decada10000anestesiasrespectivamente,conun5%de mortalidad, siendo los BNM loscausantes entre un 50% y un 60% delos casos (Laxenaire et al., 1983;Laxenaireetal., 1996; Laxenaireetal.,1999;Krombachetal.,2001).

Los efectos son parecidos a los

producidos por una liberación dehistamina, aunque el compromisosistémicoesmuchomayor (Bochner&Lichtenstein,1991).2.2.5. CARACTERÍSTICAS IDEALES DEUNBLOQUEANTENEUROMUSCULAR

Hasta el momento, ninguno de los

fármacos comentados cumple con lascaracterísticasdelBNMidealaunquelaaparición de nuevos fármacos nosacerca cada vezmás. Así, según Finkel


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et al. (2004) el bloqueanteneuromuscularidealdeberíaser:o Un fármaco de acción nodespolarizante.

o Con un tiempo de acción corto oultracorto y una duración corta oultracorta.

o Conunapotenciaelevadaybuenascondicionesparalaintubación.

o Con una recuperación rápida,predecible y espontánea o de fácilreversión.

o Que se elimine por degradaciónespontánea de forma rápida eindependiente de órganos ysistemas.

o Con una mínima distribución,ausenciaderedistribuciónsistémicaydeefectosadversos.

o Con una gran estabilidad ensoluciones, sin necesidad derefrigeración.

o Que ofrezca la posibilidad derealizarinfusionescontinuas.

2.2.6.FACTORESQUEAFECTANALBLOQUEONEUROMUSCULAR

1.Variaciónindividual

Sehaobservadouna gran variacióninterindividualencuantoalaaccióndelos BNM, observándose desde unaausencia de respuesta a un bloqueoneuromuscular completo con unamisma dosis de BNM (Ruiz, 2001;Clutton,2007).

2.Enfermedadhepáticay/orenalEn presencia de estas dos

enfermedades, tanto el metabolismocomo la biotransformación como laeliminación de fármacos pueden versedisminuidas.

La insuficiencia hepática puede

aumentarel volumendedistribuciónyla vidamedia, alterando el efecto y laduración de los BNM (Duvaldestin etal., 1978; De Wolf et al., 1996). Ladisminución de las esterasasplasmáticas, sintetizadas en el hígado,puede disminuir la biotransformaciónde fármacos como el mivacurio o deciertosmetabolitos,comoenelcasodela laudanosina en el atracurio o en elCIS(DeWolfetal.,1996).Lacolestasisenlentece la eliminación biliar deciertos BNM como el pancuronio(Westraetal.,1981).

Enpacientescon insuficiencia renal,el bloqueoneuromuscularpuedeestaraumentado debido a una falta deexcreción de fármaco (Della Rocca etal., 2003). En casos de pacientes conenfermedad renal, el uso de fármacosconvíasdeexcreciónalternativascomola SCC, el mivacurio, el rocuronio, elatracurio y el CIS son de utilidad paraevitar posibles efectos adversos oaumentos de la duración del fármaco(Gissen et al., 1966; Savarese et al.,1988;DellaRoccaetal.,2003).


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3.FármacosanestésicosLos agentes inhalatorios provocan

un aumento en la intensidad y laduración del bloqueo neuromuscularde la SCC así como de los BNM nodespolarizantes (Miller et al., 1971;Rupp et al., 1984; Wulf et al., 1998;Kastrup et al., 2005). Existen variasposibilidadesparaexplicarelefectodelos anestésicos inhalatorios sobre lafunción neuromuscular. Los distintosmecanismos propuestos son un efectodirecto de los inhalatorios sobre lasneuronas implicadas en la contracciónneuromuscular, una acción inhibitoriadirectasobrelosreceptoresnicotínicoso un aumento de la afinidad delreceptor postsináptico por los BNM(Brett et al., 1988; Dilger et al., 1994;Péréon et al., 1999; Paul et al., 2002).A su vez, la mayoría de anestésicosinyectables causanpocosefectosenelbloqueoneuromuscular(Kastrupetal.,2005)aunquepuedenversecambiosenel tiempo de inicio de acción según elfármacousado(Bragaetal.,2013).

Podemos clasificar a los fármacos

anestésicos según su afectación en elbloqueo neuromuscular, siendo demayor a menor efecto, desflurano =sevoflurano > isoflurano > inyectables(Wulfetal.,1998).4.Alteracionesácido-base

De forma general, la acidosisrespiratoria o hipercapnia aumenta laintensidaddelbloqueoneuromuscular,

y la alcalosis respiratoria o hipocapniadisminuye su efecto (Gencarelli et al.,1983; Clarke et al., 2014; Keegan,2015). El CO2 tiene cierto efectodepresorenlaexcitabilidadnerviosa,yaumentaasíelefectodelosBNM.

El aumento de pH que se produce

durante la alcalosis, provoca laionización de zonas concretas de la d-tubocuranina. Estos cambios impidenuna correcta unión con los receptoresnicotínicospostsinápticosporrepulsiónentre las cargasnegativas.A su vez, laalcalosispodríallevaraunaumentodelapermeabilidadcelularaciertosBNMy una disminución de fármaco ensangre y por lo tanto, menor efecto(Baraka,1964).

Gencarelli et al. (1983) observaron

quelaacidosisrespiratoriaproducíaunaumento significativo del efecto delvecuronioydeformamásleveelefectodel pancuronio. A su vez, Ono et al.(1988)encontraronaumentossimilarescon lad-tubocuranina y el vecuronio yobservaron resultados menosevidentes con el alcuronio y elpancuronio. El bloqueo neuromuscularconatracuriotambiénseveaumentadodurantelaacidosisrespiratoria(Hughes&Chapple,1981).5.Alteracioneselectrolíticas

El potasio es uno de los principalesiones involucrados en la contracciónmuscular. Disminuciones del potasio


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provocan un aumento en la diferenciade potencial entre el interior y elexterior de la célula y resistencia a ladespolarización de la célula muscular,aumentando por lo tanto el efecto delos BNM. Por el contrario, lahiperkalemia aguda disminuye elpotencial de membrana, facilitando ladespolarizaciónde lacélulamuscularydisminuyendo el efecto de los BNM(Clarke et al., 2014; Keegan, 2015).Cuando la hiperkalemia se cronifica, labomba Na+/K+ empieza a agotarsedebido al aumento en lasdespolarizaciones, implicando unadisminución en la excitabilidad de lamembrana celular y aumentando eneste caso el bloqueo neuromuscular(Wilbanksetal.,2005).

El magnesio puede afectar la

contracción neuromuscular. Unaumento del magnesio disminuye lasecreción de acetilcolina, ya quedisminuye la acción de los canales decalcio presinápticos e inhibe lospotenciales postsinápticos con ladisminución de la excitabilidad de lamembrana,porlotantoaumentandoelefectodelosBNM(Sinatraetal.,1985;Naguibetal.,2002).

Finalmente, un aumento del calcio

disminuye el efecto de la d-tubocuranina, el pancuronio yposiblemente otros BNM como elatracurio(Waud&Waud,1980;Naguib

etal.,2002),facilitandolasalidadeACTy,porlotanto,lacontracciónmuscular.6.Hipotermia

La disminución de la temperaturacorporal produce una vasoconstriccióngeneralizada, con menor llegada ysalidadelfármacodelabiofase,menoractividad enzimática y menor llegadade fármaco a los órganos excretores,disminuyendo su eliminación (Ham etal., 1978; Miller et al., 1978; Heier etal., 1991). A su vez, disminuye laconducción nerviosa y la contracciónmuscular de forma directa (Clarke etal.,2014).

Lafuerzadecontraccióndelmúsculo

aductor del pulgar disminuye entre un10–16%porcadagradocentígradodedisminución de la temperaturamuscular por debajo de 35,2ºC (Heieret al., 1989). Para mantener estatemperatura, la central debe estar porencimadelos36ºC(Heieretal.,1991).

LareaccióndeHofmanntambiénse

ve enlentecida por la hipotermia, laduración de 0,5 mg/kg de atracurioaumenta de 44 minutos a 37ºC a 68minutosa34ºC(Leslieetal.,1995).Endefinitiva, la hipotermia aumenta laduración de la acción de los BNM nodespolarizantes (Heier et al., 1991;Leslieetal.,1995).


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7.EdadEn pacientes neonatos o pacientes

ancianos, la vidamediade losBNMseve alargada y el aclaramientodeestosfármacos disminuye (Naguib & Lien,2005; Guo et al., 2015). Los primeroscuentanconreceptoresinmadurosyunaclaramiento plasmático disminuidodebido a sus ineficientes sistemashepáticoyrenal(Kisoretal.,1996;Guoetal.,2015).Enlosancianos,unmenoraclaramiento plasmático y variacionesenel volumendedistribución, puedenproducir un aumento del efecto o laduración de los BNM aunque lafarmacocinéticaenestegrupodeedadseencontróbastantesimilaraladelosadultos (Ornstein et al., 1996;Sorooshian et al., 1996; Clarke et al.,2014).

Encambio,enpacientesjóvenes(1–

6 años), el inicio de acción de losfármacospareceque seamás rápidoyque su efecto termine antes (Fisher,1999; Guo et al., 2015). En estospacientes, suelen ser necesarias dosismáselevadasdefármacoyaquetienenunvolumendedistribuciónelevadoasícomo un aumento del aclaramientoplasmático (Imbeault et al., 2006; Guoetal.,2015).8.Enfermedadneuromuscular

Los animales con problemasneuromusculares pueden tenerrespuestas impredecibles. Lospacientes con miastenia gravis, por

ejemplo, son resistentes a lasuccinilcolinaperosensiblesa losBNMno despolarizantes (Nilsson &Meretoja,1990;Baraka,1992;Elariefetal.,2006;Shiloetal.,2011).

9.Fármacosantibióticos

Losefectosmásclarosaparecenconla polimixina y los aminoglicósidos. Laprimera deprime la actividad en losreceptores nicotínicos postsinápticos,aumentando el efecto de los BNM nodespolarizantes (Sanders & Sanders,1979; Sokoll & Gergis, 1981) a su vez,tambiénactúacomoanestésico local ydeprime la estimulación musculardirecta (Sanders& Sanders, 1979). Losaminoglicósidos compitenconel calcioy actúan en los receptores nicotínicospresinápticos, disminuyendo laliberación de ACT (Singh et al., 1978;Sanders&Sanders,1979).

Las tetraciclinas también aumentan

el efecto de los BNM deprimiendo laliberacióndeacetilcolinaprovocadaporuna quelación del calcio y con unaacción inhibitoria postsináptica (Sokoll&Gergis,1981).

La lincomicina y la clindamicinatienen un efecto directo sobre lamusculatura, deprimiendo lasensibilidad de los receptorespostisinápticos para la acetilcolina(Wright&Collier,1976;Sokoll&Gergis,1981).


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Las cefalosporinas y las penicilinasno parecen tener un efecto sobre elbloqueoneuromuscular(Naguib&Lien,2005).10.Otrosfármacos

Losanestésicoslocalestienenaccióndirecta sobre los receptores pre ypostsinápticos y sobre la membranamuscular, bloqueando la transmisiónnerviosa y aumentando el efecto debloqueo neuromuscular (Telivuo &Katz,1970;Naguib&Lien,2005;Bragaetal.,2009).

Los fármacos anticonvulsionantesejercen un efecto depresor sobre laliberación de acetilcolina en la uniónneuromuscular y pueden producircambios iónicos, aumentando elbloqueo neuromuscular (Selzer et al.,1985). La terapia crónica conanticonvulsivos, en cambio, demuestraresistencia a los BNM nodespolarizantes excepto en el caso delmivacurio y del atracurio (Ornstein etal.,1987;Spaceketal.,1996).

El dantrolene, fármaco usado en eltratamientode lahipertermiamaligna,previene la liberacióndeCa2+desdeelretículo sarcoplasmático y bloquea elacoplamiento excitación – contracciónde las proteínas musculares,deprimiendo la respuesta mecánica yaumentandoelefectodelosBNM(Lee&Katz,1980;Naguib&Lien,2005).

Los corticoesteroides como laprednisolona, dexametasona ybetametasonaantagonizanelefectodelos BNM en medicina humana y enmedicina veterinaria, probablementedebido a un aumento de la síntesis yliberación de ACT (Meyers, 1977; Parretal.,1991). 2.2.7.MONITORIZACIÓNDELBLOQUEONEUROMUSCULAR

Hasta hace poco, la monitorización

del bloqueo neuromuscular no estabamuy extendida y su control se basabaen la recuperación de la respiraciónespontáneaodelosreflejosmotoresyla posición del globo ocular (Clutton,2007).Estocomportabalaaparicióndeun gran número de casos de parálisismuscular residual postanestésica de lacualsehablarámásadelante.

Actualmente, la monitorización del

bloqueo neuromuscular se haextendido debido a la importancia deun buen control de la finalización delefecto. La monitorización del bloqueoneuromuscular se realiza mediante laestimulación de un nervio motorperiféricoy lamedidade la fuerzaoelnúmerode contraccionesderivadasdedicha estimulación (Clutton, 2007;Fuchs-Buderetal.,2009;Martin-Floresetal., 2011). La fuerzae intensidaddela respuesta, dependerán del númerodefibrasactivadas.Conunaintensidadsuficiente,seestimulantodaslasfibras


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musculares y se obtendrá unarespuestaamáximonivel(Fuchs-Buderet al., 2007). Así, las estimulacionespara la medida del bloqueoneuromuscular deben de tener unaintensidad un 15-20% superior a lamáxima, para asegurar unaestimulación de todas las fibrasnerviosas (estimulación supramáxima)(Fuchs-Buderetal.,2007).

Ellugardeestimulacióndependedevarios factores (Fuchs-Buder et al.,2009):o Debeserunsitiodefácilacceso.o Debemos evitar la estimulacióndirectadelmúsculo.

o Seleccionar una unidad nervio-muscular que permita unamonitorizacióncuantitativa.

El sitio más usado para la

monitorización neuromuscular enmedicina humana es la unidad denervio ulnar y músculo aductor delpulgar. Otros sitios de estimulaciónusadossonelnerviotibialposterioryelmúsculoflexorcortodelprimerdedoola estimulación del nervio facial con lamediciónen losmúsculosorbiculardelojo o el depresor superciliar (Fuchs-Buder et al., 2009). En medicinaveterinaria, los lugares demonitorización más comunes son laestimulación del nervio facial con elmúsculo elevador nasolabial, el nervioulnar con los músculos flexores delcarpo o el nervio peroneal profundo

con los extensores digitalesdependiendo de la especie (Clutton,2007).

Debemos tener en cuenta que no

todos los lugares de monitorizacióntienenlamismasensibilidadalbloqueoneuromuscular. De forma general, lamusculatura central, que incluye losrelacionados con la respiración ymúsculos faciales, esmás resistente albloqueo neuromuscular aunque surelajación y recuperación es mástemprana debido al mayor aporte desangre que reciben. La musculaturaperiférica,encambio,esmássensiblealosBNM,perotardamásenrelajarseyenrecuperarseyaquerecibeunaportesanguíneo menor (Donati et al., 1991;Kirovetal.,2004;Clutton,2007).

No obstante, existen variaciones enla resistencia muscular frente alvecuronio como la descrita porSarrafzadeh-Rezaei & Clutton (2009),donde la musculatura de lasextremidadesfuemásresistentequelamusculatura facial en perros bajoanestesia con halotano. O en el casodel cerdo, también con vecuronio, endónde la musculatura de lasextremidadesserecuperóantesque lalaríngea(Shietal.,2008).

NORMATIVADURANTELAMONITORIZACIÓNNEUROMUSCULAR

Duranteelaño2007seactualizaronlasguíasparalarealizacióndeestudios


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farmacodinámicos para los BNM. Enestasguíasseestablecenlasbasesparaunificarlospasosarealizar,lostiposdemonitorización y la toma de datos endichos estudios. En la tabla 1 semuestran los pasos a seguir para una

correcta preparación del paciente y laconsiguiente monitorización así comolasvariablesareportarsinoserealizandelaformaprevista.

Tabla1.Procedimientosenestudios farmacodinámicospara losBNM(En:Fuchs-Buderetal.

(2007)).

Procedimiento NormativaVariacionesa

reportar

Preparacióndelapiel Limpia,secayfrotadaconunabrasivo

Electrodosde

estimulación

Áreadecontactode7–11mm

Electrodosseparadosentre3–6cm

Lugarde

monitorizaciónNervioulnarymúsculoaductordelpulgar

Otrolugarde

monitorización

Patronesde

estimulación

Duracióndelestímulo:200μs

TOF:2Hzdurante1,5scada10s

0,1Hz:Estimulaciónsimplecada10s

PTC:Estimulación50Hzdurante5sseguidapor

estímulosimplealos3s

DBS3/3:Dosráfagasdetripleestimulacióna50Hz

durante40msseparadaspor750ms.

Otrosestímulos

Otrostiempos

entreestímulos

Tiemposentre

PTC

Estabilizacióndel

señal

Estimulaciónsupramáxima

Respuestacontrol:Variación<5%durantemínimo2

minutosantesdelBNMconelmismopatrónde

estimulaciónquesevaausardurantelainvestigación

Recuperaciónestable

Sedefinecomounarespuestadelaprimeracontracción

(T1)estableentre80-120%yunaTOFratio>0,9con

unavariación<5%durante2minutos

Lamagnituddel

cambiodeT1

Temperatura Central>36ºCoPeriférica>34ºCRectalo

esofágica

VentilaciónReportarelEtCO2y/olaPaCO2

Darlímitesparanormoventilación

Anestesiainhalatoria Reportarlaconcentraciónespiratoriayladuración Agenteusado

Tren de cuatro (TOF), conteo post-tetánico (PTC), estimulación de doblre ráfaga (DBS),bloqueanteneuromuscular(BNM).


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PATRONESDEESTIMULACIÓNLamonitorizaciónneuromuscular se

puede llevaracabomediantedistintospatrones de estimulación según lasnecesidades de monitorización. Así,podemosdiferenciarentre:1.Estímuloúnico(Singleswitch-ST)

Consiste en la aplicación de unestímulo único supramáximo (Figura15). En la práctica clínica tiene pocovalor, ya que no provee informaciónfiable sobre el inicio o la recuperacióndel bloqueo neuromuscular (Fuchs-Buderetal.,2009).

2. Estimulación tetánica (Tetanicstimulation-TS)

Esunestímulodealtafrecuencia(50–200Hz)aplicadodurante5segundos(Figura16),efectuandounacontracciónmuscularúnicaysostenidaantelafaltadebloqueo(Fuchs-Buderetal.,2009).

3. Conteo post-tetánico (Post TitanicCount–PTC)

Permiteunavaloracióntáctilovisualde la profundidad de un bloqueo nodespolarizantequenorespondeaotrospatrones (Viby-Mogensenetal.,1981).Alaplicarlo,seejerceunestímulode50Hz seguido, despuésde tres segundos,porvariosestímulosa1Hz(Figura17).Si el bloqueo neuromuscular es muyprofundo, no existirá respuesta algunaalestímuloposttetánico.Encambio,siaparecen de cinco a siete estímulosposttetánicos,larecuperacióndeltrendecuatroesinminente(Fuchs-Buderetal.,2009).

4. Estimulación de doble ráfaga(DoubleBurstStimulation-DBS)

Permite una mejor valoración táctildelbloqueoneuromuscularqueeltrende cuatro. Se aplican dos ráfagas deestímulos de 50Hz separados por 750ms(Figura18),cadaráfagasecomponededosotres impulsos(Fuchs-Buderetal., 2009). Este método permite unamayorsensibilidadalahoradeevaluarelbloqueoresidualdeformatáctilqueeltrendecuatro(Drencketal.,1989).

Figura15.Secuenciadetresestímulos

Figura16.Estimulacióntetánica

5segundos

Figura17.Estimulacióntetánicaconconteopost-tetánico


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5.Trendecuatro(Trainoffour–TOF)

Consiste en la aplicación de cuatroestímulos de 2Hz durante 2 segundos(Figura 19) que permiten unavaloración más fiable del bloqueoneuromuscular. En ausencia debloqueo neuromuscular, las cuatrorespuestas deben ser de la mismaaltura. Entre cada TOF, debe haber 10segundos mínimo para evitar elagotamiento de la uniónneuromuscular (Fuchs-Buder et al.,2009). La relajación muscular se midesegún la depresión de la segunda,tercera y cuarta respuesta en funciónde la primera. En sus inicios, seestablecióque lacuarta respuesta (T4)desaparecía cuando la primera (T1)tenía un 25% de la altura control. Latercera respuesta (T3), desaparecíacuando T1 llegaba al 20% de la alturacontrol, mientras que la segundarespuesta (T2) desaparecía conuna T1del 10% del control (Mazzinari, 2015).Se ha observado que estas relaciones,aunquesirvendeguía,nosonrealesentodosloscasos.

Este tipo de estimulación permiteobtener, a su vez, la TOF ratio (TOFR),queseconsiguedividiendolaalturadelcuarto estímulo por la altura delprimero y da información sobre larecuperación de la función muscular(Fuchs-Buder et al., 2009). Una TOFRmayora0,7 indicabuenarecuperaciónde la función diafragmática, mientrasque la función faríngea y unarecuperación adecuada implican unaTOFRmayorde0,9(Fuchs-Buderetal.,2009). Actualmente se recomiendasiempre esperar a la recuperación deuna TOFR superior a 0,9. Así evitamosla posible aparición de complicacionesasociadas a la parálisis muscularresidual.

MONITORIZACIÓNDELARESPUESTAALAESTIMULACIÓNNEUROMUSCULAR

La monitorización visual subjetivasigue siendo aún una de las técnicasmás usadas para monitorizar el gradode bloqueo neuromuscular durante la

Figura 18. Estimulación de dobleráfaga

TOFR=4/1

Figura 19. Tren de cuatro sin bloqueoneuromuscular (izquierda). Tren de cuatrocon bloqueo neuromuscular parcial(derecha).

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21


50

práctica clínica (Martin-Flores et al.,2008). No obstante, actualmente,existenequiposdemonitorizaciónmássofisticados para la monitorizaciónobjetiva del bloqueo neuromuscular.Éstos son la mecanomiografía, laelectromiografía y la aceleromiografía(Fuchs-Buderetal.,2009).

1.Monitorizaciónvisual

Inicialmente, la monitorización delbloqueo neuromuscular se realizabamediante la recuperación de signoscomo la respiración espontánea o losmovimientos musculares espontáneos.Esto se ha ido abandonando debido aque, enperros, se hademostradoquela recuperación de la ventilaciónespontáneanoexcluyelaposibilidaddeparálisis residual (Martin-Flores et al.,2014).Lamonitorizaciónvisualsebasaen la observación de la respuestamuscular a un patrón de estimulaciónnerviosa, normalmente el TOF. Así,cuando se produce un estímulo, lapersona responsable de lamonitorización observa el número derespuestas y la fuerza de éstas paraestablecer el grado de bloqueo. Estetipodemonitorizaciónestá asociadoaunaalta incidenciadeparálisisresidualenmedicinahumana(Anserminoetal.,1996; Claudius & Viby-Mogensen,2008). En caballos, aunqueel inicio deacción del bloqueo neuromuscular sedetectó igualconmonitorizaciónvisualy aceleromiografía, esta última semostró mucho más eficaz en la

deteccióndeparálisis residual (Martin-Floresetal.,2008).

2.Mecanomiografía(MMG)

Seconsiderael“goldstandard”delamonitorizaciónpara la investigacióndenuevos BNM aunque tiene pocautilidad en la práctica clínica (Fuchs-Buderetal.,2009).

Se basa en la medida de

contracciones isométricas de unmúsculo tras la estimulación nerviosa(Fuchs-Buder et al., 2009). Durante eluso de este método, la extremidadusadadebe ser inmovilizaday sedebeusarunaprecargadeparaestabilizarelseñal(Fuchs-Buderetal.,2009).3.Electromiografía(EMG)

Se trata de la técnica más antiguapara la estimación del bloqueoneuromuscular (Fuchs-Buder et al.,2009). Se basa en que la fuerza de lacontracciónmuscularesproporcionalala combinación de los potenciales deacciónmusculares, así, el equipomidela actividad eléctrica del músculoestimulado (Fuchs-Buder et al., 2009).Por lo tanto, cambios en la fuerza decontracción son proporcionales a loscambios en la suma de potenciales deacción(Fuchs-Buderetal.,2007).

Este método ha demostrado buena

correlación con la MMG, aunque nopueden ser usados de maneraintercambiable (Fuchs-Buder et al.,


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2009). Su estudio en comparación conlaaceleromiografíaenperrosdemostróque la EMG detectaba presencia debloqueo neuromuscular residualcuando la aceleromiografía mostrabauna recuperación completa (Sakai etal., 2015). Su uso se restringebásicamente a estudios deinvestigación(Fuchs-Buderetal.,2009).4.Kinemiografía

Se trata de medir la flexión de unpequeño sensor piezoeléctrico situadoentrelosdedosíndiceypulgar.Aunquese han comparado con la MMG, nopueden usarse de formaintercambiable(Dahabaetal.,1999).5.Fonomiografía

Se basa en la medición de sonidosde baja frecuencia ejercidos por lascontracciones musculares mediantepequeños micrófonos situados en lapiel(Descaluetal.,1999).Demomentoaúnnoesmásqueunprototipo(Fuchs-Buderetal.,2007).

6.Aceleromiografía(AMG)

Se trata de uno de los métodosobjetivos más populares debido a suprecioyfacilidaddeuso(Anserminoetal., 1996; Suzuki et al., 2006; Fuchs-Buder et al., 2009). La AMG mide laaceleración isotónica del músculoestimulado mediante una pequeñapieza de cerámica piezoeléctrica(Fuchs-Buder et al., 2007; Claudius &Viby-Mogensen, 2008). Se basa en la

segunda leydeNewton,dóndesediceque la fuerza es igual a lamasapor laaceleración. Si la masa es constante,entonces, la fuerza de contracciónmuscularsepuedecalcularsisesabelaaceleración (Claudius & Viby-Mogensen, 2008; Fuchs-Buder et al.,2009).

La AMG se correlaciona bastante

bienconlaMMGylaEMGaunquesusvalores no pueden ser comparadosdirectamente (Kopman, 2005; Claudius& Viby-Mogensen, 2008; Fuchs-Buderet al., 2009). La AMG puede sufririnterferencias debidas a artefactos,movimiento del paciente o respuestasinestables (Fuchs-Buder et al., 2009)aunquelosequiposmásmodernossonmenos sensibles a estos artefactos(Claudius & Viby-Mogensen, 2008).Debido a su facilidad de uso, estatécnica se está usando cada vez máspara procedimientos de investigación(Fuchs-Buder et al., 2009),especialmente en procedimientosclínicos.MonitorTOF-Watch®

Actualmente podemos encontrardiversos tipos de monitoresaceleromiográficos. Dentro de la serieTOF-Watch® (Organon Ltd, Holanda),existen distintas versiones, entre lasqueencontramoselTOF-Watch®,TOF-Watch®SyelTOF-Watch®SX.Elúnicoque se puede usar en investigación esel último, ya que los dos primeros


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contienenunalgoritmoquenopermiteproporcionar TOFR mayores al 100%(Mazzinari, 2015). A su vez, el TOF-Watch® SX (Figura 20) puedeconectarse a un software deordenador,pudiendoregistrarlosdatosenésteyanalizarlosposteriormente.

Figura 20. TOF-Watch® SX monitor(OrganonLtd,Holanda)

POTENCIACIÓN Y ESTABILIZACIÓN DELASEÑAL

Se ha demostrado que laestimulación muscular continuadaproduce un aumento de la respuestamecánicaconocidacomofenómenodefacilitación o potenciación (Krarup,1981) tanto con el uso de la MMGcomo con la AMG (Kopman et al.,2001).EstapotenciaciónesdebidaaunaumentoenlaacumulacióndeCa2+ylaliberación de acetilcolina por parte dela terminaciónnerviosa (Hurbultetal.,1971;Bhattetal.,2007).Martin-Floreset al. (2011), observaron aumentos enla T1dehastaun140%del valorbasal

tras 20minutos de estimulación. Si notenemos en cuenta este fenómeno ynuestra decisión para terminar lamediciónes la recuperaciónde laT1avaloresbasales,podemosintroducirunsesgo, ya que durante la recuperaciónéstapuedesermuchomáselevada.Laestabilización de la señal implica laestimulación constante mediante elmismométodo de estimulación con elque se realizará la monitorizaciónneuromuscular. Para considerar estaseñal estable, debemos obtener unvalorbasalconunavariacióninferioral5%durante2–5minutos(Fuchs-Buderet al., 2007). La estabilización sueledurar de 5 – 20 minutos si se realizamediante estímulos únicos a 0,1 Hz(Fuchs-Buderetal.,2007).Estetiemposepuedereducira2–5minutostraslaadministracióndeunestímulotetánicode50Hzdurante5segundosseguidodeestimulaciónTOF(Kopmanetal.,2001).

En cambio, si basamos nuestrarecuperaciónenlaTOFR,éstanoseveafectada por el fenómeno depotenciación ya que todas lasrespuestasal trendecuatroaumentanen la misma proporción (Suzuki et al.,2006; Martin-Flores et al., 2011). Aúnasí, losvaloresdeTOFratioduranteeluso de la AMG, en contraste con laMMGo laEMG,suelensermayoresal1,0(100%)(Claudius&Viby-Mogensen,2008). Suzuki et al. (2006) observaronvaloresde TOFRbasal entre los 0,95 y1,47. Es por esto que, durante la


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monitorización del bloqueoneuromuscular teniendo como puntofinal una recuperación de la TOFRsuperior a 0,9, no es necesaria laestabilización del señal previa, aunquesi deberemos obtener un valor basal,para poder normalizar las medicionesposteriormente.

La duración de la estabilizaciónpuedeafectaral iniciodeacciónya larecuperación del bloqueoneuromuscular durante la MMG(McCoyetal.,1995).Encambio,nosevioesteefectosobreeliniciodeacciónni la recuperación con AMG (Girling&Mahajan, 1996; Hemmerling et al.,2002). Por lo tanto, si se usa laMMG,esnecesarioestandarizaruntiempodeestabilizaciónparaevitarqueeltiempoafectealosvaloresdeiniciodeacciónytiemposderecuperación.NORMALIZACIÓN

Como ya hemos comentado, elfenómenodepotenciaciónpuedehacervariar los valores de T1 durante lamonitorización neuromuscular,pudiendo afectar a los resultados queseobtienendedichamonitorización sinoseestabilizalaseñalyseobtieneunvalorbasalestable.Aúnasí,Kopmanetal. (2001)observaronvariacionesde laT1 de entre un 87 y un 136% conrespecto al valor basal tras 22,5minutosdeestabilización.

Teniendo en cuenta que tanto sibasamos nuestra monitorización en laprimera respuesta del TOF comoen laTOFR podemos obtener valoresalterados, al final de nuestramonitorización deberemos normalizarlos valores obtenidos (Kopman et al.,2002; Kopman, 2005; Suzuki et al.,2006).

En el caso de la monitorización

mediante TOFR, debemos obtener unvalorbasal sinnecesidaddeestabilizarla señal previamente. Si nuestra metaes conseguir una TOFR superior a 0,9,deberemos saber que TOFR exacta secorresponde con nuestro valor basal.Por ejemplo, si obtenemos una TOFRde 1,20 antes de administrar elbloqueante neuromuscular, una TOFRde 0,9 al despertar correspondería aunaTOFRnormalizadade0,75(90/120)(Kopmanetal.,2002;Claudius&Viby-Mogensen,2008).UnvalordeTOFRde0,75 nos está indicando que larecuperación del bloqueoneuromuscular aún no es suficiente yque deberíamos esperar a obtener unvalor de TOFR de 1,08 para poderasegurar la ausencia de bloqueoneuromuscular (Suzuki et al., 2006).Estaopcióneslapreferidaenclínica,yaque no es necesaria la estabilizaciónprevia, sólo necesitamos obtener unamediciónbasal antesdeadministrarelbloqueanteneuromuscular.


54

Encambio,sinuestramonitorizaciónsebasa en la alturade T1, deberemostener en cuenta el fenómeno depotenciación. Es este caso, lorecomendable es obtener un valorestable como se ha mencionadoanteriormente.Porejemplo, sinuestrametaes conseguirun valor final deT1del 100% del valor basal y noobtenemosunvalorestableal inicio,acausa de la potenciación, los valoresfinales de T1 podrían ser del 130%.Cuandonosotrosobtengamosunvalorde T1 final del 100%, realmente la T1delpacienteenestemomentoseríadel77%, indicando una falta derecuperación del bloqueoneuromuscularylaposibleaparicióndecomplicaciones asociadas a ella(Martin-Flores et al., 2011). Si nopodemos estabilizar la señal,deberíamos esperar a que, durante larecuperación, la T1 fuese estable ynormalizarla según el valor basal paraestar seguros de que no existe riesgode BNM postanestésico (Martin-Floresetal.,2011).

Sirealizamoslaestabilizaciónprevia,

en cambio, la normalización al finalpuede no ser necesaria, ya que, enprincipio,losvaloresdeT1nodeberíanaumentar (Martin-Flores et al., 2011).Aún así, los valores finales de T1pueden llegar a ser superiores comoobservaron Kopman et al. (2001),siendonecesarionormalizarsiemprealfinal.

Lamejor opción, por lo tanto, es la

monitorización mediante TOFR en laclínicayaquenorequiereestabilizaciónprevia (Suzuki et al., 2006). Eninvestigación,dóndesedeseanobtenerlosvaloresderecuperaciónbasadosenla T1, nuestra meta puede ser la deobtener una TOFR normalizadasuperioral0,9.Enestecaso,podemosonorealizar laestabilizaciónpreviadelaseñal,aunquesidebemosobtenerunvalorbasaldeTOFR.Unavezobtenidoeste valor, deberemos normalizar losvalores de T1 que obtengamos al finaldel procedimiento, en este ejemplocuando obtengamos un valor de TOFRnormalizado de 0,9 y valores establesdeT1durantealmenos2–5minutos(Fuchs-Buderetal.,2007).2.2.8. BLOQUEO NEUROMUSCULARRESIDUAL

Una falta de recuperación del

bloqueo neuromuscular, cuando laTOFR <0,9, puede llevar a despertar aun paciente de la anestesia mientrasaún exista cierto grado de bloqueoneuromuscular. El bloqueo muscularresidual debido a la administración debloqueantes neuromusculares es untemareportadodesdehace35añosenla literatura (Viby-Mogensen et al.,1979).Desdeentonces,variosestudioshan demostrado la alta incidencia deeste problema y han reafirmado lanecesidaddemonitorizarelbloqueode


55

una forma objetiva para evitar laparálisisresidual(Dabaeneetal.,2003;Baillardetal.,2005;Murphy,2006).Enel estudio de Baillard et al. (2005) seobservóunareducciónde la incidenciade parálisis residual de un 62% a tansolo un 3% tras la aplicación demonitorización objetiva del bloqueoneuromuscular.

Los problemas asociados con la

parálisis residual pueden producir unaserie de efectos adversos incluyendoobstrucción de vías aéreas altas,pérdidadelosreflejosdeproteccióndela vía aérea, hipoxia postoperatoria ysignos de debilidad musculargeneralizada, disminuyendo lasposibilidades de recuperación yaumentando la morbimortalidad (Bergetal.,1997;Murphy,2006).2.2.9. REVERSIÓN DEL BLOQUEONEUROMUSCULAR

La reversión del bloqueo

neuromuscular se basa en laaceleración de la recuperación cuandoésta se realiza mediante acciónfarmacológica(Jonesetal.,2015).

De forma clásica, la reversión del

bloqueoneuromuscularsellevaacabomediante fármacos que actúaninhibiendolaacetilcolinesterasa.Así,eluso de antiacetilcolinesterásicos,permite una mayor concentración deACT en la unión neuromuscular,

desplazando la balanza a su favor, ydesplazando las moléculas debloqueante neuromuscular de losreceptores nicotínicos (Clutton, 2007).Losmás usados son la neostigmina, lapiridostigmina y el edrofonio (Hubbell,1992).

LaacumulacióndeACTdebidoaluso

de antiacetilcolinesterásicos no secentrasoloenlauniónneuromuscular.Así, una vez se administran, podemosobservar efectos no deseadosderivadosde laacciónde laACTcomobradicardia, broncoespasmo, miosis,hipermotilidad intestinal y salivación.Por eso se recomienda administrar unfármaco anticolinérgico, atropina oglicopirrolato, junto con el agenteantiacetilcolinesterásico (Hubbell,1992).

Actualmente, se han desarrolladonuevos métodos de reversión. Éstos,aunquenoestándisponiblesparatodoslos tipos de BNM, si que pueden seruna buena alternativa a losantiacetilcolinesterásicosclásicos.

Elsugammadex,esunaciclodextrinadiseñadaparaencapsularel rocuronio,aunque puede usarse a su vez pararevertir los efectos del vecuronio y elpancuronio. Así, a mayor número demoléculas de BNM encapsuladas, máscantidaddefármacovuelvealtorrentesanguíneo,pudiendoserencapsuladaasu vez, y finalizando el efecto del


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bloqueo neuromuscular (Jones et al.,2015).

Recientemente, se está estudiandouna nueva molécula, el calabadión,diseñadaparaencapsularotrostiposdebloqueantes neuromusculares. Demomento, ha sido estudiada en rataspara revertir los efectos del CIS y elrocuronio(Hoffmannetal.,2013).2.2.10.BLOQUEANTESNEUROMUSCULARESENMEDICINAVETERINARIA

El uso de BNM en medicina

veterinarianoestátanextendidocomoenmedicinahumana(Hubbell,1992).

La intubación en las especies

animales puede realizarse sin lanecesidad de bloqueo neuromuscular.Asuvez, lafaltadefamiliarizaciónconestos fármacos o la necesidad deequipamiento específico para uncorrecto uso de estos fármacos hanrelegado su uso a hospitales y centrosdeinvestigación(Hubbell,1992).

Sin embargo, su uso se ha ido

desarrollando e introduciendo enmedicina veterinaria, siendo útiles encirugías traumatológicas ooftalmológicas, cirugías abdominales otorácicas que necesiten de exposiciónde órganos profundos o en pacientescríticos como parte de una anestesiabalanceada(Ilkiw,1992)siendodevital

importancia seguir las mismasprecauciones que las mencionadasanteriormenteemedicinahumana.

Hay que tener en cuenta que laextrapolación de dosis de humana aveterinaria puede resultar ensobredosis(Martin-Floresetal.,2012)ofalta de efecto. El primer caso esespecialmente preocupante, ya quepodemos incrementar el riesgo decomplicaciones postoperatorias comola parálisis muscular residual (Martin-Floresetal.,2012).Esporesoquesonnecesarios estudios farmacológicos enlasdistintasespeciesanimales. 2.3.CISATRACURIO2.3.1.ESTRUCTURAQUÍMICA

La molécula de CIS proviene del

atracurio (Figura 21), siendo un 15%aproximadamente de la mezclaracémicadelos10estereoisómerosdelatracurio(Belmontetal.,1995;Wastilaet al., 1996). Su estructura química es[(1R, 1R’, 2R, 2R’)-2, 2’-(3,11-dioxo-4,10-dioxatridecamethylene) bis (1, 2, 3,4-tetrahydro-6, 7-dimethoxy-2-methyl-1-veratrylisoquinolinium)dibenzenesulfonate] (Belmont et al.,1995).


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2.3.2.ESTUDIOSFARMACOCINÉTICOSYFARMACODINÁMICOSENMEDICINAHUMANA

FARMACODINAMIAIniciodeacción

La administración de una dosisclínica de 0,1 mg/kg CIS, produce laabolición de la contracción muscularentrelos3,4ylos5,8minutos(Belmontetal.,1995;Lepageetal.,1996;Carrollet al., 1998a; Bergeron et al., 2001).Este tiempoes ligeramente superioraldel atracurio a dosis equipotentes(Belmont et al., 1995; Lepage et al.,1996;Carroll etal., 1998a)debidoa lamayor potencia del CIS respecto alatracurio.

El tiempode iniciodeacción tras la

administracióndelamismadosissevioincrementado en pacientes geriátricos

(Ornsteinetal.,1996;Sorooshianetal.,1996)ytambiénenpacientesconfallorenal (Boyd et al., 1996). Se hanobservado diferencias en el tiempo deacción según los fármacosadministrados. Braga et al. (2013),observaron que el inicio de acción de0,1mg/kgdeCIStraslaadministracióndepropofol fuemás rápidoquecon laadministracióndeetomidato.Deformasimilar,el iniciodeacciónenpacientesbajo mantenimiento anestésico conisoflurano fue más rápido que en lospacientes bajo anestesia intravenosa(Ornsteinetal.,1996;Sorooshianetal.,1996;DeWolfetal.,1996).

Un aumento de las dosis de

bloqueante neuromuscular conlleva ala reducción del tiempo de inicio deacción.Laadministraciónde0,2mg/kgde CIS redujo el tiempo de inicio deaccióna2,7–3,2minutos(Belmontetal.,1995;Lepageetal.,1996)mientrasqueunadosisde0,4mg/kgloredujoa1,9minutos(Belmontetal.,1995).Recuperacióndelbloqueoneuromuscular

La duración clínica efectiva del CISvaría entre los 33 a 45minutos tras laadministración de 0,1 mg/kg. Estaduración es similar a la del atracuriotrasunadosisequipotente(Belmontetal.,1995;Adamusetal.,2006).

Los índices de recuperación 25 –

75%traslaadministracióndelamisma

Figura 21. Estructura química delatracurio (superior) y elcisatracurio(inferior).


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dosisdeCISvaríanentre los8y los13minutos (Belmont et al., 1995; Lepageetal.,1996).

Un incremento en la dosis de CISproduce un aumento de la duraciónclínica efectiva (Belmont et al., 1995;Lepage et al., 1996) pero no de losíndicesderecuperación(Belmontetal.,1995). Por el contrario, Wulf et al.(1998), observaron que la duraciónclínicaefectivadelCISnosemodificabacuandoseusabaisoflurano,desflurano,sevoflurano o propofol/fentanilo perosi se alargaron significativamente losíndices de recuperación con elsevofluranoyeldesflurano.Efectosadversos1.Efectoscardiovascularesyliberacióndehistamina

En la mayoría de pacientes no seobservó liberación de histaminamarcadanicambiossignificativosenelsistema cardiovascular tras laadministración de CIS tanto a dosisclínicas comoa dosis dehasta 8 veceslaED95(Lienetal.,1995;Lepageetal.,1996). Sin embargo, en uno de losestudios observaron cambiossignificativos en la presión arterial y lafrecuencia cardíaca tras laadministración de CIS a una dosis 2veces la ED95 en dos de los 45participantes(Lienetal.,1995)

2.Reaccionesanafilácticasyreaccionesanafilactoides

Como ya se ha mencionadoanteriormente, la aparición dereacciones adversas de este tipo sonfrecuentes entre los fármacos de lafamilia de los BNM (Laxenaire et al.,1983; Laxenaire et al., 1996; Laxenaireetal.,1999).

El CIS, aunque es considerado un

fármaco seguro, ha sido asociadotambién a este tipo de reaccionesadversas, observándose hipotensióncontaquicardiarefleja,broncoespasmoyenrojecimientode lapiel (Clendenenet al., 1997; Krombach et al., 2001;Legrosetal.,2001;Yoonetal.,2014). 3.Convulsiones

Sibienesciertoque lamoléculadeCISnoescapazdepasaratravésdelabarrera hematoencefálica paraproducir convulsiones, si lo es lalaudanosina, uno de los metabolitosproducidos tras la degradación del CISpor reacción de Hofmann (Nigrovic &Fox, 1991). Estamoléculapuede llegara tener efectos convulsionantes porestimulación del sistema nerviosocentral en varias especies animales(Hennis et al., 1986; Chapple et al.,1987).


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FARMACOCINÉTICA1.Distribución

El volumen de distribución en elestado de equilibrio en adultos varíaentre los 0,11 – 0,16 L/kg (Bryson &Faulds, 1997). Existen variaciones delvolumen de distribución en pacientesgeriátricos, en los que aparece unaumento de entre un 17 – 37%(Ornsteinetal.,1996;Sorooshianetal.,1996). En pacientes con enfermedadhepática,elvolumendedistribuciónsevioaumentadoenun20% (DeWolfetal.,1996).

2.Metabolismo

ElCISsedegradaprincipalmentevíareacción de Hofmann. Esta reacciónquímicadependientedelatemperaturay el pH da como productos dedegradación una molécula delaudanosina y un acrilatomonocuaternario (Welch et al., 1995).Se estima que entre un 77 – 90% delCIS se degrada por esta vía deeliminación mientras que el 10 – 23%restante,dependedeeliminaciónrenal(Kisoretal.,1996).

El acrilato monocuaternario, a suvez, es degradado por esterasasplasmáticasaalcoholmonocuaternarioque, vía reacción de Hofmann, acabaproduciendo una molécula delaudanosina (Welch et al., 1995). Lalaudanosina es finalmentemetabolizada vía hepática a

tetrahidropapaverinayesexcretadavíarenalybiliar(Chappleetal.,1987).

Las concentraciones de laudanosinaen pacientes sanos tras laadministración de 0,1 mg/kg de CISfueronde21–23ng/mL(Eastwoodetal., 1995; De Wolf et al., 1996). Estasconcentraciones fueron mayores enpacientes con fallo renal (Eastwood etal., 1995) por lo que la vía renal sepresenta como la principal vía deeliminacióndeestemetabolito.

3.EliminaciónEl aclaramiento renal del CIS varía

entre 270 – 340 mL/kg/h (DeWolf etal., 1996; Lienetal., 1995;Ornsteinetal.,1996;Bergeronetal.,2001).Éstesevio reducido en un 13% en pacientesconfallorenal(Eastwoodetal.,1995)yaumentado en un 16% en pacientescon fallo hepático (De Wolf et al.,1996).

La semivida de eliminación del CIS

varía entre los 22 y los 35 minutos(Eastwoodet al., 1995;DeWolf et al.,1996;Ornsteinetal.,1996;Sorooshianet al., 1996; Smith et al., 1997). Enpacientes renales y en pacientesgeriátricos, la semivida de eliminaciónse vio aumentada en 4,2 minutos(14%) y en 4 minutos (19%)respectivamente(Ornsteinetal.,1996).La semivida de eliminación de lalaudanosinaobservadafuede3,6a5,2


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horas(Lienetal.,1995;Bergeronetal.,2001).2.3.3.ESTUDIOSFARMACOCINÉTICOSYFARMACODINÁMICOSDELCISATRACURIOENMEDICINAVETERINARIA

Los estudios sobre CIS en medicina

veterinaria se centran básicamente enlasespeciescaninayfelina.FARMACODINAMIAIniciodeacción

El inicio de acción del CIS se haestudiadoengatosyenperros.Tras laadministración de 0,06mg/kg IV en laespecie felina, el inicio de acción seprodujo a los 3,7 minutos (Wastila etal.,1996).Enlaespeciecanina,eliniciodeaccióntrasunadosisde0,15mg/kgIV fue a los 2,14minutos. Este tiempose redujo a 0,98 minutos cuando ladosisseaumentóa0,6mg/kgIV(Chenet al., 2008), de forma similar a loobservado en medicina humana.Adamset al. (2006), reportaron iniciosde acción tras una dosis de 0,1mg/kgIV de 3,1 y 3,4minutos en perros conshunt portosistémico y animales sanosrespectivamente, no observándosediferenciassignificativas.Recuperacióndelbloqueoneuromuscular

El índice de recuperación 25 – 75%tras una dosis de 0,06mg/kg IV en elgato fue de entre 3,8 y 4,4 minutos.

Tras la administración de una dosis 4veces superior (0,25 mg/kg), el índicede recuperación fue de 4,5 minutos(Wastila et al., 1996). En la especiecanina, los índices de recuperaciónfueron 5,9 minutos tras 0,15 mg/kg y6,5minutostras0,6mg/kg(Chenetal.,2008). La duración clínica efectiva trasla administración de 0,15 mg/kg y 0,6mg/kgenelperrofuede21,1minutosy 58,0minutos respectivamente (Chenetal.,2008).Efectosadversos

ElCIS,deformasimilaralodescritoen medicina humana, no produceaumentossignificativosdehistaminanialteraciones cardiovascularesimportantesen laespecie felinatras laadministración de hasta 80 veces laED95(Wastilaetal.,1996).

En la especie canina, no seobservaroncambiossignificativosenelsistema cardiovascular (Adams et al.,2006; Staffieri et al., 2011) a dosisclínicas. En perros afectados pordistrofiamuscularligadaalgen-Xsevioun aumento en la presión arterialmedia y la frecuencia cardíaca tras laadministración de 0,1 mg/kg de CIS(Staffieri et al., 2011). Enotroestudio,Jurado et al. (2012) observaron unaumentodelapresiónarterialmediayla frecuencia cardíaca tras unasobredosisdeCISenunperro.


61

FARMACOCINÉTICAEn laespecie canina,el volumende

distribución en el estado de equilibriofuede0,18L/kg(Chenetal.,2009).

El aclaramiento total en el perro es

de10,8mL/kg/min.Éstesedivideenunaclaramiento renal de 6,12mL/kg/miny un aclaramiento por reacción deHofmann de 4,6 mL/kg/min (Chen etal., 2009). La semivida de eliminacióntras la administraciónde0,15mg/kg y0,6 mg/kg fue 17,6 y 17,8 minutos(Chenetal.,2008).

ElmetabolismodelCISpor reacción

deHofmannessimilarentre laespeciehumana y la canina, en cambio, laeliminación orgánica parece sermayoren el perro que en la especie humanayaqueelaclaramientorenaldelCISylafiltración glomerular son más rápidosenlaespeciecanina(Chenetal.,2009).

62

3.PROCEDIMIENTO

EXPERIMENTAL

64

PROCEDIMIENTOEXPERIMENTAL

65

3.1.ELECCIÓNDELAESPECIE

Laespecieporcinaesunadelasmásusadas en investigación biomédica alser un modelo muy parecido a laespeciehumana.Elcerdoeselmodeloquirúrgico más usado para realizarprocedimientos experimentales antesde su realización en humanos. Paraasegurar el éxito de dichosprocedimientos y la supervivencia delos pacientes, el procedimientoanestésicodebeserlomáscuidadosoypreciso posible, usando siemprefármacos que interfieran de la menormanera posible en la estabilidad dedichos pacientes, a las dosisestablecidas para la especie y conconocimientosdelosefectosqueéstospuedan causar. Es por ello que larealización de estudiosfarmacocinéticos y farmacodinámicosen la especie porcina es de vitalimportanciaparamaximizareléxitodetodoprocedimientodeinvestigación.

Otra razón para la elección de la

especie porcina para realizar elpresenteestudio,hasidoladeafianzaral cerdo comomodelo para el estudiofarmacológico de los BNM para suposterior uso en medicina humana.Durante muchos años, se usó al gatocomomodeloanimalparalapredicciónde los efectos de los BNM. En estaespecie, se podían predecir de formabastante adecuada los efectoscardiovasculares y la potencia de este

grupo de fármacos aunque no suduración (Muir&Marshall,1987;Muiretal.,1989;Wastilaetal.,1996).Muir& Marshall (1987) describieron losefectosdelvecuronio,elpancuronio,elOrg6368y laSCCenlaespecieporcinamostrando a su concordancia encuantoa lapotenciay suduración, losefectos farmacológicos y sus efectosadversos en el sistema cardiovascular.Así, sugirieron al cerdo como modeloadicional para el estudio de losbloqueantes neuromusculares. En unestudio sobre farmacocinética delatracurio en la especie porcina, seobservóquelasemividadeeliminaciónyladuracióndelfármacoeransimilaresa los descritos en medicina humana(Schopfer et al., 1989). Aunque lapotenciadeesteera7vecesmenorenel cerdo que en la especie humana(Pittet et al., 1990), siendo asínecesariasdosismásaltasdeatracurioen la especie porcina (Schopfer et al.,1989).

Otrosautoreshansugeridoalcerdo

como modelo para el estudio de losBNM debido a su similitud con laespecie humana (Motsch et al., 1989;Muiretal.,1989;Luetal.,2010).

OtraventajadelestudiodelosBNM

en la especie porcina es poder valorarsu capacidad para producir o evitar laaparición de hipertermia maligna(Buzello et al., 1985; Morrell &Harrison,1986;Sufitetal.,1990;Iaizzo

PROCEDIMIENTOEXPERIMENTAL

66

&Wedel,1994;Lowalekaretal.,2013;Schusteretal.,2014).

3.2.OBJETIVOS

Los objetivos de la presente tesisdoctoralsonlossiguientes:

1. Obtener los principales valoresfarmacocinéticos tras laadministracióndeunboloúnicode1 mg/kg IV de cisatracurio en laespecieporcina.

2. Establecer la farmacodinamia y losefectos sistémicos tras laadministracióndeunboloúnicode1 mg/kg IV de cisatracurio en laespecieporcina.

3. Obtener los principales valoresfarmacocinéticos de laadministración de una infusióncontinua de 1,2 mg/kg/h duranteunahoraprecedidadeunboloIVde1mg/kgdecisatracurioenelcerdo.

4. Establecer la farmacodinamia y losefectos sistémicos de laadministración de una infusióncontinua de 1,2 mg/kg/h duranteunahoraprecedidadeunboloIVde1 mg/kg de cisatracurio en laespecieporcina.

5. Cuantificar la producción delaudanosina tras la administracióndeunbolo IVúnicode1mg/kgde

cisatracurioy tras laadministraciónde una infusión continua de 1,2mg/kg/h durante una horaprecedidadeunboloIVde1mg/kgdecisatracurioenelcerdo.

6. Determinar las concentraciones decisatracurio y laudanosina en orinatraslaadministracióndeunboloIVúnico de 1mg/kg de cisatracurio ytras la administración IV de unainfusión continua de 1,2 mg/kg/hdurante una hora precedida de unbolode1mg/kgde cisatracurio enlaespecieporcina.

4.ESTUDIOS

68

ESTUDIOS

69

4.1. ESTUDIO PILOTO PARATESTAR LA DOSIS INTRAVENOSADECISATRACURIO4.1.1. DETERMINACIÓN DE LA DOSISDECISATRACURIOENBOLOÚNICO

Previamente a la realización de los

estudios presentados, se decidiórealizar un estudio piloto con el fin dedeterminar la dosis clínica decisatracurioenlaespecieporcinacapazdeproducirunbloqueoneuromusculardel100%.

Paralarealizacióndelestudiopiloto,

se usaron 14 cerdos de entre 26 y 48kg.Sedividióalosanimalesen7gruposde dos cerdos por grupo. Cada gruporecibióunadosispreestablecidadeCIS.Estas dosis fueron de 0,5 mg/kg, 0,7mg/kg, 0,85 mg/kg, 1 mg/kg y 1,2mg/kg.

Todos los animales fueron

anestesiados siguiendo el mismoprotocoloanestésico.Lapremedicaciónconsistió en azaperona (Stresnil;Esteve)4mg/kg,ketamina (Ketamidor;Richter-Pharma) 8 mg/kg y morfina(Morfina 2%; B. Braun) 0,2 mg/kgintramuscular. La inducción se realizócon isoflurano (Isovet; B. Braun) al 4%en oxígeno al 100%. Se cateterizó lavena auricular y se intubó a losanimales para mantener la anestesiaconisofluranoal2–2,5%enoxígenoal100%.

La monitorización del bloqueoneuromuscular se realizómediante unmonitor de AMG (TOF Watch® SX,Organon Ltd, Dublin, Ireland). Todo elprocedimiento farmacodinámico asícomo la toma de datos se realizósiguiendo las guías internacionales debuenas prácticas en la investigaciónfarmacodinámica de los bloqueantesneuromusculares (Fuchs-Buder et al.,2007).

Para la monitorización del bloqueoneuromuscular, la extremidad anteriorderechasecolocóenextensión.Lapielselimpióconclorhexidinayalcoholysefrotóconunabrasivo.Loselectrodossecolocaron en la cara palmar de laextremidad. El electrodo proximal secolocó 2 – 3 cm distalmente a laarticulacióndelcodo.Elelectrododistalsecolocóaunos4–5cmdelprimero.Eltransductordeaceleraciónsefijóconesparadrapo entre los dos dedosprincipales. El sensor de temperaturase fijó cerca del transductor deaceleración para mantener unatemperatura externa de entre 34 –37ºC.

Unavezestabilizada laanestesia,seinició el monitor TOF Watch® SX. Serealizaron dos estimulaciones TOFseguidas de una estimulación tetánica.Seguidamente se calibró el monitormediante el botón CAL. Una vezcalibrado, se inició laestimulaciónTOFcada 15 segundos mediante el modo

ESTUDIOS

70

TOFdelmonitor.Cuandoseobtuvounaseñal estable (desviación T1 inferior a5% durante 2 minutos), se administróunbolodeCIS a ladosis a testaren5segundosatravésdelcatéterauricular.La estimulación TOF se prosiguió cada15 segundos hasta que la TOFR fuesuperiora90%durante2minutos.

Para cada animal, se observó el

gradodebloqueoneuromuscular.Sinose conseguía un 100% de bloqueoneuromuscular, la dosis se descartaba.La dosis de 0,85 mg/kg sólo produjobloqueo neuromuscular completo enun animal mientras que la dosis de 1mg/kg fue la que produjo bloqueoneuromuscular completo en los dosanimales. Para asegurar la dosiscorrecta,serepitieronlasdosisde0,85mg/kg y de 1mg/kg en dos pacientesparacadadosis.

4.1.2. DETERMINACIÓN DE LA DOSISDE CISATRACURIO EN INFUSIÓNCONTINUA

Trasladosisenboloúnico,serealizó

el estudio piloto para determinar ladosis de infusión que mantuviese unbloqueoneuromuscularcorrecto.

Se realizó el estudio en tres

animales. La anestesia y lamonitorización fueron iguales que lasrealizadas para el estudio piloto paraboloúnico.

Tras la administración del bolo deCIS, se inició la infusión a 1 mg/kg/hsiguiendo las tendencias de dosisusadas en medicina humana dónde ladosis de infusión es similar a la dosisdelboloprevio(Boydetal.,1996).Unavez iniciada, se fue monitorizando elbloqueoneuromuscularparamanteneruna depresión de T1 del 100%. Si ladosis establecida mantenía el bloqueodurante 15minutos, ésta se disminuía0,2 mg/kg/h durante 15minutos más.Si la T1 empezaba a recuperarse, seaumentaba la dosis 0,2 mg/kg/h.Finalmente, la dosis establecida fue lade1,2mg/kg/h.

ESTUDIOS

71

4.2.ESTUDIOFARMACOCINÉTICOTRAS LA ADMINISTRACIÓNINTRAVENOSA DE 1 mg/kg DECISATRACURIO EN LA ESPECIEPORCINA4.2.1.MATERIALESYMÉTODOS

El presente estudio fue aprobado

por la “Comissió d’Ètica enl’Experimentació Animal i Humana” dela Universitat Autònoma de BarcelonaconlosprotocolosnúmeroCEEAH2621yDMAH8232.ANIMALESYPROCEDIMIENTO

Seusaron16cerdoshembraderazaLandracexLargewhitedivididosendosgrupos. El grupo A incluyó ochoanimalesconpesosentrelos22,0ylos33,4kg(26,6kg+3,6kg)ydeentre2–2,5meses de edad. El grupoB incluyóochocerdosdeentre45,1y69,7kgdepeso (57,4 kg + 8,25 kg) con edadescomprendidas entre los cuatro y cincomeses. A todos los animales se lesrealizó un estudio hematológico ybioquímicoprevioalestudio.

La premedicación consistió enazaperona (Stresnil; Esteve) 4 mg/kg,ketamina (Ketamidor; Richter-Pharma)8 mg/kg y morfina (Morfina 2%; B.Braun) 0,2 mg/kg intramuscular. Lainducción se realizó con isoflurano(Isovet; B. Braun) al 4% en oxígeno al100%.Secateterizó lavenaauricularyseintubóalosanimalesparamantener

la anestesia con isofluranoal 2 – 2,5%enoxígenoal100%.Seposicionóa loscerdosendecúbitodorsalpararealizarla cateterización de la arteria poplíteacon un kit arterial (Arteriofix® - B.Braun VetCare, Spain) para laobtención de muestras de sangre. Sesondó a los animales mediante sondaFoley para obtener muestras de orinadurante el procedimiento. Durante laanestesia semonitorizó a los animalesmediante electrocardiografía,pulsioximetría, capnografía, presiónarterial invasiva y temperaturaesofágica. Se usó ventilaciónmecánicapara mantener un EtCO2 de 35 – 45mmHg. La temperatura interna semantuvo a 36 – 39ºCmediantemantatérmica. La fluidoterapia consistió ensuero salino fisiológico al 0,9% a unavelocidad de 5 – 10 mL/kg/h (Figura22).

Figura22.Pacientemonitorizado

Unavezlaanestesiaseestabilizó,seobtuvounamuestradesangrede2mLa travésdel catéterarterial (Figura23)y una muestra de 2 mL de orina.Seguidamente se procedió a vaciar lavejiga de la orina y se administró 1mg/kg de CIS a través de la venaauricular durante 5 segundos. La dosis

ESTUDIOS

72

de 1mg/kg IV se obtuvo, como se hacomentado, tras el estudio pilotodescrito en el apartado 4.1, dónde setestó ladosisnecesariapara conseguirun bloqueo neuromuscular completoenelcerdoanestesiado.Seguidamente,se obtuvieron muestras de sangrearterial(2mL)alostiempos0,5,1,2,5,10, 20, 30, 45, 60, 90, 120, 180, 240minutos post inyección. A su vez, seobtuvieronmuestrasdeorina (2mL)alos tiempos 30, 60, 90, 120, 180, 240,360 y 480 minutos post inyección.Tantoen lasmuestrasdesangrecomoenlasurinariasseanalizaronlosnivelesdeCISydelaudanosina.

Figura 23. Catéter arterial para laobtencióndemuestras.

TRATAMIENTODELASMUESTRAS

Las muestras de sangre seintrodujeron en tubos heparinizadosque fueron inmediatamenterefrigerados en agua con hielo. Secentrifugaron las muestras en menosde2minutostrassuextraccióna3500rpmdurante3minutosysetransfirió1mL de plasma a tubos Eppendorfpreacidificados con 40 μL de H2SO40,5MparaevitarladegradacióndelCIS.Las muestras de orina se introdujeron

entubosEppendorfpreacidificadoscon20μL de H3PO4 al 85%. Los tubosEppendorfsecongelarondeimmediatotraslacentrifugacióna–20ºC.

PROCEDIMIENTOANALÍTICOQuímicosyreactivos

Se usaron como estándaresanalíticos el besilato de atracurio (Ref.Y0000424, Farmacopea Europea), lalaudanosina (Ref. S425672, lote0001568063, Sigma-Aldrich Química) yel besilato de cisatracurio (Nimbex®)(Ref. 677781.7H, lote 3506A/A,GlaxoSmithKline).ElacetonitriloparalaCromatografia Líquida de Alta Eficacia(HPLC) se obtuvo de Fisher Scientific(España).Solucionesstock

Lassolucionesestándardeatracurioy laudanosina 1 mg/kg se prepararonenH2SO4 6,25mMy se conservaron a4ºC. Estas soluciones se diluyeron aconcentraciones de 0,1, 0,01, 0,001 y0,0001mg/mLconaguadestiladacadadía de análisis. Para la preparación delas soluciones estándar deNimbex® (2mg/mL de cisatracurio), éste se diluyóconaguaa1,0,1,0,01,0,001y0,0001mg/mL. El contenido de CIS delNimbex® 1 mg/mL se comparó con elestándardeatracurio1mg/mLusandola HPLC. El contenido de CIS delNimbex® 1 mg/mL fue de 100,4% enrelaciónconlasolucióndelatracurio.

ESTUDIOS

73

ProcesamientodelasmuestrasSeañadieron200µLdemuestrade

plasma acidificado a tubos Eppendorfde 1,5mL. Las soluciones estándar delaudanosina y CIS se añadieron segúnnecesidad y se dejó reposar durante 5minutos tras la agitación de lasmuestras en un vórtex durante 2segundos. Tras este procedimiento, seañadieron 300 µL de hielo deacetonitriloa-20ºCyseagitaronenunmultivórtex durante 5 minutos parafacilitar la precipitación de lasproteínas. Tras la precipitación, seañadieron 100mg deNaCl sólido y semezclaron durante 3 minutos en elmultivórtex. Las muestras secentrifugaron a 14500 rpm durante 5minutos a 4ºC. La fase orgánicasuperior se trasfirió a un vial depropileno para cromatografía, se tapó,se introdujo en el inyector automáticodelaHPLCyseinyectaronmuestrasde10µLenelsistemaHPLC.ANÁLISISFARMACOCINÉTICO

Los datos experimentales paraconcentraciones plasmáticas setrataronusandounmodelocinéticonocompartimental. Los cálculos de losvalores se obtuvieron usando elprograma PK Solutions™ 2.0.2. Lainclinación de la fase de eliminaciónterminal secalculómediante regresiónlineal.

ANÁLISISESTADÍSTICOLa descripción del promedio a lo

largo del estudio de los valoresfarmacocinéticos se muestran comomediana y rango intercuartílico,comparandoambosgruposmediantelaprueba de laU deMann-Whitney. Losanálisis estadísticos se han realizadocon el programa SPSS versión 20 (IBMcorporation) y se han consideradocomo significativos los valores de p <0,05.4.2.2.RESULTADOS

LÍMITES DE DETECCIÓN Y LÍMITES DECUANTIFICACIÓN

Latabla2contienelosresultadosdelímites de detección (LD), límites decuantificación(LC)ylaratioLD/LCparala laudanosina y el CIS. El LC seestableció en el nivel mínimo de lascurvasdecalibración(25ng/mL).Tabla 2: Límites de detección y límites decuantificación para laudanosina ycisatracurioenplasmaporcino.

Límite de detección (LD), límite decuantificación(LC)

ESTUDIOSDEESTABILIDADLas soluciones estándar preparadas

fueronestablesa4ºCdurantealmenos

Laudanosina CisatracurioLD

(ng/mL) 1,9 1,8

LC(ng/mL) 25 25

RatioLC/LD 13,2 13,6

ESTUDIOS

74

3 meses en refrigeración sindegradaciónmedible. La laudanosina yel CIS añadidos al plasmaacidificado aconcentraciones de 123 ng/mL semantuvieronestablesdurante15díasa-20ºC. Tras este período, laconcentración de los analitos fueinferior al 10% de la concentracióninicial.

ESTUDIOFARMACOCINÉTICO

LadiferenciadepesosentreelgrupoA(26,6kg+3,6kg)yelgrupoB(57,4kg+ 8,25 kg) fue estadísticamentesignificativa(p<0,05).

Los valores de frecuencia cardíaca,presión arterial invasiva, temperaturaesofágica y capnometría semantuvierondentrodeloslímitesdelanormalidad durante todo elprocedimientoexperimental.

No se detectaron nivelescuantificables de laudanosina enninguna de las muestras sanguíneasanalizadas.

Los resultados de las muestras de

orina fueron muy variables y no seconsideraron para su inclusión en lapresentetesisdoctoral.

Las concentraciones plasmáticas de

CIStraslaadministraciónde1mg/kgIVse presentan en la figura 24. Como sepuedeobservarlosvaloresplasmáticosdeCIScaendeformarápidadurantelosprimeros5minutosyposteriormentelaeliminaciónseralentiza.EnelgrupoB,los niveles plasmáticos de CIS fuerondetectableshasta los90minutospost-inyección,mientrasqueenelgrupoA,se detectaron concentracionesmediblesdeCIShastalos180minutos.

Figura24.Mediade losnivelesplasmáticosdecisatracurio tras laadministracióndeunbolointravenosode1mg/kgenambosgrupos(n=8porgrupo).

ESTUDIOS

75

Los parámetros farmacocinéticosmedidos para el CIS; ratio eliminación(β), semivida de eliminación (t1/2β),área bajo la curva (AUC), tiempo deresidencia medio (MRT), volumen dedistribución (Vd) y aclaramiento total(Cl)sepresentanenlatabla3paracadagrupo de cerdos. Se pueden observardiferencias significativas para losvalores de ratio de eliminación (0,027

vs. 0,054 minutos-1), semivida deeliminación (25,4 vs. 12,9 minutos),tiempo de residencia media (23,8 vs.16,4 minutos) y volumen dedistribución (306,5 vs. 122,6 mL/kg)entrelosgruposAyBrespectivamente.

Tabla 3. Valores farmacocinéticos tras la administración de 1 mg/kg de cisatracuriointravenosoenlaespecieporcina(n=8porgrupo).

Grupo (β)(1/min) (t1/2β)(min)(AUC)

(mg·min/mL)

(MRT)

(min)

(Vd)

(mL/kg)

(Cl)

(mL/min/kg)

A

0,027

[0,024–

0,039]

25,40

[18,15–28,84]

116,56

[113,28–

128,33]

23,76

[19,87–

28,22]

306,52

[228,37–

350,59]

8,13[7,82–

8,44]

B

0,054

[0,043–

0,059]

12,94

[11,78–16,17]

170,28

[111,02–

207,09]

16,44

[13,13–

18,49]

122,62

[91,49–

171,15]

6,02[4,95–

9,02]

Valorp 0,001* 0,001* 0,161 0,001* 0,001* 0,161

Losparámetrosfarmacocinéticossepresentancomomediana[Rangointercuartílico].Ratio eliminación (β), semivida de eliminación (t1/2β), área bajo la curva (AUC), tiempo de residenciamedio(MRT),volumendedistribución(Vd)yaclaramientototal(Cl).*DiferenciassignificativasentregruposAyB(p<0,05).

4.2.3.DISCUSIÓN

El presente estudio experimental

muestra los parámetrosfarmacocinéticos tras laadministracióndeunbolointravenosoúnicodeCISenla especie porcina. Se evaluaron dosgrupos de cerdos debido a lasdiferencias farmacodinámicasencontradas en el estudio piloto para

encontrar la dosis de CIS entre cerdosdediferentesedadesypesos.Endichoestudio, se observó que los cerdos demáspeso tendíana recuperar antes lafunción neuromuscular que los cerdosde menor peso, sobretodo a dosisbajas.

Los resultados encontrados

muestran la similitud entre los

ESTUDIOS

76

parámetros farmacocinéticos del CIS ydel atracurio cuando se usan dosisequipotentes en la especie porcina. Lat1/2β en el grupo A fue de 25,40minutos,elClfuede8,13mL/min/kgyelVdde306,52mL/kg. Schopferet al.(1989)encontraronresultadossimilarespara el atracurio en cerdos de pesosentrelos23,5ylos38kg.Lat1/2βfuede28,6minutos,elClde8,7mL/min/kgyun Vd de 341mL/kg. Estos resultadostambiénmuestran la similitud entre elatracurioyelCIS,yaqueelsegundoseencuentra en la mezcla racémica delprimero.

En el estudio presentado, lafarmacocinética del CIS se calculó traslaadministracióndeésteendosgruposde cerdos. Los resultados muestrandiferenciassignificativasentreelgrupoA y el grupo B para la β, t1/2β,MRT yVd. Existen varios estudios quemuestran la afectación de losparámetros farmacocinéticos enfunción de la edad. Así, hay estudiospublicados que muestran lasdiferenciasentrereciénnacidos,bebés,niños y adultos (Fisher et al., 1990;Bartelinketal.,2006;Lu&Rosenbaum,2014;Guoetal.,2015;Matalováetal.,2016). En nuestro estudio, la t1/2β fuesuperior en el grupo A respecto algrupo B, disminuyendo con la edad.Estos resultados concuerdan con lastendencias presentadas en revisionesde farmacocinética en niños (Bartelinket al., 2006; Lu & Rosenbaum, 2014;

Matalová et al., 2016). A su vez,nuestros resultados son comparablescon los estudios de atracurio enanestesiapediátrica(Fisheretal.,1990;Fisher,1999).Enestosestudios,lat1/2βdecrece a medida que incrementa laedad aunque sin diferenciasestadísticamente significativas.Debemos tener en cuenta que la t1/2βse extrae del análisis de todo el perfilfarmacocinético. Si tuviésemos encuenta solo la fase inicial deeliminación, lat1/2βseríamuyparecidaentregrupos.Encambio,sitenemosencuentatodoelperfilfarmacocinético,elgrupo A tiene una fase de eliminaciónterminalmás prolongada que el grupoB, hecho que nos podría acentuar lasdiferencias entre las t1/2β de ambosgrupos. La causa de las estasdiferencias observadas para la faseterminal de eliminación y por lo tantoparalat1/2βentreelgrupoAyBpuededeberse a un aumento del Vd en elgrupoA,debidoalmayorcontenidodeaguacorporalenestegrupo(Shieldsetal., 1983). Una mayor distribución delfármaco podría explicar la mayorduración del mismo en el organismo.De forma similar, la MRT y la β sonparámetros farmacocinéticos deeliminación, e indican una mayorduracióndelCISenpacientesjóvenes.

Por lo que refiere al Cl, se observa

que éste aumenta con la edad hastaquealcanzaunmáximoentreel año ylos seis años de edad en humanos. A

ESTUDIOS

77

partirdeahí,elClempiezaadisminuira medida que aumenta la edad(Matalová et al., 2016). Como seobserva en nuestro estudio, el Cl totales superior en el grupoA, al contrarioquelomencionadoporMatalováetal.(2016), aunquenuestros resultados nofueronestadísticamentesignificativos.

Cuando se comparan los valores

farmacocinéticos del CIS en la especieporcina con los de otras especies seobservaquelat1/2βenelgrupoA(25,4minutos) es similar a la encontrada enhumanos (De Wolf et al., 1996;Ornsteinetal.,1996;Sorooshianetal.,1996; Imbeaultetal.,2006).ElCl totalesmáselevadoenambosgrupos(8,13mL/min/kg en el grupo A y 6,02mL/min/kg en el grupo B) cuando secompara con pacientes humanosadultos (DeWolf et al., 1996; Kisor etal., 1996).Enunestudioexperimental,Chen et al. (2009) encontraron unmayor Cl en perros, cuando secomparaba con humanos (10,80mL/min/kg vs 5,13 mL/min/kgrespectivamente), con un volumen deCl por eliminación de Hofmann similar(4,68mL/min/kg vs 4,13mL/min/kg) yunClorgánicomuysuperiorenelperro(6,12 mL/min/kg vs 1,00 mL/min/kg).Ennuestroestudio,elClorgániconosemidió específicamente, aunque lasdiferenciasobservadaspuedendebersea un mayor Cl orgánico en la especieporcina, de forma similar a la especiecanina. El Vd del CIS en el cerdo es

pequeño, ya que éste es un fármacohidrosoluble que no se distribuye deformaextensaa travésde losdistintoscompartimentos. Aún así, el Vd delgrupoAfuededosatresvecesmayorqueelencontradoenmedicinahumana(De Wolf et al., 1996; Ornstein et al.,1996; Sorooshian et al., 1996). Encambio, el grupo Bmostró volúmenesde distribución más cercanos a losdescritosenhumanosadultos(DeWolfet al., 1996; Ornstein et al., 1996;Sorooshianetal.,1996).Losresultadosobtenidos en la comparación entrecerdo y humana para el CIS sonsimilares a los obtenidos por Schopferetal.(1989)paraelatracurio.Asuvez,Imbeault et al. (2006) encontraron, enniños, valores farmacocinéticosintermedios a los encontrados en losgruposAyB.

Los resultados obtenidos confirmanlastendenciassobrelaevolucióndelosparámetros farmacocinéticos con laedad que aparecen en las guíaspublicadas (Bartelinketal.,2006;Lu&Rosenbaum, 2014; Matalová et al.,2016). Como se puede observar, losvalores de t1/2β en cerdos de 2 – 2,5meses de edad (Grupo A) son muyparecidos a los obtenidos enmedicinahumana. En cambio, el grupo B, tienevalores más parecidos a los obtenidosenpacientes adultosen cuantoaVd yCl. En el caso de los niños, seobservaron valores que se encuentranentrelosgruposAyB.

ESTUDIOS

78

Finalmente, se intentaronmedir lasconcentraciones plasmáticas delaudanosina tras la administración deCIS. En ningún caso se observólaudanosina en las muestrasprocesadas. Tras la administración deCIS, la producción de laudanosinadebería ser inferior que con laadministración de atracurio, ya que ladosis de CIS necesaria para conseguirun mismo grado de bloqueoneuromuscular es inferior que en elcaso del atracurio (Boyd et al., 1996).Eastwood et al. (1995), encontraronconcentraciones de laudanosina entre200y300ng/mLtraslaadministraciónde0,5mg/kgdeatracurioenmedicinahumana,mientrasque0,1mg/kgdeCISprodujo concentraciones plasmáticasdelaudanosinadiezvecesinferiores.

En nuestro estudio no se pudo

detectarlaudanosinaenningunadelasmuestras aunque nuestro límite dedetección fue de 1,9 ng/mL. Estosresultados sugieren que, cuando seadministraunbolode1mg/kgIVdeCISen la especie porcina, lasconcentraciones plasmáticas delaudanosinaestánpordebajodellímitedescrito.Asuvez,estosresultadosnosindican que la producción delaudanosina en la especie porcina traslaadministracióndeCISesinferioralaproducida en medicina humana yclaramente inferior a la producida trasla administración de atracurio(Schopfer&Benakis,1990;Eastwoodet

al., 1995). En ratas se producen unasconcentraciones de laudanosinainferiores a las humanas, aunque ladosis de CIS en esta especie es diezvecessuperioraladescritaenhumanos(Welchetal.,1995).Estosresultadosseexplican por el metabolismototalmentedistintodelCISenlasratas.En éstas, la mayor parte del CIS sehidroliza por acción de enzimascarboxilasas. Esta vía de metabolismoproduce como productos un alcoholmonocuaternario y un ácidomonocuaternario, con concentracionesmuy pequeñas de laudanosina.Nuestros resultados, por su parte,muestran una tendencia similar en laespecie porcina. Es posible que en elcerdo, el metabolismo del CIS seadistinto al humano, y éste semetabolice por actividad esterásica,dejando a la reacción de Hofmann enun segundo lugar. A su vez, tambiénexiste la posibilidad de que el CIS seexcretesinalteracionespororinaoporbilis,enunafracciónsuperioraladeloshumanos, exponiendo otra vía deeliminación.Enperros,porejemplo,elCl renal es muy superior al de loshumanos (Chen et al., 2009). Unmetabolismo distinto nos podríaexplicar el porqué la especie porcinaparece ser más resistente que otrasespecies a los BNM, aunque serequieren estudios más específicospara poder entender de formacompleta el metabolismo y la

ESTUDIOS

79

eliminación del CIS en la especieporcina.

Los resultados obtenidos tras el

análisis de las concentraciones de CISen orina fueron muy variables entretodos los animales incluidos en elpresente estudio. Esta variabilidad,probablemente, viene dada por elmétodo de recolección de la orina.Segúnopinióndelautor,esposiblequedurante el vaciado de la vejiga tras laextracción de la muestra inicial, no seconsiguiera un vaciado total de ésta obien que, aún teniendo la sondacolocada,éstanofuesesuficienteparaevitar lamicción espontánea, llevandoa volúmenes de orina inferiores a losrealeseimpidiendoelcálculoexactodelos niveles de CIS. EN el caso de lalaudanosina, no se observaronconcentraciones medibles en ningunadelasmuestrasdeorina.

ESTUDIOS

80

4.3.ESTUDIOFARMACODINÁMICOTRAS LA ADMINISTRACIÓNINTRAVENOSA DE 1 mg/kg DECISATRACURIO EN LA ESPECIEPORCINA4.3.1MATERIALESYMÉTODOS

El presente estudio fue aprobado

por la “Comissió d’Ètica enl’Experimentació Animal i Humana” dela Universitat Autònoma de BarcelonaconlosprotocolosnúmeroCEEAH2621yDMAH8232. 1ANIMALESYPROCEDIMIENTO

Los animales utilizados así como elprocedimiento anestésico fueron losmismosqueparaelestudio4.2.

MONITORIZACIÓNANESTÉSICA

Unavezanestesiados,seposicionóalos cerdos en decúbito dorsal pararealizar la cateterización de la arteriapoplíteaconunkitarterial(Arteriofix®-B. Braun VetCare, Spain) para laobtención de muestras de sangre y elposterioranálisisdegasesarterialesasícomo el control de los parámetroscardiovasculares. Durante todo elprocedimiento anestésico semonitorizó a los animalesconstantemente medianteelectrocardiografía, pulsioximetría,capnografía, presión arterial invasiva ytemperatura esofágica anotando losparámetroscada10minutos.

Previamentea la administracióndelCISseestablecióunperíododetreintaminutos para obtener tres medidasbasales (tiempos -30 a -10). Laadministración del CIS se realizó en eltiempo0.Seguidamente,semonitorizóa los animales durante 240 minutoshastaelfinaldelprocedimiento.SeusóventilaciónmecánicaparamantenerunEtCO2 de 35 – 45 mmHg. Latemperatura interna semantuvoentrelos36–39ºCmediantemantatérmica.La fluidoterapia consistió en suerosalino fisiológico al 0,9% a unavelocidad de 5 – 10 mL/kg/h (Figura22).MONITORIZACIÓN DEL BLOQUEONEUROMUSCULAR

La monitorización del bloqueoneuromuscular se realizómediante unmonitor de AMG (TOF Watch® SX,Organon Ltd, Dublin, Ireland). Todo elprocedimiento farmacodinámico asícomolarecoleccióndedatosserealizósiguiendo las guías internacionales debuenas prácticas en la investigaciónfarmacodinámica para bloqueantesneuromusculares (Fuchs-Buder et al.,2007).

La extremidad anterior derecha secolocó en extensión. La piel se limpiócon clorhexidina y alcohol y se frotócon un abrasivo. Los electrodos secolocaron en la cara palmar de laextremidad. El electrodo proximal secolocó a 2 – 3 cm distalmente a la

ESTUDIOS

81

articulacióndelcodo.Elelectrododistalsecolocóaunos4–5cmdelprimero.Eltransductordeaceleraciónsefijóconesparadrapo entre los dos dedosprincipales. El sensor de temperaturase fijó cerca del transductor deaceleración para mantener unatemperatura externa de entre 34 –37ºC(Figura25).

Figura25.Colocacióndeloselectrodos(1),sensor de aceleración (2) y sensor detemperatura(3).

Unavezestabilizada laanestesia,se

inició el monitor TOF Watch® SX. Serealizaron dos estimulaciones TOF

seguidas de una estimulación tetánica.Seguidamente se calibró el monitormedianteelbotónCAL(Figura26).Unavez calibrado, se inició la estimulaciónTOF cada 15 segundos mediante elmodo TOF del monitor. Cuando seobtuvounaseñalestable(desviaciónT1inferior a 5% durante 2 minutos), seadministró un bolo de CIS de 1mg/kgen 5 segundos a través del catéterauricular. La dosis administrada seobtuvo en un estudio piloto dónde sebuscóladosisnecesariaparaconseguirun buen bloqueo neuromuscularcompleto en el cerdo anestesiado(estudio4.1.1). LaestimulaciónTOF seprosiguió cada 15 segundos hasta quela TOFR fue superior a 90% durante 2minutos.

Figura 26. Imagen del software para TOF-Watch® SX dónde se observa el momento de lacalibración(marcarectangular).

12

31

ESTUDIOS

82

INFORMACIÓNNEUROMUSCULAR LosdatosobtenidosdelmonitorTOF

-Watch®SXseresumenenlatabla4.

Tabla4.Valoresfarmacodinámicosparalamonitorizaciónneuromuscular.

ANÁLISISESTADÍSTICO

Ladescripcióna lo largodelestudiodelpromediodetemperaturaesofágicay periférica, la capnometría y presiónarterial de CO2 y los valores de pH semuestran como mediana y rangointercuartílico, comparando ambosgruposmediante la prueba de laU deMann-Whitney. El análisis inferencialde la evaluación de los parámetrosdinámicos estudiados se obtuvieronmediante modelos “GeneralizedEstimatedEquations”(GEE)empleandouna matriz de correlación intra-sujetodeltipo‘unstructured’,enelmodelose

ha incluido el grupo de estudio, eltiempo de observación, la interaccióndel grupo por tiempo con el fin deobtener las estimaciones en las quebasar la inferenciayelpesodel sujetocomo covariable. Los análisisestadísticos se han realizado con elprograma SPSS versión 20 (IBMcorporation) y se han consideradocomo significativos los valores de p <0,05.

Datos DefiniciónBloqueomáximo Porcentaje máximo de depresión de T1 tras el inicio de la

administraciónTiempoinicio Tiempodesdeellaadministraciónhastalamáximadepresióndela

primeradetresT1consecutivasconigualomayoramplitudTiempoaT15% Tiempodesde el inicio de la administraciónhasta la recuperación

del5%delvalordeT1basal(Tb)TiempoaT125% Tiempodesde el inicio de la administraciónhasta la recuperación

del25%delvalordeTb–DuraciónclínicaefectivaTiempoaT150% Tiempodesde el inicio de la administraciónhasta la recuperación

del50%delvalordeTbTiempoaT175% Tiempodesde el inicio de la administraciónhasta la recuperación

del75%delvalordeTbTiempoaTOFR90% Tiempodesdelaadministraciónhastalaaparicióndelaprimerade

tresTOFR>90%consecutivasTiempo a T1 25 a75%

TiempodesdelaT1del25%hastalaT1del75%delaTb–Índicederecuperación

ESTUDIOS

83

4.3.2.RESULTADOS

LospesosentreelgrupoA(26,6kg+

3,6kg)yelgrupoB(57,4kg+8,25kg)

fueronestadísticamentesignificativos.

EFECTOS CARDIOVASCULARES YRESPIRATORIOS

La temperatura esofágica yperiférica, la capnometría, la PaCO2 ylos valores de pH se mantuvieronconstantes y dentro de valoresconsiderados como normales durantetodoel procedimiento (tabla 5).No seobservaron diferencias significativasentrelosgruposAyB.

Tabla 5. Valores de pH, temperatura central y periférica, EtCO2 y PaCO2 durante lamonitorizaciónanestésicatraslaadministracióndeunboloIVdecisatracuriode1mg/kgenlaespecieporcina(n=8).

Losparámetrossepresentancomomediana[Rangointercuartílico]

Para el estudio de los efectos delCIS, se compararon los valoreshemodinámicos tras la administracióndel fármaco con el promedio de losvaloresbasales(-30al-10).

Tras la administración del CIS en el

grupo A, se observaron diferenciassignificativas en la frecuencia cardíaca(FC)desdelosminutos5al15ydel65al240respectoalosvaloresbasales.Lapresiónarterialsistólica(PAS)aumentósignificativamente en los minutos 5 y

20,del50al60,del85al190yduranteelfinaldelexperimento,enlosminutos230 y 240. La presión arterial media(PAM)aumentóen losminutos5y10,20,35–90,110,150–160.Lapresiónarterialdiastólica(PAD)aumentóenlostiempos5,10ydelminuto20al110asícomo en losminutos 150 y 160. En elgrupoB, laadministracióndel fármacoprodujounaumento significativode laFC durante todo el procedimiento apartirdelminuto5.LaPASaumentóenelminuto5ysemantuvoelevadahasta

Grupo pHTªCentral

(ºC)TªPeriférica

(ºC)EtCO2(mmHg)

PaCO2(mmHg)

A7,43[7,42

–7,44]37,18[36,96–

38,13]35,36[14,31–

36,41]41,86[40,25–

34,49]49,15[46,40–

50,32]

B7,44[7,42

–7,49]37,07[36,94–

37,33]35,37[34,40–

36,20]39,37[37,72–

44,00]47,22[43,14–

39,62]

Valorp 0,328 0,382 0,959 0,234 0,442

ESTUDIOS

84

el minuto 55. La PAM aumentó entre

los minutos 5 y 60. La PAD mostró

aumentos desde el minuto 5 hasta el

45. A su vez, hubo una disminución

significativaenlosminutos200y240.

Las figuras 27 y 28 muestran la

evolución de los parámetros

hemodinámicos antes (tiempos -30 a -

10 minutos) y después de la

administracióndeCIS(tiempos5a240

minutos) en los grupos A y B

respectivamente. El CIS fue

administradoeneltiempo0.

Comparando los grupos A y B, se

observa que los valores basales no

fueron estadísticamente diferentes

entre grupos. En cuanto a los valores

postadministración, no se observaron

diferencias significativas entre grupos

enlafrecuenciacardíaca.Encambio,la

presión arterial sistólica, mostró

diferenciassignificativasenlostiempos

10, 15, 25, 30, 35 y 40 minutos. La

presión arterial diastólica mostró

diferenciassignificativasenlostiempos

5a40minutos.

Figura27.Valoresmediosdefrecuenciacardíaca(FC)antesydespuésdelaadministraciónIV

de un bolo de 1 mg/kg de cisatracurio en el cerdo (n=8 por grupo). La flecha marca el

momentodelaadministracióndelfármaco.

Figura 28.Valoresmedios depresión arterial invasiva; presión arterial sistólica (PAS),media

(PAM) ydiastólica (PAD) antes ydespuésde la administración IVdeunbolode1mg/kgde

cisatracurioenelcerdo(n=8porgrupo).Laflechamarcaelmomentodelaadministracióndel

fármaco. *ValorescardiovascularessignificativamentediferentesentrelosgruposAyB(p<0,05).

35

45

55

65

75

85

95

105

115

125

135

-30 -20 -10 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 100 110 120 130 140 150 160 170 180 190 200 210 220 230 240

Tiempo(minutos)

Presione

sarteriales(mmHg

)

PASGrupoAPAMGrupoAPADGrupoAPASGrupoBPAMGrupoBPADGrupoB

Presiónarteria

l(mmHg

)

0

20

40

60

80

100

120

140

-30 -20 -10 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 100 110 120 130 140 150 160 170 180 190 200 210 220 230 240

Tiempo(minutos)

Frecue

nciaca

rdíaca(Latidos/m

inuto)

FCGrupoAFCGrupoB

Frecue

nciacardíaca(la

tidos/m

inuto)

ESTUDIOS

85

BLOQUEONEUROMUSCULARDos cerdos del grupo A y un cerdo

del grupo B se excluyeron del análisisfarmacodinámicoacausadeunregistroincompleto de datos. A su vez, en elanálisisdel tiempode iniciodeacción,se excluyeron dos cerdos del grupo Bpor falta de bloqueo neuromuscularcompleto.

Se consiguió obtener un bloqueo

neuromuscular completo (100%

depresión de T1) en todos los cerdosdel grupo A. En el grupo B, se obtuvoun bloqueo neuromuscular completoencincode los sietecerdos.El tiempode inicio de acción fue inferior en elgrupo A respecto al grupo B. Laduraciónclínicaefectiva (tiempodeT1aalcanzarel25%),tiempodeT1al5%,50%y75%delvalorcontrol,tiemposaTOFR > 90% y los índices derecuperación25–75%fueronsimilaresentregrupos(Tabla6).

Tabla6.ValoresfarmacodinámicostraslaadministraciónIVde1mg/kgdecisatracurioenlaespecieporcina.

GrupoA(n=6) GrupoB(n=7) ValorpBloqueomáximo(%) 100[100–100] 100[97–100] 0,234

Tiempodeinicio(minutos) 1,08[0,77–1,62]

1,67[1,23–2,38]1 0,030*

TiempodeT1al5%(minutos) 18,93[15,83–24,77]

20,17[19,38–27,48] 0,955

TiempodeT1al25%(minutos)–Duraciónclínicaefectiva

27,18[20,40–31,83]

25,67[32,63–32,85] 0,613


29,92[27,63–36,62] 0,536


36,42[30,65–41,98] 0,945

TiempodeTOFR>90%(minutos) 51,80[41,28–81,02]

62,95[50,93–66,68] 0,779

TiempodeT1del25-75%(minutos)–Índicederecuperación

8,38[6,62–10,68]

8,25[7,00–10,38] 0,731

Losparámetrossepresentancomomediana[Rangointercuartílico]*Diferenciasestadísticamentesignificativas(p<0,05).1n=5

4.3.3.DISCUSIÓN

El presente estudio muestra los

resultados farmacodinámicos de unbolo único de 1 mg/kg de CIS en la

especie porcina, así como sus efectoscardiovasculares.

Según conocimiento del autor, éste

es el primer estudio en que se haevaluado la farmacodinamia de una

ESTUDIOS

86

dosis clínica de CIS en la especieporcina.

Shorten&Gibbs(1993)encontraron

que la ED95 del atracurio en la especieporcina era de 1,15 + 0,27 mg/kg.Siguiendo estos resultados, otrosautores determinaron la que la dosisclínica efectiva en el cerdo era de 2mg/kg (Schopfer et al., 1989; Pittet etal., 1990). Aún así, en la literatura sehanusadodistintasdosisalasdescritasanteriormente (Morrell & Harrison,1986;Weiskopfetal.,1990;Greeneetal., 2004). En la especie porcina noexistíanestudiosenlosqueseevaluarala farmacocinética del CIS, por lo que,en los estudios en los que se haempleado,lasdosisvaríanentrelos0,2mg/kg y los 15 mg/kg (Goebel et al.,2008; Sereinigget al., 2012; Lowalekaret al., 2013). En el estudio pilotodescritoenelapartado4.1,setestarondistintas dosis de CIS en la especieporcina, sin obtener un bloqueoneuromuscularcompletoa lasdosisde0,5, 0,7 y 0,85 mg/kg intravenoso deCIS en todos los animales. Éste seobtuvo a 1 mg/kg intravenoso de CISpor loque fue ladosisempleadaenelpresenteestudio.

La amplia variedad de dosis usadasen los distintos estudios hace difícilcomparar los efectos y lafarmacodinamia entre el atracurio y elCISen laespecieporcina.Estodestacala importancia de establecer dosis

clínicas efectivas para poder comparardistintosestudiosyevitar sobredosisoefectos adversos por usar dosis másaltasdelasnecesarias.

El presente estudio se realizó condosgruposdecerdoscondistintopesoyedad.Ladecisióndeusardosgruposse basó en los resultados del estudiopiloto 4.1, en el que se observarondiferencias entre los cerdosdependiendo del peso. Los cerdos conpesos mayores de 40 kg, presentaronrecuperaciones más rápidas que loscerdos de menos de 30 kg. Estosresultadosno se corresponden con losobtenidos en el presente estudio, yaque no se observaron cambiossignificativos en los parámetrosfarmacodinámicosentrelosdosgruposexceptuando el tiempo de inicio deacción. En el estudio, dos de los sietecerdos incluidos en el grupo B nollegaron a tener un bloqueoneuromusculardel100%,manteniendosiempre cierto grado de funciónneuromuscular, aunque mantuvierondepresiones de T1 superiores al 95%.Aunque no fueron diferenciassignificativas, si quepuede indicar queen animales mayores de 4 meses deedad, ladosisde1mg/kg IVpuedenosersuficientesiserequiereunbloqueoneuromuscular del 100%. Estavariación,puede,asuvez,serdebidaavariaciones individuales ya que estosfármacos responden de forma muydistinta entre individuos (Ruiz, 2001;

ESTUDIOS

87

Clutton, 2007). Sería necesarioaumentar el número de animales parapoder discernir el porqué de estasvariaciones.Encuantoalostiemposdeinicio de acción, éstos fueron de 1,08minutos en el grupo A y de 1,67minutos en el grupo B. Esta diferenciapuede explicarse por la mayorfrecuencia cardíaca en el grupo A,llevandoaunadisminucióndel tiempodecirculaciónsanguíneayunaumentodel tiempo de llegada del fármaco alsitio de acción (Guo et al., 2015).Debemos considerar pero, que estadiferencia, aunque significativaestadísticamente,clínicamentenotieneungranimpactoalahoradeusarelCIScomoBNMenlaespecieporcina.

Enelpresenteestudio,eltiempodeinicio de acción en ambos grupos fueinferiora2minutos.Envariosestudiosrealizadosenmedicinahumana,tras laadministraciónde0,1mg/kgdeCIS, eltiempo de inicio de acción varió entrelos2,7ylos5,8minutos(Belmontetal.,1995; Lepage et al., 1996; Sorooshianet al., 1996; Smith et al., 1997; Carrolletal.,1998a;Carrolletal.,1998b).Lasdiferencias encontradas entre laespecie porcina y las otras especiesdescritas pueden venir dadas por lamayordosisusadaencerdos,yaqueeltiempo de inicio de acción esindirectamente proporcional a la dosisde BNM administrada (Wastila et al.,1996). Este fenómeno se encuentrabiendescritoporBelmontetal.(1995),

quienesobservaronqueelaumentode0,1 mg/kg a 0,4 mg/kg disminuía eltiempo de inicio de acción de 5,2minutos a 1,9 minutosrespectivamente. En perros, tambiénse ha observado esta tendencia. Eltiempo de inicio de acción tras laadministración de 0,15 mg/kg de CISfue de 2,14 + 0,48 minutosdisminuyendo a 0,98 + 0,17 minutostras laadministraciónde0,6mg/kgdeCIS(Chenetal.,2008).

La duración clínica efectiva (tiempoparaqueT1alcanceel25%desuvalorbasal) y el índice de recuperación(tiempoentre la recuperacióndeT1al25yal75%de suvalorbasal) sondosde los parámetros farmacodinámicosmásusadosenlacomparacióndeBNM.La duración clínica efectiva en elpresente estudio fue de 27,18 y 25,67minutos para los grupos A y Brespectivamente. Cuando comparamoseste parámetro con los estudiosrealizados en humanos adultos,encontramos una gran variabilidad enlos tiempos descritos. Lepage et al.(1996) observaron que la duraciónclínica efectiva del cisatracurio enmedicinahumanafuede33minutosdemedia, conunagranvariabilidadentrelos 22 y los 50 minutos en pacientesbajo anestesia con N2O y fentanilo otiopental monitorizados con MMG.Otros estudios mostraron duracionesclínicas efectivas de entre 41 y 48minutos en pacientes adultos bajo

ESTUDIOS

88

distintos protocolos anestésicos yusando distinta monitorización(Belmont et al., 1995; Carroll et al.,1998a,Carrolletal.,1998b;Adamusetal., 2006). Guo et al. (2015)encontraron diferencias entre losefectos del CIS a diferentes edades,siendo de 34,88 minutos en adultos,26,05 minutos en pacientes jóvenes yde34,63minutosenniñosmantenidoscon propofol, midazolam y fentanilomonitorizados mediante AMG. OtroestudioenniñosanestesiadosconN2Oypropofolobservóunaduraciónclínicaefectiva de 37,6 minutos (Imbeault etal., 2006). Solo los pacientes jóvenesdel estudio de Guo et al. (2015)mostraron resultados muy similares alos nuestros, aunque los resultadosgenerales en otros estudios fueronparecidos a losqueaquí sepresentan.En perros, la duración clínica efectivadelCISencontradafuede21,1minutos,inferior a la encontrada en nuestroestudio(Chenetal.,2008).

Porloqueserefierealosíndicesde

recuperación, en el grupo A éstosfueron de 8,38 minutos y de 8,25minutosenelgrupoB.Estosresultadosson muy parecidos a los encontradospor Lepage et al. (1996) en pacientesadultos. A su vez, son inferiores a losíndices de recuperación de otrosestudios en medicina humana quevariaron entre los 11 y los 16minutos(Belmont et al., 1995; Carroll et al.,1998b; Adamus et al., 2006; Imbeault

et al., 2006; Guo et al., 2015). Enperros, los índices de recuperaciónencontrados fueron de 5,9 minutoscuando se administró 0,15 mg/kg (3veceslaED98)deCIS(Chenetal.,2008).Estos tiempos fueron igualmentemenores que los encontrados ennuestro estudio. En gatos, lasdiferencias son aún mayores. Losíndicesde recuperacióndel estudioengatos fueron de 4,5 minutos tras laadministraciónde0,25mg/kg (4 veceslaED98)deCIS(Wastilaetal.,1996).

Cuando queremos comparar la

farmacodinamia en estudios sobreBNM,debemostenerencuentaquelosprotocolos anestésicos, los sitios demonitorización y losmonitores usadosdeben estar bien definidos ya que sonde vital importancia a para interpretarlosresultadosobtenidos.Enlamayoríade los estudios realizados enmedicinahumana, la anestesia se mantienemediante agentes inyectables y N2O,mientrasqueenelpresenteestudioencerdos, la anestesia se mantuvo conisoflurano. Los agentes inhalatoriosaumentan la potencia de los BNM(Wulf et al., 1998) y pueden jugar unpapel importante en la variabilidadobservadaentreestudios.Asuvez, loslugaresdemonitorización (Kirovet al.,2004)o losdistintosmonitoresusadoscomo laMMG o la EMG (Fuchs-Buderetal.,2009;Sakaietal.,2015)tambiéntienen importancia para valorar losresultados. La AMG, por ejemplo, se

ESTUDIOS

89

correlaciona bien con la MMG y laEMG, aunque no pueden usarse deforma intercambiable (Fuchs-Buder etal., 2009). Es por esto que, lascomparaciones entre estudios defarmacodinamia sobre BNM en dondese usen monitores distintos, sitios demonitorización diferentes o protocolosanestésicosvariadosdebenhacerseconcautela. Esto resalta la importancia deseguir las guías internacionales debuenas prácticas en la investigaciónfarmacodinámica para bloqueantesneuromusculares (Fuchs-Buder et al.,2007) y evitar así añadirunadificultadadicional a la hora de realizar ycompararestudios.

Las temperaturas esofágica y

periférica, pH, EtCO2 y PaCO2 nomostrarondiferenciasestadísticamentesignificativasentregruposdurantetodoel procedimiento anestésico, tanto enla frecuencia cardíaca como en lapresión arterial, el grupo A mostróaumentos significativos en todos ellostras la administración del CIS conrespecto a los valores basales. Sepueden diferenciar dos fases decambios en los parámetroscardiovasculares. La primera fase seprodujo tras la administración del CIS,durante los primeros veinte minutosaproximadamente, dónde se observaun ligero aumento de los valoreshemodinámicos. La segunda faseapareceapartirdelminuto65enlaFC,delminuto 50 en la PAS y a partir del

minuto 30 y 35 en la PAD y PAMrespectivamente. En el grupo B,observamosuna sola fasede aumentode presiones arteriales tras laadministración del CIS hasta losminutos45al60aproximadamente.Lafrecuencia cardíaca, fuesignificativamente distinta durantetodo el procedimiento, aunqueaumentó al minuto 5 hasta el 40,disminuyó ligeramente y luegocontinuó aumentando del minuto 90hastaelfinaldelexperimento.

Enlaliteratura,sehanreportado,de

forma ocasional, aumentos en lapresiónarterialylafrecuenciacardíacatras laadministracióndeCIS.Juradoetal. (2012) encontraron un aumento dela FC y PAM en un perro tras unasobredosis de CIS. Lien et al. (1995)observaron un caso que sufrió unaumento de la PAM y de la FC tras laadministración de dos veces la ED95 alos tres minutos de la administracióndelfármaco.Finalmente,Staffierietal.(2011) reportaron aumentos de lapresiónarterialylafrecuenciacardíacaen perros afectados por una distrofiamuscularasociadaalgenX.

El CIS tiene efectos antagónicos

sobre los receptores muscarínicos M2(Sanches-Borniaetal.,2009;Staffierietal., 2011). Estos efectos sobre losreceptores M2 pueden resultar enaumentosdelafrecuenciacardíacaylapresión arterial si se administran altas

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90

dosis de CIS (Jurado et al., 2012). Ennuestro caso, se usaron altas dosis deCIS para conseguir un bloqueoneuromuscular completo en la especieporcina. Estas altas dosis incrementanlas posibilidades de que el CIS actúesobre los receptores M2 y acabeafectando a los valoreshemodinámicos.Laafectacióndeestosreceptores podría ser la causa delaumento en las variablescardiovasculares observadas ennuestros pacientes tras laadministracióndelCIS, losprimeros20minutos en el grupo A y los efectosobservadosenelgrupoB.

Durante cualquier procedimiento

anestésico, se pueden observaraumentosenlafrecuenciacardíacaylapresiónarterialdurante ladisminuciónde la profundidad anestésica, lapresencia de estímulos nociceptivos,hipoxemia, hipercapnia, hipotensión otras la administración de ciertosfármacos.Enningunodelosgrupos,seprodujeronestímulosnociceptivosylosparámetrosanestésicossemantuvierondentro de los límites normales para laespecie. A su vez, los efectos clínicosdel CISduraronmenosde60minutos,así que difícilmente el CIS puedaexplicar los efectos tardíos en losparámetros hemodinámicos. Por lotanto, el aumento tardío de lafrecuencia cardíaca en ambos grupospodría deberse a la disminución delefecto de los fármacos administrados

durante la premedicación, como porejemplo, la morfina, ya que éstaaumentaeltonovagal,disminuyendolafrecuencia cardíaca. En cuanto a lapresiónarterial,soloelgrupoAmostródiferenciassignificativasconrespectoalosvaloresbasalesenlapresiónarteriala partir del minuto 30. Este aumentopodríaserdebidoaunmayorefectodela fluidoterapia, al aumento de lafrecuencia cardíaca o a diferenciasfisiológicas en el grupo A, aunque lasvariaciones no fueron constantesdurante todo el procedimiento. Estosincrementosenlaspresionesarterialesy en la frecuencia cardíaca semantuvieron dentro de los límitesnormales y no se consideraronclínicamente importantes, ya que suaumentonosupusoningúnriesgoparaelpaciente.

No se observaron signos de

liberación de histamina tras laadministración de CIS en la especieporcina. Los signos de liberación dehistamina incluyen hipotensión con unaumentodelafrecuenciacardíaca(Lienet al., 1995; Wastila et al, 1996), asícomo eritema y broncoespasmo(Naguib et al., 1995b; Lepage et al.,1996).Estosresultadosconcuerdanconotros estudios realizados (Lien et al.,1995;Lepageetal.,1996;Wastilaetal.,1996). Aún así, se deberían habermedido las concentraciones dehistamina para confirmar estosresultados.

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91

Durante la comparación de lasvariaciones hemodinámicas entreambos grupos, el grupo B mostró unmayor aumento, estadísticamentesignificativo, en la PASaproximadamente a los 10minutosdela administración del CIS hasta los 30minutos postadministración. A su vez,seobservóunaumentosignificativodela PAD de los 5 a los 40 minutos. Lasdiferenciasencontradasimplicanquelaedad y el peso de los animales tienenun efecto claro sobre la afectación delas variables hemodinámicas en laespecie porcina tras la administracióndel CIS. Aún así, las diferenciasobservadas entre grupos son difícilesde clarificar. En la opinión del autor,factoresfisiológicosrelacionadosconlaedad, metabolismo farmacológico odiferencias en los receptoresmuscarínicos podrían explicar lasvariaciones observadas aunque sedebenrealizarmásestudiosparapoderllegar a entender las diferenciasdescritas.

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92

4.4.ESTUDIOFARMACOCINÉTICOTRAS LA ADMINISTRACIÓNINTRAVENOSA DE 1 mg/kgSEGUIDA POR LA INFUSIÓNCONTINUA DE 1,2 mg/kg/h DECISATRACURIO EN LA ESPECIEPORCINA4.4.1.MATERIALESYMÉTODOS

Elpresenteestudioexperimentalfue

aprobado por la “Comissió d’Ètica enl’Experimentació Animal i Humana” dela Universitat Autònoma de BarcelonaconlosprotocolosnúmeroCEEAH2621yDMAH8232.ANIMALESYPROCEDIMIENTO

Se usaron ocho cerdos hembra deraza Landrace x Largewhite de entre30,9y44kgdepeso(37,2kg+4,3kg)yde2,5a4mesesdeedad.Antesde laanestesia se les realizó un perfilbioquímico completo yunhemogramadecontrol.

El procedimiento anestésico y lamonitorización de los pacientes en elpresente estudio fue el mismo que elempleadoenelestudio4.2.

Una vez la anestesia fueestable, se

obtuvounamuestrade sangre arterialde2mL.Seguidamente,seadministró1mg/kg de cisatracurio (Nimbex®;GlaxoSmithKline) a través del catéterauricularen5segundosseguidodeunainfusión de 1,2 mg/kg/h de CIS

mediante bomba de infusión (BombaJeringa Perfusor® Space, B. Braun). Ladosis usada como bolo inicial fue lamismaquelausadaenlosdosestudiosanteriores. Para encontrar la dosis deinfusión,serealizóunestudiopilotoenel cual se encontró una dosis demantenimiento del bloqueoneuromuscular completo de 1,2mg/kg/h.Unavezadministradoelbolo,se obtuvieron muestras sanguíneas alos tiempos 1, 2, 5, 10, 20, 30, 40, 50,60,61,62,65,70,80,90,105,120,150y 180 minutos tras la inyección. A suvez,seobtuvieronmuestrasdeorina(2mL)a lostiempos30,60,90,120,180,240,360y480minutospostinyección.Tantoen lasmuestrasdesangrecomoen las urinarias se analizaron lasconcentraciones de cisatracurio y delaudanosina.

TRATAMIENTO DE LAS MUESTRAS YPROCEDIMIENTOANALÍTICO

Una vez extraídas las muestras setrataron y se analizaron siguiendo elmismo procedimiento descrito en elmismoapartadodelestudio4.2.ANÁLISISFARMACOCINÉTICO

Los datos experimentales paraconcentraciones plasmáticas setrataronusandounmodelocinéticonocompartimental. Los cálculos de losvalores se obtuvieron usando elprograma PK Solutions™ 2.0.2. Lainclinación de la fase de eliminación

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93

terminal secalculómediante regresiónlineal.ANÁLISISESTADÍSTICO

La descripción del promedio a lolargo del estudio de los valoresfarmacocinéticos se muestran comomediana y rango intercuartílico,comparandoambosgruposmediantelaprueba de laU deMann-Whitney. Losanálisis estadísticos se han realizadocon el programa SPSS versión 20 (IBMcorporation) y se han consideradocomo significativos los valores de p <0,05.4.4.2.RESULTADOS

Los límites de detección y de

cuantificación,asícomolosestudiosdeestabilidad fueron los mismos que losobtenidosenelestudio4.2.

Los valores de frecuencia cardíaca,presiónarterial, temperaturaesofágicay periférica y capnometría semantuvierondentrodeloslímitesdelanormalidad durante todo elprocedimiento.

No se detectaron nivelescuantificables de laudanosina enninguna de las muestras sanguíneasanalizadas.

Los resultados de las muestras de

orina fueron muy variables y no seconsideraron para su inclusión en lapresentetesisdoctoral.

Las concentraciones plasmáticas de

CIStraslaadministracióndeunbolode1mg/kgseguidodeunainfusiónde1,2mg/kg/h se presentan en la figura 29.Tras laadministracióndelboloe iniciode la infusión, las concentracionesplasmáticas disminuyeron durante losprimeros 10 minutos. Posteriormente,las concentraciones plasmáticasalcanzaronlafaseestacionariahastaelfinaldelainfusión,alos60minutos.Apartir de este punto, lasconcentraciones plasmáticasempezaronadisminuirhastaelfinaldelprocedimiento,enelminuto180.

ESTUDIOS

94

Figura29.Mediadelasconcentracionesplasmáticasdelainfusióndecisatracurioenelcerdotras la administración de un bolo IV de 1 mg/kg seguido de una infusión continua de 1,2mg/kg/hduranteunahora(n=8).

Enlatabla7semuestranlosvaloresfarmacocinéticos: ratio de eliminación(β), semivida de eliminación (t1/2β),

área bajo la curva (AUC) y tiempo deresidenciamedio(MRT).

Tabla7.ParámetrosfarmacocinéticostraslaadministracióndeunboloIVdecisatracuriode1mg/kgseguidoporlainfusióncontinuade1,2mg/kg/hduranteunahoraenlaespecieporcina(n=8).

β(1/min) t1/2β(min) AUC(mg/min/mL) MRT(min)

0,023[0,017–0,039]

30,7[18,2–40,1]228,29[221,46–

248,26]27,3[24,5–38,4]

Cadaparámetroserepresentacomomediana[Rangointercuartílico].Ratiodeeliminación(β),semividadeeliminación(t1/2β),áreabajolacurva(AUC)ytiempoderesidenciamedio(MRT).

4.4.3.DISCUSIÓN

El presente estudio experimental

muestra los principales parámetrosfarmacocinéticos tras laadministracióndeunbolo intravenosode1mg/kgdeCIS seguido de una infusión a 1,2mg/kg/h durante una hora en laespecieporcina.

Paralarealizacióndelprocedimiento

experimental, se incluyóunsologrupode animales. Esta decisión fue tomadapor varias razones. Durante larealizacióndelestudiopiloto4.1.2paraestablecer la dosis necesaria eninfusión continua, a diferencia delestudio 4.1.1 para encontrar la dosis

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95

inicial en forma de bolo, no seobservaron diferenciasfarmacodinámicasevidentesencuantoa tiempos de recuperación o duracióndel bloqueo neuromuscular entrecerdos de distintos pesos o edades. Asuvez,enelestudio4.2,comoyasehacomentado, las diferenciassignificativas encontradas en losparámetros de eliminación fueronprobablemente debidas a variacionesenlafaseterminaldeeliminaciónynoen la fase de efectos clínicos delfármaco. De forma similar, en elestudio 4.3, no se encontrarondiferencias clínicamente relevantes encuanto a farmacodinamia y efectoscardiovasculares. Debido a esto, y conel objetivo de reducir el número deanimales, se incluyó un único grupoparaelestudiodelainfusióncontinua.

Los valores farmacocinéticosobtenidos en el presente estudio sonligeramentesuperioresa losobtenidosen el grupo A del estudio 4.2, yclaramente superiores a los obtenidosenelgrupoB.Lospesosyedadesdelosanimales incluidos en el presenteestudio son más cercanos a losanimalesdelgrupoA (37,2kg+4,3kgvs.26,6kg+3,6kg)aunqueclaramentesuperiores a los de éste. Debido alparecido, la farmacocinética deeliminación muestra una mayorsimilitud con este grupo. No obstante,podemos observar que los rangosintercuartílicos sonmayores que en el

estudio 4.2. Esto muestra una mayorvariabilidadenel grupode infusiónencuanto a edades y pesos, ya que,aunque se encuentra más cercano algrupo A, es una mezcla entre ambosgrupos.ElAUCesmuysuperioralvalorobtenidoenlosanimalesdeboloúnicoya que durante la infusión lasconcentraciones plasmáticas semantienen elevadas, aumentando eláreaobtenida.

En veterinaria, las infusiones de

BNM no se encuentran tanampliamente extendidas como enmedicina humana, y, además, si seusan, éstas duran normalmente unaspocas horas, no empleándose enmedicina intensiva durante días (Boydet al., 1996). Aún así, es importanteconocer como se comportan estasinfusiones ya que pueden ser usadasdurantecirugíasdelargaduraciónparamantener un buen grado de bloqueoneuromuscular.

Según conocimiento del autor,

existen pocos estudios en los que seevalúe la farmacocinética del CIS enpacientes sanos en medicina humana,ya que, como se ha comentado, lasinfusiones continuas se usanmayormente para el control depacientes críticos en la unidad decuidados intensivos. Aún así, Smith etal. (1997)observaronunat1/2βde34,9minutostras laadministracióndeCISa0,1 mg/kg seguido por la infusión de

ESTUDIOS

96

0,18mg/kg/hduranteunamediade80minutos aproximadamente. En otroestudio realizado a neonatos querequerían de ventilación mecánica,encontraron que la t1/2β en estospacientes fue de 34 minutos, muysimilaralaencontradaporSmithetal.(1997)trasunainfusiónde64horasdemedia (Reich et al., 2004). A su vez,Tranetal.(1998)encontraronunat1/2βligeramente inferior, de 23,9 minutos.En este segundo estudio, la infusiónrealizadafuedistinta,yaquesebasóenla administración de 0,1mg/kg de CISen5minutosynoenlainstauracióndeuna infusión continua a largo término.Teniendo en cuenta la metodologíaseguida por estos autores en cuanto ala infusión, los dos primeros estudiosmuestranunvalordet1/2βmuysimilaral encontrado en nuestro estudio(Smithet al., 1997;Reichet al., 2004),mientras que el tercero muestravalores de t1/2β más parecidos a losencontradosenel estudio4.2 (Tranetal., 1998). En veterinaria, segúnconocimiento del autor, no existenestudiosquevalorenlafarmacocinéticadel CIS tras la administración de unainfusióncontinua.

En el presente estudio, los niveles

plasmáticos de laudanosina fueronanalizados en todas lasmuestras. Aúnasí, la laudanosina no pudo serdetectadaenningunadeellas,aunqueloslímitesdedetección,aligualqueenel estudio 4.2, fueron de 1,9 ng/mL.

Este resultado nos demuestra, deforma similar a lo obtenido en elestudio4.2,queelCISpuede tenerunperfil metabólico distinto al del serhumano, produciendo una menorconcentración de laudanosina en elcerdo,haciéndolounfármacoútilparamantener un bloqueo neuromuscularprolongadoenestaespecie.

Los niveles de laudanosina

encontradosenpacientessanostras laadministración de una infusión de CISdurante 80 minutos en medicinahumana fuerondeentre40 -50ng/mLaproximadamente, cinco vecesinferiores a los encontrados tras laadministración de atracurio (Smith etal., 1997) siendo concentracionessimilares a las obtenidas tras un boloúnicodeCIS(Eastwoodetal,1995).Enneonatos, estos valores aumentan a334 ng/mL tras una infusión de 64horasdemedia (Reichetal.,2004).Enpacientescríticos,estosnivelespuedenaumentarmucho, y llegar a ser de 4,4μg/mLtrasunbolode0,5mg/kgIVdeatracurio seguido por una infusión de0,47 mg/kg/h o de 1,2 μg/mL tras unbolo de 0,1mg/kg IV seguido por unainfusiónde0,19mg/kg/hdeCIS (Boydetal.,1996).

En laespecieporcina,por loque se

refiere al atracurio, la administracióndeunbolode2mg/kgseguidodeunainfusióna7,2mg/kg/hdurante4horasprodujounosnivelesdelaudanosinade

ESTUDIOS

97

entre0,5–1μg/mL(Pittetetal.,1990).Ladosisdeinfusiónconatracurioenelestudio de Pittet et al. (1990) fuecomparativamente muy superior a laadministrada en el presente estudioconelCIS.Comosepuedeobservar, ladosis inicialdeCISes lamitadde ladeatracurio (1 mg/kg IV vs 2 mg/kg IV),mientrasque ladosisde infusiónenelcasodelCISes6veces inferiora ladelatracurio(1,2mg/kg/hvs7,2mg/kg/h).Es muy posible que, los nivelesobtenidosdelaudanosinaenestecaso,esténelevadosdebidoa lasaltasdosisde infusión de atracurio usadas en elmencionadoestudio.

De formasimilara loocurridoenel

estudio 4.2, los resultados de lasconcentraciones de CIS en orina nofueron concluyentes y se descartaronpara sudiscusión.No seobservaron, asu vez, concentraciones medibles delaudanosinaenorina.

ESTUDIOS

98

4.5.ESTUDIOFARMACODINÁMICOTRAS LA ADMINISTRACIÓNINTRAVENOSA DE 1 mg/kgSEGUIDA POR LA INFUSIÓNCONTINUA DE 1,2 mg/kg/h DECISATRACURIO EN LA ESPECIEPORCINA4.5.1.MATERIALESYMÉTODOS

Elpresenteestudioexperimentalfue

aprobado por la “Comissió d’Ètica enl’Experimentació Animal i Humana” dela Universitat Autònoma de BarcelonaconlosprotocolosnúmeroCEEAH2621yDMAH8232.ANIMALESYPROCEDIMIENTO

Los animales usados así como elprocedimiento anestésico y lamonitorización empleados para elpresente estudio fueron los mismosqueparaelestudio4.4.

MONITORIZACIÓNANESTÉSICA

Lamonitorizacióndelosparámetroscardiovasculares así como del perfilácido – base se realizó de la mismaforma que en el estudio 4.3. Noobstante, la duración de lamonitorizaciónfuede180minutos.

MONITORIZACIÓN DEL BLOQUEONEUROMUSCULAR

El posicionamiento de los animalespara la monitorización del bloqueoneuromuscular se realizó de igualformaqueelestudio4.3.

En el presente estudio, una vezconseguido un señal estable por elmonitorTOF,seadministróunbolodecisatracurioa1mg/kgen5segundosatravésdelcatéterauricularseguidoporlainfusiónde1,2mg/kg/h.

ANÁLISISESTADÍSTICO

La descripción de resultadosmuestra como mediana y rangointercuartílico, comparando ambosgruposmediante la prueba de laU deMann-Whitney. El análisis inferencialde la evaluación de los parámetrosdinámicos estudiados se obtuvieronmediante modelos GeneralizedEstimated Equations (GEE) empleandouna matriz de correlación intra-sujetodeltipo‘unstructured’,enelmodeloseha incluido el grupo de estudio, eltiempo de observación, la interaccióndel grupo por tiempo con el fin deobtener las estimaciones en las quebasar la inferenciayelpesodel sujetocomo covariable. Los análisisestadísticos se han realizado con elprograma SPSS versión 20 (IBMcorporation) y se han consideradocomo significativos los valores de p <0,05.

ESTUDIOS

99

4.5.2.RESULTADOS

EFECTOS CARDIOVASCULARES YRESPIRATORIOS

La temperatura esofágica yperiférica,lacapnometríayPaCO2ylos

valores de pH se mantuvieronconstantes y dentro de valoresnormales durante todo elprocedimientocomosepuedeobservarenlatabla8.

Tabla 8. Valores de pH, temperatura central y periférica, EtCO2 y PaCO2 durante lamonitorización anestésica tras la administración de un bolo IV de cisatracurio de 1 mg/kgseguidoporlainfusióncontinuade1,2mg/kg/hduranteunahoraenlaespecieporcina(n=8).

Losparámetrossepresentancomomediana[Rangointercuartílicos].

Los valores hemodinámicos sepresentan en la figura 30. Tras lainyección del CIS (tiempo 0), la FCmostró diferencias significativas conrespecto a los valores basales(promedio-30a-10)delminuto160al180. La PAS aumentósignificativamente de los minutos 3 al

30, y disminuyó de forma significativaenlosminutos130,150y170.LaPAMaumentó significativamente de losminutos 3 al 60. La PAD aumentósignificativamenteentrelosminutos5y40 y mostró una disminuciónsignificativaenlosminutos140y150.

Figura 30. Media de los valores cardiovasculares (frecuencia cardíaca, presiones arterialessistólica,diastólicaymedia)durantelainfusióncontinuadecisatracurio(n=8).Losvaloresdefrecuenciacardíaca(FC)seexpresanenlatidos/minuto.Lapresiónarterialsistólica(PAS),media (PAM) y diastólica (PAD) se expresan en mmHg. La flecha marca el momento de laadministracióndelfármaco. *Valorescardiovascularessignificativamentediferentesconrespectoalosvaloresbasales(p<0,05).

pH TªCentral(ºC)TªPeriférica

(ºC)EtCO2(mmHg)

PaCO2(mmHg)

7,480[7,47–

7,49]36,50[36,15–

36,93]34,67[33,86–

35,60]39,50[38,25–

40,75]46,05[44,65–

47,11]

ESTUDIOS

100

BLOQUEONEUROMUSCULARLa tabla 9 muestra los valores

farmacodinámicos tras la infusión de

cisatracurio. Todos los tiempos derecuperación se contaron desde lafinalizacióndelainfusión.

Tabla9.Valoresfarmacodinámicostraslainfusióndecisatracuriode1,2mg/kg/hduranteunahoraprecedidadeunbolode1mg/kgIVenelcerdo.

Losvaloressepresentancomomediana[RangoIntercuartílico].*Lostiemposseestablecenapartirdelfinaldelainfusión(minuto60).

GRÁFICO FARMACOCINÉTICA/FARMACODINAMIA

La figura 31 muestra la relaciónentre la farmacocinética y la

farmacodinámica del CIS mediante lacomparaciónentre lasconcentracionesplasmáticas de éste y su grado debloqueoneuromuscularasociado.

Figura31.Gráficoconcentración–efectoparalainfusiónde1,2mg/kg/htraslaadministraciónde1mg/kgIVdecisatracurioenlaespecieporcina.

Valores Infusión(n=8)

Bloqueomáximo(%) 100[100–100]

Tiempoinicio(minutos) 3,17[2,17–9,43]

Bloqueodurantelafaseestacionaria(%) 100[100–100]

TiempoaT1del5%(minutos)* 8,43[7,50–13,87]

TiempoaT1del25%(minutos)*-Duraciónclínicaefectiva 14,20[13,17–19,12]



TiempoaTOFR90%(minutos)* 44,00[42,92–52,12]

TiempoentreT1del25-75%(minutos)*-Índicederecuperación 8,00[6,25–9,00]

ESTUDIOS

101

4.5.3.DISCUSIÓN

Los resultados farmacodinámicos

presentadosenesteestudioconfirmanque la infusión de 1,2mg/kg/h tras laadministración de 1 mg/kg IV decisatracurio produce un bloqueoneuromuscularcompleto(depresiónT1del100%)enlaespecieporcina.

Las dosis usadas en el presenteestudiosonclaramentesuperioresalasusadas enmedicina humana, dónde elbloqueo neuromuscular se puedeconseguircon la infusiónde0,18–0,2mg/kg/h de CIS (Boyd et al., 1996;Smith et al., 1997). Estos resultadosconcuerdan con las observacioneshechasporPittetetal. (1990),quienesobservaron que la especie porcinanecesita dosis más elevadas de BNMpara conseguir un mismo nivel debloqueo neuromuscular que loshumanos.

Existenpocosestudiosdeinfusiones

continuas de BNM en cerdos. Por loque refiere al atracurio, Schopfer &Benakis (1990) observaron que podíanmantener un bloqueo neuromuscularcon depresión del 90% con laadministracióndeunbolodeatracuriode2mg/kg IVseguidodeuna infusiónde 7,2 mg/kg/h, consiguiendo unasconcentracionesplasmáticasdeentre6y 8 μg/mL durante 4 horas. Las ratiosde infusiónenel presente estudio sonseisveces inferioresa lasmencionadas

enelestudioanterior,confirmandoqueel CIS esmás potente que el atracurio(Schopfer&Benakis,1990;Belmontetal.,1995;Lepageetal.,1996).

En el presente estudio, todos los

pacientes consiguieron un bloqueoneuromuscular del 100%. Aunque, eltiempo de inicio de acción fue de 3minutos. El análisis farmacodinámicodelboloúnicodeCISmostróiniciosdeacción inferiores a 2 minutos. Estasdiferencias pueden ser explicadas porlos amplios rangos mínimo y máximoeneltiempodeinicioqueencontramosenelgrupodeinfusión,quevandelos2alos22minutos.Estevalornopuedecompararsedirectamenteyaqueenlosgruposdeboloúnico,seexcluyeronlospacientes que no llegaron a conseguirun bloqueo neuromuscular completo.Enelgrupoinfusión,todoslosanimalesllegaron al bloqueo neuromuscularcompletograciasa la infusión,ypor lotanto todos los animales fueronincluidos en el estudio. El índice derecuperación (tiempo de T1 entre el25% y el 75%) en el grupo infusión essimilaralosobtenidosenlosgruposdeboloúnico(8,00minutosvs.8,38y8,25minutos). Este resultado es esperableya que este valor es considerado unvalorconstantederecuperaciónen losBNM. Todos los otros tiempos derecuperaciónmuestrandiferencias conrespectoalosgruposdeboloúnico,yaque en el grupo infusión, lasconcentraciones de CIS cuando

ESTUDIOS

102

empiezalarecuperaciónsoninferiores.Así, los tiempos de recuperación en elgrupo infusiónfueronmásrápidosqueenlosotrosdosgrupos.

Cuando comparamos los resultados

farmacodinámicosconlosobtenidosenmedicina humana, podemos observarque los tiempos de inicio son muysimilares. Smith et al. (1997)encontraron tiempos de inicio deacción de 3,6 minutos mientrasMellinghoff et al. (1996) observarontiempos de inicio de acción de 3,1minutos . A su vez, la duración clínicaefectivafuemuysimilaralaobservadaen el presente estudio (16,3 y 16,5minutos enmedicina humana vs. 14,2minutos en la especie porcina)(Mellinghoff et al., 1996; Smith et al.,1997). En cambio, los índices derecuperaciónencontradosenmedicinahumana son el doble que losobservados en el presente estudio(Mellinghoff et al., 1996; Smith et al.,1997). En ambos casos, se debe tenerencuentaunadiferenciametodológica,ya que emplearon métodos demonitorización del bloqueoneuromusculardistintosalaAMG.Estatendencia también se describe en elestudio 4.3, en el que los índices derecuperaciónsoninferioresenelcerdoque los encontrados en la mayoría deestudios realizados en medicinahumana.

Los resultados del presente estudiomuestran que el bloqueoneuromuscular efectivo (Tiempode T1a 25% - Duración Clínica Efectiva)desaparece a los 14 minutos del cesede la infusión. Comparando estosresultados con los del estudiofarmacocinético (estudio 4.4), estemomento correspondería a unasconcentraciones plasmáticas de CISentrelos1000ylos2000ng/mL.

Para poder entender el

comportamientodelosBNM,sepuedeestudiar el gráfico de concentraciónplasmáticayefectosclínicos.Enlagranmayoría de fármacos, a mayorconcentración plasmática, mayorefecto del fármaco, llegando a unpunto de saturación. En el caso de losBNM, el gráfico de concentraciónplasmática en relación con los efectosclínicosmuestraunefectodehistéresis(Chenetal.,2008).Esteefectoapareceen fármacos que necesitan de unadistribución a compartimentossecundarios, como sería elcompartimientomuscularenelcasodelos BNM. En este gráfico se puedeobservar que, cuando se administra elfármaco y se alcanzan las mayoresconcentraciones plasmáticas, el efectoobservado es bajo. A medida quedisminuye la concentración plasmáticay el fármaco va llegando al sitio deacción,el efectovaaumentandohastaque llega al máximo efecto (bloqueoneuromuscular del 100%). A partir de

ESTUDIOS

103

aquí,amedidaque ladosisdisminuye,el efecto va decreciendo ya que elfármacoseeliminayvadesapareciendodel sitio de acción hasta desaparecercompletamente (Viby-Mogensenet al.,2000). Analizando el gráfico, podemosobservar que el efecto clínico debloqueo neuromuscular completo seobtiene manteniendo unasconcentraciones plasmáticas de entre1000 y5000ng/mLaproximadamente.La dosis inicial administrada nospermite obtener concentracionesplasmáticas iniciales de entre 6000 –8000ng/mL.Teniendoencuentaestosvalores, y observando el gráfico deconcentraciones plasmáticas enrelación al tiempo, se podríaadministrar una dosis inicial inferiordisminuyendo así la cantidad defármaconecesaria.

Traslaadministraciónde1mg/kgde

CIS seguido de una infusión de 1,2mg/kg/h, hay un aumento de presiónarterial apreciable des de el minuto 3hasta el minuto 5 y que disminuyelentamente hasta volver a los valoresbasales. Este aumento concuerda conlo encontrado en el estudiofarmacodinámico de la administraciónde 1mg/kg de CIS (estudio 4.3), en elcual se observó un aumento de laspresiones arteriales y la frecuenciacardíaca, debidas probablemente a laacción del CIS sobre los receptoresmuscarínicosM2 (Staffieri et al., 2011)poniendo de manifiesto la acción de

este BNM sobre estos receptorescuando se administra a dosis altas. Asuvez,seobservarondisminucionesdelaPASylaPADalfinaldelexperimento,juntamente con un aumento de la FC.Estoscambiosnoseasocianaunefectodel CIS, ya que sus concentraciones alos130minutossonyamuybajasyesimprobable que el CIS ejerza algúnefecto.Loscambiospodríanasociarseauna disminución de la presión arterialderivada de la anestesia juntamentecon un aumento de la frecuenciacardíacacompensatoria.Finalmente, lainfusióncontinuade1,2mg/kg/hdeCISno parece ejercer alteracionesadicionalesen lafrecuenciacardíacanien las presiones arteriales, pero siparece mantener los aumentosproducidos por la administración delboloúnico.

Al igual que los efectos clínicos, los

efectosadversossufrendeunefectodehistéresis. Los cambios asociados a laadministración del bolo de CISaparecenentrelos3ylos5minutos.Aligual que se ha comentadoanteriormente, una disminución delboloinicialpodríadisminuirlaapariciónde los efectos adversos asociados a suadministración.Aunqueloscambiosnoson clínicamente significativos, evitarsuapariciónpodríaserbeneficiosoparamantener una mejor estabilidadcardiovascularenanimalessometidosaprocedimientos dónde este sistema sepuedavercomprometido.

104

5.CONCLUSIONES

106

CONCLUSIONES

107

1. Laadministracióndeunbolode1 mg/kg IV de cisatracurio encerdosde26,6kg+3,6kgyde57,4 kg + 8,25 kg produce unperfil farmacocinético similar,observando una disminuciónbrusca de las concentracionesplasmáticas durante losprimeros5minutos.

2. La ratio de eliminación,semividadeeliminación,tiempode residenciamedio y volumende distribución, obtenidos traslaadministraciónde1mg/kgIVde cisatracurio en cerdos de26,6 kg + 3,6 kg y de57,4 kg +8,25 kgson significativamentediferentes. Este hecho queconcuerda con lasobservaciones descritas en lasguías de variaciones en losvalores farmacocinéticos segúnlaedad.

3. Laadministraciónd1mg/kgvía

IV de cisatracurio en la especieporcina no ha producidoconcentraciones plasmáticas delaudanosina.

4. La administración intravenosa

de1mg/kgdecisatracurioenlaespecie porcina produce unbloqueo neuromuscularsuperioral95%conuniniciodeaccióninferioralos2minutosyduración clínica efectiva de 26minutosaproximadamente.

5. La administración intravenosa

de1mg/kgdecisatracurioenlaespecie porcina produce unaumento significativo de lapresión arterial y de lafrecuencia cardíaca a los 5minutos aproximadamente sin

significaciónclínicaenpacientessanos.

6. La edad y el peso no parecen

afectar a los parámetrosfarmacodinámicos de duraciónde acción y recuperación delbloqueoneuromuscularaunquesiafectanaltiempodeiniciodeacción. A su vez, estosparámetros parecen afectar algrado de alteración sobre losvalores cardiovasculares,observando cambios mayoresenelgrupodecerdosdeentre4y5mesesdeedad.

7. Laadministracióndeunbolode1 mg/kg IV seguido de unainfusión continua de 1,2mg/kg/h en cerdo produce unperfil farmacocinético similar aldel bolo único, detectándoseconcentraciones plasmáticashasta los 120minutos del cesedelainfusión.

8. Laadministraciónd1mg/kgvía

IVdecisatracurioseguidoporlainfusión continua de 1,2mg/kg/h durante 60 minutos,en la especie porcina, no haproducido concentracionesplasmáticasdelaudanosina.

9. La administración de

cisatracurio en infusióncontinuaaunavelocidadde1,2mg/kg/hprecedidapor unboloIV de 1 mg/kg produce unbloqueo neuromuscular del100% llegando a un estado deequilibrio a los veinte minutos,sin acumulación de fármacoapreciable tras 60 minutos deadministración en la especieporcina.

CONCLUSIONES

108

10. Los valores farmacodinámicos

así como los parámetroscardiovasculares tras laadministración de una infusióncontinua de cisatracuriomuestran un perfil similar a losobtenidostraslaadministraciónde un bolo único. Laadministración de 1,2 mg/kg/hde cisatracurio no pareceexacerbar estos cambios en losvaloreshemodinámicos.

11. La curva de concentraciones

plasmáticas en relación con elbloqueo neuromuscularmuestraunefectodehistéresistípico en los bloqueantesneuromusculares.

12. No se obtuvieron resultados

representativos para lasconcentraciones de cisatracurioy laudanosina en orinaprobablemente debido a lametodologíausada.

6.BIBLIOGRAFÍA

110

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