Adiuwanty w blokadach centralnych

lek. Michał Częścik

Kierownik specjalizacji dr n. med. Magdalena Wujtewicz

Droga bólowa - fizjologia

Najważniejsze receptory

Jak powstaje ból. Zbigniew Żylicz, Małgorzata Krajnik

Receptory opioidowe

Receptory opioidowe

● Receptory mi, delta, kappa

● duża skuteczność przeciwbólowa

● nie wywołują blokady ruchowej i współczulnej

● wczesne uruchomienie operowanych chorych

● może być bezpiecznie stosowana u chorych z niestabilnym układem krążenia

● selektywna analgezja rdzeniowa

Opioidy - Czas działania • eliminacja opioidów z rogów tylnych zachodzi głównie

dzięki przepływowi krwi do splotów żylnych zewnątrzoponowo (znajdujących się w bezpośrednim sąsiedztwie ziarnistości pajęczynówki)

● lipofilne opioidy są szybko absorbowane z miejsc receptorowych do naczyń żylnych, krótki czas działania

● opioidy hydrofilne gromadzą się w płynie m-r., wolniej wnikają do naczyń żylnych i pozostają przez dłuższy czas w połączeniu z receptorami opioidowymi długi czas działania

Siła działania

● Siła działania opioidów podawanych dokanałowo jest odwrotnie proporcjonalna do ich lipofilności

● Te same dawki morfiny, podane np. zewnątrzoponowo, działają 5-10 razy silniej w porównaniu z działaniem leku po podaniu i.v.

● W przypadku stosowania zewnatrzoponowo lipofilnych opioidów, ich siła działania jest jedynie dwukrotnie większa w porównaniu z efektem przeciwbólowym leku podawanego i.v.

Opioid zewnatrzoponowo w dawkach frakcjonowanych czy

ciągłym wlewie?

● Podawanie opioidu w dawkach frakcjonowanych jest technicznie proste, nie wymaga specjalistycznego sprzętu (strzykawek automatycznych)

● Morfina, z uwagi na jej długi czas działania (powtarzanie kolejnych dawek co 6-24h ) doskonale nadaje się do analgezji tą metodą.

● Niestety, ze względu ma małą sterowalność morfiny i jej mały klirens pojawia się problem z dobraniem właściwej dawki. Początkowo należy podawać mniejsze dawki morfiny (dla osiągnięcia odpowiedniego poziomu analgezji), następna dawka może być zwiększona, jeżeli dawka początkowa była niewystarczająca.

Opioid zewnatrzoponowo w dawkach frakcjonowanych czy

ciągłym wlewie?

● Podając morfinę w ciągłym wlewie z.o. należy stosować wolny przepływ; szybsza podaż może powodować zwiększone ryzyko wystąpienia objawów niepożądanych w związku z gromadzeniem się opioidu i jego dogłowowym transportem z płynem m-r.

● Opioidy lipofilne mają znacznie krótszy czas działania niż morfina, dlatego też powinny być stosowane w postaci ciągłego wlewu. Pozwala to na uniknięcie częstego powtarzania iniekcji oraz zmniejsza się ryzyko wystąpienia obj. niepożądanych (szybkim wzrostem stężenia leku w surowicy krwi)

Powtarzalne iniekcje opioidów z.o.

dawka Poczatek działania [min]

Czas działania [godz]

morfina 2 -5 mg 30 - 60 6 - 24

petydyna 50 - 100 mg

5 - 10 6 - 8

fentanyl 50 - 100 mcg

5 4 - 6

sufentanyl 10 - 60 mcg

5 2 - 4

● Przenikanie przez oponę twardą zależy od lipofilności.

● MF podana z.o. osiąga max. stężenie 60-240min po podaniu

● FNT po około 20min.

Przeciwskazania do stosowania opioidów z.o.

● Przeciwwskazaniem są dane z wywiadu przemawiające za złą tolerancją opioidów, np. PONV!!

● Podejrzenie przebicia opony twardej jest uznane jako względne przeciwwskazanie. Należy jednak pamiętać że skuteczne p.p. dawki opioidu są dużo mniejsze niż dawki używane w znieczuleniu z.o.

● Kontrowersyjne jest również stosowanie opioidów z.o. u pacjentów z przewlekłymi chorobami płuc oraz u chorych z bezdechem sennym.

Podanie opioidów do przestrzeni (p.p.) vs (z.o.)

● wywołuje również skuteczną analgezję

● wymaga mniejszych dawek opioidu

● początek działania jest szybszy

● bezpośrednie podanie opioidu do płynu m-r. eliminuje drogę absorpcji leku przez tłuszcz i naczynia krwionośne w przestrzeni z.o.

● mniejsze działanie ogólnoustrojowe, czyli mniej działań niepożądanych

Stosowanie p.p. lipofilnych opioidów

● w związku z wiązaniem lipofilnych opioidów z lipidami, naczyniami krwionośnymi i niespecyficznymi miejscami receptorowymi trudno jest ustalić skuteczną dawkę opioidu

● np. fentanyl p.p. (6.25 - 50 mcg) może wywołać podobny stopień analgezji

Dawki opioidów stosowanych p.p.

dawka Poczatek działania [min]

Czas działania [godz]

morfina 0,1-0,75 mg 15-30 10 - 30

petydyna 10 - 30 mg 5 10 - 30

fentanyl 10 - 50 mcg 5 2 - 6

sufentanyl 5 - 17.5 mcg 5 1,5 - 4

Objawy niepożądane -zarówno p.p., jak i z.o

● Świąd skóry jest częstym (u ok. 50% pacjentów) objawem. Występuje zazwyczaj w formie łagodnej, nie wymagającej leczenia. Na umiarkowany świąd - leki antyhistaminowe. Uporczywy świąd wymaga ciągłego wlewu i.v. naloksonu (1 mcg/kg/godz. do dawki skutecznej).

● Retencja moczu - zahamowanie przez opioidy, objętościowo zależnego skurczu pęcherza moczowego i zablokowania odruchu pęcherzowo - somatycznego, koniecznego do rozluźnienia zwieracza zewnętrznego. Leczenie to cewnik do pęcherza moczowego, a gdy to niemożliwe podać nalokson (niestety, dawki są porównywalne z tymi, które stosuje się celem odwrócenia analgezji)

● Z drugiej strony dzięki zastowaniu małych dawek bupiwakainy (7,8mg ± 1.08 mg) w połączeniu z 7,5 mcg sufentanylu udało się osiągnąć szybszą mobilizację po zabiegu oraz mniejszy odsetek cewnikowań pęcherza (12% pacjentów vs średnia w typowym znieczuleniu POP 23%) bez strat w analgezji. (15) (16)

Objawy niepożądane -zarówno p.p. jak z.o

● Nudności i wymioty wynikające z bezpośredniego pobudzenia ośr. wymiotnego i chemoreceptorów pasma samotnego przez opioidy.

● Pojedyncze doniesienia o hypotermii po cięciu cesarskim z użyciem morfiny p.p Być może z powodu hamowania dreszczy. (11)(12)(13)(14)

● Bupiwakaina w połączeniu z fentanylem jest wiązana z mniejszą częstością dreszczy w ciągu 1h po znieczuleniu. (15)

Objawy niepożądane -zarówno p.p. jak z.o

● Depresja oddychania wynikająca z działania opioidów na ośrodek oddechowy zlokalizowany w pniu mózgu. Znacznie częściej w przypadku stosowania dokanałowego opioidu w ciągłym wlewie. Może wystąpić w dowolnym momencie terapii przeciwbólowej.

● Transport opioidów poprzez dogłowowe przemieszczenie opioidów z PMR. (DOO typu późnego 10-12 godz.) po podaniu opioidu - opioidy hydrofilne.

● Absorpcję opioidów do krążenia systemowego (depresja oddechowa typu wczesnego od 60 min. do 2 godz.) po podaniu opioidu - przede wszystkim, opioidy lipofilne.

● Ryzyko wystąpienia depresji oddychania zwiększa: równoczesne dożylne zastosowane opioidów, leków uspokajających, zaawansowany wiek pacjenta.

● Leczenie – Nalokson małe frakcjonowane dawki lub ciągły wlew i.v. w dawce 5-10 mcg/kg/godz. (nie znosi analgezji, natomiast jest wystarczający do odwrócenia depresji oddychania)

Wytyczne American Society of Anestesiologists dla zapobiegania, wykrywania i leczenia depresji oddechowej po opioidach podawanych centralnie.

Identyfikacja pacjentów ze zwiększonym ryzykiem bezdechu

sennego (wg ASA) ● Szczególną uwagę skierować należy na

incydenty bezdechu sennego, współistniejące choroby (np. otyłość, cukrzyca), zażywane leki (w tym opioidy podane w premedykacji) a także działania niepożądane po opioidach w przeszłości. Badanie powinno w szczególności oceniać parametry życiowe, układ oddechowy, krązeniowy, a także funkcje poznawcze.

Zapobieganie depresji oddechowej po podaniu opioidów dokanałowo

(wg ASA) ● Pacjenci z bezdechem sennym korzystający z

protezy powietrznej CPAP powinni być zachęcani do przynoszenia aparatu CPAP do szpitala.

Zapobieganie depresji oddechowej po podaniu opioidów dokanałowo –

dobór leku (wg ASA) ● Pojedyncze podanie opioidu w blokadzie

centralnej nie zwieksza częstości bezdechu i hipoksji w porównaniu do opioidów podawanych parenteralnie

● Pojedyncze centralne podanie fentanylu lub sufentanylu jest bezpieczną alternatywą dla podania centralnego morfiny.

● Ciągły wlew opioidu zewnątrzoponowo powinien być preferowany od podaży parenteralnej, aby zminimalizowac ryzyko depresji oddechowej.

Zapobieganie drepresji oddechowej po podaniu opioidów dokanałowo –

dobór leku (wg ASA) ● Przy wyborze opioidu do ciągłego wlewu

zewnątrzoponowego, fentanyl i sufentanyl mogą być wybierane zamiat morfiny nie zwiększając częstości występowania depresji oddechowej

● Zalecane jest monitorowanie dobrane w zależności od wybranego opioidu

● Morfina nie powina być podawana pacjentom operowanym w ramach chirurgii jednego dnia.

Zapobieganie depresji oddechowej po podaniu opioidów dokanałowo –

dobór dawki (wg ASA) ● Należy dobierać najmniejszą skuteczną dawkę

opioidu.

● Dodatkowe opioidy parenteralne i leki sedatywne powinny być dobierane z najwyższą ostrożnością.

● Stosowanie dodatkowych opioidów, leków sedujących, leków zn. Ogólnego, a także magnezu powinno iść w parze ze wzmożonym (bardziej złożonym, dłuższym) monitorowaniem pacjenta.

Wykrywanie depresji oddechowej (wg ASA)

● Wszyscy pacjenci otrzymujący opioidy centralnie powinni mieć zapewnione monitorowanie parametrów wentylacji, takich jak częstość oddechów, głębokość oddechów, oksygenacja i poziom sedacji. W trakcie oceny nie należy pacjenta wybudzać ze snu.

● Monitorowanie okresowe - ocena ww parametrów raz na jakiś czas

● Monitorowanie ciągłe - obecność przeszkolonej do oceny stanu klinicznego osoby bezpośrednio na sali pacjenta bądz przez urządzenie telemetryczne w sposób ciągły. Pulsoksymetr przy łóżku pacjenta bez przesyłu telemetrycznego to nie monitorowanie ciągłe!!

Wykrywanie depresji oddechowej – pojedyncze podanie opioidu

lipofilnego opioidu (np. fentanyl) (wg ASA)

● Monitorowanie minimum 2h po podaniu

● Przez pierwsze 20 minut w sposób ciągły

● Następnie raz na godzinę przez 2h

● Po 2h wg stanu klinicznego pacjenta

Wykrywanie depresji oddechowej – wlew ciągły lipofilnego opioidu

(np.fentanyl) (wg ASA)

● Monitorowanie przez cały czas podawania leku

● W sposób ciągły przez pierwsze 20 min., a następnie minimum raz na godzinę przez pierwsze 12h

● Między 12 a 24h raz na 2h

● Po 24h raz na 4h

● Po zaprzestaniu wlewu częstość monitorowania powinna być podyktowana stanem klinicznym pacjenta

Wykrywanie depresji oddechowej – pojedyncze podanie opioidu

hydrofilnego (np. MF) (wg ASA)

● Minimum 24h!!

● Raz na godzinę przez 12h

● Między od 12 do 24h raz na 2 h

● Po 24 h wg stanu klinicznego

Wykrywanie depresji oddechowej – wlew ciągły opioidu hydrofilnego

(np. MF) (wg ASA)

● Monitorowanie przez cały czas podawania leku

● Przez pierwsze 12h raz na godzinę, miedzy 12-24h raz na dwie godziny

● Po 24 h raz na 4godziny

● Po zaprzestaniu wlewu wg stanu klinicznego pacjenta.

Leczenie depresji oddechowej (wg ASA)

● Tlen powinien być dostępny w każdej chwili leczenia dokanałowymi opioidami

● Powinien być podawany pacjentom o obniżonym poziomie świadomości, chorym z depresją oddechową lub hypoksemią aż do momentu ustąpienia ww. objawów

● Rutynowe użycie tlenu może opóźnić wykrycie epizodów bezdechu, powodować hiperkapnię

● Rozważyć CPAP u pacjentów wcześniej z niego korzystających

Leczenie depresji oddechowej (wg ASA)

● Należy utrzymywać dostęp dożylny

● Powinny być dostępne leki antagonistyczne

● Powinna być możliwość przeprowadzenia ALS

Receptory NDMA

Ketamina (p.p.)

Ograniczone dane. Bardzo częste działania niepożądane: zawroty głowy, nudności, oczopląs, spadki ciśnienia tętniczego, osłabienie mięsniowe aż do pełnej anestezji zdysocjowanej. Ketamina posiada bardzo dużą rozpuszczalność w płynie m-r i łatwo penetruje do mózgowia.

Ketamina (p.p.)

● Ketamina (50 mg) – 1-godzinna chirurgiczna analgezja (1)

● Ketamina (ciągły wlew 5 mg/dobę) – ból nowotworowy (stwierdzono działanie neurotoksyczne po 3 tyg. (wakuolizacja DRG)(2)

● S(+) Ketamina (ciągły wlew 30-40 mg/dobę) – ból nowotworowy (brak działania neurotoksycznego po 3 tyg.)(3)

NMDA – inni antagonisci

● D-metadon - badania na myszach. Podawanie d-metadonu hamowało wystąpienie tolerancji na morfinę dokanałowo. (4)

● Dekstrometorfan – badania na myszach. Obiecujące dane. Mało działań niepożądanych. (5)

● MgSO4 – badania na ludziach. Wydłużenie działania opioidów podanych dokanałowo.(6)

Układ GABA-ergiczny

GABA

● Agonista GABA-A receptora (midazolam) indukuje hiperpolaryzację poprzez zwiększenie przewodnictwa w kanałach jonowych dla jonów chlorkowych.

● Agonista GABA-B receptora (baklofen) indukuje hiperpolaryzację poprzez zwiększenie przewodnictwa w kanałach jonowych dla jonów potasu.

GABA

● midazolam 1-2 mg p.p. + L.Z.M. Szybsze wystąpienie analgezji. Oraz dwukrotne !! jej wydłużenie (8)(20)(21)

● Zaobserwowano jednak działanie neurotoksyczne – badania zwierzetach (9)

● Baklofen - ciągły wlew p.p. 50 mcg – 460 mcg/dobę (w leczeniu bólu neuropatycznego) wykazało zmniejszenie bólu o 75%, czas terapii 6 - 20 m-cy (10)

Receptory α2

Układ adrenergiczny

● Klonidyna jest agonistą receptorów α2-adrenergicznych. Mechanizm działania polega na hamowaniu uwalniania substancji P z włókien I neuronu (poprzez oddziaływanie na presynaptyczne receptory α2) oraz pobudzającym wpływie na zstępujące układy modulowania bólu

● Deksmedetomidyna

● Adrenalina

Klonidyna

● Dawka w bolusie dla z.o. 100 - 900 mcg

● Dawka w bolusie p.p. 15 - 300 mcg

● Ciągły wlew z.o. 40 mcg/h. (bolus = 400-

800 mcg)

● Ciągły wlew p.p. 50 - 850 mcg / 24h

● Objawy uboczne: hipotensja, bradykardia,

nadmierna sedacja, impotencja

Klonidyna p.p

● Dawka 15mcg vs 30mcg (w połaczeniu z bupiwakainą) daje mniej spadków MAP, ale też nieco krótszy czas analgezji. W obydwu przypadkach obserwuje się też szybszy początek, niż przy samej bupiwakainie. (22)

● Dexmetomidyna 3mcg i klonidyna 30mcg (w połączeniu z bupiwakainą) daje podobny czas analgezji. (23)

Adrenalina i fenylefryna

● Obkurczają naczynia zmniejszając klirens LMZ

● Wydłużają czas analgezji (18)(19)

● Nie zwiększa neurotoksyczności lignokainy (badania na zwierzetach)(19)

Adenozyna

● Działanie postsynaptyczne – hamowanie neuronu w rogach tylnych.

● Próby leczenia bólu przewlekłego. Podanie adenozyny (0.5 – 2 mg) p.p. u ochotników zmniejszało natężenie bólu ischemicznego i obszaru alodynii po wstrzyknięciu śródskórnym substancji drażniącej. (24)

Receptory muskarynowe

Receptory M

● Znajdują się na neuronach Gli Gla GABA

rogów tylnych, biorących udział w

sprzężeniu zwrotym hamującym transmisję

sygnału bólowego.

● Rdzeniowa Ach hamuje transmisję

informacji nocyceptywnej oddziałując na

receptory muskarynowe ww. neuronów.

● Stwierdzono dużą gęstość receptorów M,

głównie we włóknach zstępujących układu

współczulnego.

Neostygmina p.p

● Wydłuża czas działania POP. 1mcg działa silniej niż 20mcg FNT (w połączeniu z bupiwakainą) Nie odnotowano zwiększonej częstości PONV. (25)

● 25mcg Neostygminy daje podobny efekt analgetyczny co 100mcg MF, zwiększa jednak ilość PONV. (26)

● Działanie analgetyczne niezależne od dawki (pomiędzy 25mcg 50mcg a 100mcg), róznica jednak była w częstości PONV. (27)

● 1-5mcg w połączeniu z 100mcg MF wydłużyło czas działania analgetycznego niemal dwukrotnie oraz zmniejszyło 24-godzinną podaż analgetyków nie zwiększając częstości PONV. (28)

● 10mcg bupivakaina + 10mcg sufentanyl + 50mcg klonidyny - bez wpływu na skuteczność analgezji, ale wzrost częstości PONV(29)

Dziękuję za uwagę

Przypisy

(1) Bion JF. Anaesthesia. Intrathecal ketamine for war surgery. A preliminary study under field conditions. 1984; 39: 1023-8.

(2) Karpinski N. Pain. Subpial vacuolar myelopathy after intrathecal ketamine: report of a case. 1997; 73: 103-5.

(3) Sator-Katzenschlager S. The long-term antinociceptive effect of intrathecal S(+)-ketamine in a patient with established morphine tolerance. Anesth Analg. 2001; 93: 1032-4.

(4) J Davis AM. d-Methadone blocks morphine tolerance and N-methyl-D-aspartate-induced hyperalgesia. Pharmacol Exp Ther. 1999; 289: 1048-53.

(5) J Chaplan SR. Efficacy of spinal NMDA receptor antagonism in formalin hyperalgesia and nerve injury evoked allodynia in the rat. Pharmacol Exp Ther. 1997; 280: 829-38.

(6) Buvanendran A. Intrathecal magnesium prolongs fentanyl analgesia: a prospective, randomized, controlled trial. Anesth Analg. 2002; 95: 661-6.

(7) Kim MH. Intrathecal midazolam increases the analgesic effects of spinal blockade with bupivacaine in patients undergoing haemorrhoidectomy. Br J Anaesth. 2001; 86: 77-9.

Przypisy (8) Kim MH. Intrathecal midazolam increases the analgesic effects of spinal blockade

with bupivacaine in patients undergoing haemorrhoidectomy. Br J Anaesth. 2001; 86: 77-9.

(9) Demirel E.The neurotoxic effects of intrathecal midazolam and neostigmine in rabbits. Anaesth Intensive Care. 2006; 34: 218-23.

(10) Zuniga RE. Intrathecal baclofen: a useful agent in the treatment of well-established complex regional pain syndrome. Reg Anesth Pain Med. 2002; 27: 90-3.

(11)A Harkouk Hnn. Hypothermia after intrathecal morphine for caesarean delivery: Another case report. [Article in French]. Fr Anesth Reanim. 2013; 32: 53-5.

(12)Sayyid SS. Hypothermia and excessive sweating following intrathecal morphine in a parturient undergoing cesarean delivery. Reg Anesth Pain Med. 2003; 28: 140-3.

(13) Fischer MO. Hypothermia after spinal anaesthesia: implication of morphine?. [Article in French] Ann Fr Anesth Reanim. 2006; 25: 296-8.Ryan KF. Persistent hypothermia after intrathecal morphine: case report and literature review. Can J Anaesth. 2012; 59: 384-8.

Przypisy

(15)Sadegh A. Intrathecal fentanyl for prevention of shivering in spinal anesthesia in cesarean section. Med J Islam Repub Iran. 2012; 26: 85-9.

(16) Karason S. Patient selection criteria and low-dose spinal anaesthesia. [Epub ahead of print] Avoiding bladder catheterisation in total knee arthroplasty. Acta Anaesthesiol Scand. 2013.

(17) Kreutziger J. Urinary retention after spinal anaesthesia with hyperbaric prilocaine 2% in an ambulatory setting. Br J Anaesth. 2010; 104: 582-6.

(18) Kim WH. Epinephrine decreases the dose of hyperbaric bupivacaine necessary for tourniquet pain blockade during spinal anesthesia for total knee replacement arthroplasty. J Anesth. 2013; 27: 72-9.

(19) Komatsu T. Epinephrine administered with lidocaine solution does not worsen intrathecal lidocaine neurotoxicity in rats. Reg Anesth Pain Med. 2013; 38: 140-4.

Przypisy

(20) Karbasfrushan A. Effect of intrathecal midazolam in the severity of pain in cesarean section: a randomized controlled trail. Iran Red Crescent Med J. 2012; 14: 276-82.

(21) Shadangi BK. Effects of intrathecal midazolam in spinal anaesthesia: a prospective randomised case control study. Singapore Med J. 2011; 52: 432-5.

(22).Thakur A. Intrathecal clonidine as an adjuvant to hyperbaric bupivacaine in patients undergoing inguinal herniorrhaphy: A randomized double-blinded study. Anaesthesiol Clin Pharmacol. 2013; 29: 66-70.

(23)Kanazi GE. Effect of low-dose dexmedetomidine or clonidine on the characteristics of bupivacaine spinal block. Acta Anaesthesiol Scand. 2006; 50: 222-7.

(24) Eisenach JC. Dose response of intrathecal adenosine in experimental pain and allodynia.

(25)Jain A. Analgesic efficacy of low-dose intrathecal neostigmine in combination with fentanyl and bupivacaine for total knee replacement surgery. J Anaesthesiol Clin Pharmacol. 2012; 28: 486-90.

Przypisy

(26)Chung CJ.The efficacy of intrathecal neostigmine, intrathecal morphine, and their combination for post-cesarean section analgesia. Anesth Analg. 1998 Aug;87(2):341-6.

(27) Lauretti GR. Intrathecal neostigmine for postoperative analgesia after orthopedic surgery. J Clin Anesth. 1997 Sep;9(6):473-7.

(28) Almeida RA. Antinociceptive effect of low-dose intrathecal neostigmine combined with intrathecal morphine following gynecologic surgery. Anesthesiology. 2003 Feb;98(2):495-8.

(29)D'Angelo R. Neostigmine combined with bupivacaine, clonidine, and sufentanil for

spinal labor analgesia. Anesth Analg. 2001 Dec;93(6):1560-4, table of contents.