Actas de Investigación Oncológica · 2020. 9. 6. · Alimentos funcionales y nutracéuticos en cáncer colorrectal: revisión de la literatura &;I7I >?9>7HHE $ E;BBE & K;B

Actas de Investigación OncológicaRevisión

Alimentos funcionales y nutracéuticos en cáncer colorrectal:revisión de la literatura

C. Mesas 1 ,2,3, A. Chicharro 2, K. Doello 1 ,3,4, M. Fuel 1 , M. Peña 1 ,2, C. Vélez 1 ,2,3

1 Institute of Biopathology and Regenerative Medicine (IBIMER), Center of Biomedical Research(CIBM), University of Granada, 1 81 00 Granada, Spain;2Department of Anatomy and Embryology, Faculty of Medicine, University of Granada. 1 8071Granada, Spain3Instituto de Investigación Biosanitaria ibs.GRANADA, 1 801 2 Granada, Spain4Medical Oncology Service, Virgen de las Nieves Hospital, 1 801 4 Granada, Spain

*Corresponding author: Celia Vélez. Institute of Biopathology and Regenerative Medicine(IBIMER), Center of Biomedical Research (CIBM), University of Granada, 1 81 00 Granada,Spain. Email : [email protected]

Creative Commons Atribución-NoComercial-CompartirIgual ISSN: 2695-3781 Nº4 Página 1

ResumenEl cáncer de colon (CCR) se ha convertido en los últimos años en un problema de salud deprimer orden a nivel mundial dado que es, de forma global, el tercer cáncer más frecuente y elcuarto en cuanto a la mortal idad absoluta. Aunque es una patología multifactorial en la queinfluyen factores intrínsecos (alteraciones génicas, alteraciones epigenéticas, etc) yextrínsecas, en relación a estos últimos, los hábitos de vida de la sociedad industrial izada, mássedentaria y con dietas menos saludables, parecen poseer un gran peso específico en cuanto ala aparición y desarrol lo de la enfermedad. En la actual idad, la prevención y el tratamiento demúltiples enfermedades, incluidas el cáncer de colon, a través con los l lamados alimentosfuncionales y nutracéuticos está cobrando un gran interés. Los nutracéuticos son compuestosde origen natural que poseen una demostrada actividad protectora y/o curativa o paliativa frentea ciertas patologías, entre las que se incluye el cáncer. Estos complejos son capaces de actuardirectamente sobre las células tumorales y/o sobre los factores de riesgo (FR) de desarrol lar untumor previniendo así la carcinogénesis. Presentados como preventivos o como adyuvantes deltratamiento, tanto los al imentos funcionales como los nutracéuticos poseen las ventajas de serfácilmente obtenibles sin la necesidad de emplear grandes recursos económicos y de no poseergrandes efectos secundarios, por lo que pueden ser aplicados a un gran porcentaje de lapoblación, a diferencia de lo que ocurre con un gran número de los tratamientos actuales. Lapresente trabajo pretende realizar una revisión actual izada de los diferentes alimentosfuncionales y nutracéuticos que han sido ensayados uti l izando diferentes modelos en CCR,sus efectos sobre esta patología, su l imitaciones y la importancia que puede tener su desarrol loen una futura aplicación en la prevención y/o tratamiento de esta neoplasia.

Palabras clave: Nutracéuticos, Alimentos funcionales, Cáncer de colon, Terapia, Prevención.

1. Cáncer de colon: Epidemiología yFactores de riesgo

El cáncer colorrectal (CCR) es el tercercáncer en incidencia a nivel mundial y elsegundo en términos de mortal idadabsoluta. En función del sexo, es el segundotipo de tumor más diagnosticado enhombres después del cáncer de próstata yel segundo en mujeres después del cáncerde mama, siendo más frecuente en paísesdesarrol lados frente a los subdesarrol lados(1 , 2, 3, 4, 5).

La etiología más frecuente del CCR es laesporádica, aunque los factores, genéticos,hereditarios y extrínsecos como la dieta sehan asociado a su aparición. El FondoMundial para la Investigación del Cáncer y elInstituto Americano para la Investigación delCáncer establecieron los principales factoresde riesgo (FR) y protectores (FP) para elCCR (6). Como FP, destacó la realización dela actividad física, seguido por el consumode una dieta rica en fibras, calcio yvitaminas. Asimismo, los fármacosanti inflamatorios no esteroideos (AINES) yespecialmente el ácido aceti lsal icíl icoparecen estar relacionados con la reducciónde la recurrencia de pólipos adenomatosoesporádicos (7). Entre los FR destacaron elconsumo excesivo de alcohol, eltabaquismo, el consumo de carnes rojas yprocesadas, así como el sobrepeso yobesidad. Otros FR fueron lasenfermedades que pueden predisponer aCCR como la enfermedad inflamatoriaintestinal (enfermedad de Crohn y colitisulcerosa) y el síndrome metabólico (3).Desde un punto de vista más genético elCCR se ha visto asociado a patologíascomo la poliposis adenomatosa famil iar y elSíndrome de Lynch (3).

En este contexto, se han descrito dospatrones alimentarios que influyen en eldesarrol lo de CCR (5): i) Patrones

saludables (considerados FP): al imentosricos en compuestos anti-inflamatorios (fibra,ácidos grasos poli insaturados, minerales,vitaminas, beta carotenos, isoflavonas,anthocianidinas\). Estos patrones regulanla microbiota, aumentando los niveles dePrevotel la, Firmicutes, Proteobacterias (FP)y reduciendo los niveles de Bacteroidetes,Actinobacteria, Fusobactirum (FR). Unejemplo sería la dieta Mediterránea (aceitesde pescado, nueces, aceitunas, aceite deoliva, pescado) que ha demostrado ser unade las más protectora (5,8). i i) Patrones nosaludables (considerados FR): al imentoscaracterizados por poseer compuestosconsiderados patrones proinflamatorios,como aquellos ricos en hidratos de carbono(HC), proteínas, grasas totales, grasastrans, colesterol y ácidos grasos saturados.Entre el las, las que incluyen alimentosprocesos y carnes rojas, han demostrado unefecto en la microbiota contrario al depatrones saludables (5,8).

2. Aspectos básicos clínicos,diagnósticos y terapéuticos decáncer de colon

En la mayoría de los casos, el CCR cursa deforma asintomática o con clínicainespecífica (pérdida de peso, molestiasabdominales, cambios en el hábito digestivo,anemia\) apareciendo, en los casos másavanzados de la enfermedad, obstrucciónmecánica intestinal, masa abdominalpalpable, perforación intestinal, hemorragia,etc (3). Su detección y diagnóstico se habasado en un sistema de screening a travésde la sangre oculta en heces ycolonoscopia, siendo precisa la confirmaciónhistológica mediante una biopsia. Cuandono es posible realizar una colonoscopia sedebe realizar una colonoscopia virtual portomografía computarizada (TC). El enemaopaco puede ser gran uti l idad. En cuanto alos posibles marcadores biológicos para su


detección, hasta la fecha, el antígenocarcinomebrionario (CEA) sigue siendo elmás uti l izado a pesar de su baja sensibi l idady especificidad (3). El tratamiento curativode elección es la cirugía, existiendodiferentes técnicas según el tipo histológico,la localización, extensión de la patología. Endeterminadas circunstancias (enfermedadavanzada estadio IV, metastásica) estáindicado llevar a cabo un tratamientoadyuvante con quimioterapia siendo losfármacos más usados 5-fluorouracilo y lacapacitabina que se suele asociar aleucovorin u oxaliplatino. A este tratamientose le ha asociado desde hace tiempo el usode antiangiogénicos (bevacizumab) yanticuerpos monoclonales (cetuximab) (3)con excelentes resultados.

3. Alimentos funcionales ynutracéuticos. Concepto y efectosadversos.

Los alimentos funcionales fueron definidospor primera vez en Japón en la década delos 80, teniendo a lo largo de la historiadiversas definiciones (9, 1 0, 1 1 ). El conceptomás aceptado actualmente es el emitido enel documento de consenso Functional FoodScience in Europe (FUFOSE), por elInternational Life Science Institute (ILSI) en1 999 que especifica que un alimento seconsidera funcional cuando además de suefecto nutricional propio tiene un efectopositivo sobre una o varias funciones delorganismo, ayudando a prevenirenfermedades y mejorando el bienestar y lasalud de las personas que los consumen(1 2,1 3). Pueden ser considerados alimentosfuncionales todos aquellos a los cuales seles realiza una modificación en la naturalezao biodisponibi l idad de uno o varios de suscomponentes bioactivos (1 2,1 3). LaAmerican Dietetic Association (ADA) en201 4 los definió como aquellos conpotenciales efectos beneficiosos ingeridosjunto con una dieta variada, a niveles

efectivos, incluyéndose aquí los al imentosintegrales, fortificados, enriquecidos omejorados (diseñados), no obstante ladefinición actualmente aceptada en Europaes la de ILSI (1 3).

Los nutracéuticos no tienen una definiciónclara. DeFelice el creador del término, lodefinió como: un alimento o parte de esteque aporta un beneficio médico o en lasalud, incluyendo la prevención y eltratamiento de enfermedades (9). Sinembargo, ha sido definido de otras múltiplesformas. Así, se podría decir que se trata deun compuesto o suplemento dietético quecontiene una sustancia natural bioactivaconcentrada que tiene un efecto beneficiosopara la salud, superior al que tendría en sualimento de base (9-1 2). Mientras elal imento funcional tiene que ser un alimentode consumo común, el nutracéutico no es elal imento sino uno de sus componentesaislado y concentrado. Por otra parte, sediferencian de los medicamentos en quetienen un origen biológico natural (losmedicamentos suelen ser sintéticos) y de losextractos e infusiones de hierbas en queestos no tienen por qué tener un efectoterapéutico (1 2).

Existen diferentes clasificaciones de losnutracéuticos: I ) según el tipo de sustancia(1 4): a) Antioxidantes: vitaminas,compuestos fenólicos, carotenos, selenio-metionina, fitoesteroles, fibra dietética,inul ina y oligofructosa. b) Aceites, ácidosgrasos y fosfolípidos: Omega 3, ácidodocosahexaenoico (DHA), ácidoeicosapentanoico (EPA), etc. c) Saponinas.d) Probióticos. e) Nutrimentos inorgánicos:Hierro, Calcio, Ácido fól ico, etc. f) Colina. I I )Según su mecanismo de acción:antioxidantes, anti inflamatorios einmunoreguladores, reguladores delmetabolismo lipídico, anticancerígenos yosteogénicos. I I I ) Según su origen:nutrientes, herbales y suplementos de la


dieta. IV) Según su naturaleza química:microorganismos, micronutrientes,proteínas, hidratos de carbono y lípidos (1 5).

Respecto a los efectos adversos asociadosa estas sustancias por lo general, son pocofrecuentes. Las isoflavonas puedenpresentar efecto estrogénico (1 7), elconsumo excesivo de vitamina B6 (superiora 500mg/día) puede provocarfotosensibi l idad, neurotoxicidad ypolineuropatía; la vitamina C (dosissuperiores a 800mg/día) puede ocasionarsangrado por acción antiplaquetaria,anticoagulación inducida por ácidos omega3 o la disminución de la densidad ósea yaumento de riesgo de fractura por altoconsumo de vitamina A. Además, algunosnutracéuticos pueden presentarinteracciones con otros fármacos. Unejemplo son los quimioterápicos usados enCCR, la mayoría de los cuales semetabolizan mediante citocromo P450 (1 8).Tal y como muestran Haefel i y cols. (1 9)muchos de las sustancias usadas comoalimentos funcionales y nutracéuticos(cúrcuma, aloe vera, azahar, ácidos omega3\) interaccionan con este sistemaenzimático (principalmente sobre citocromoP450 3A4 (CYP3A4)) inhibiéndolo yoriginando un exceso del fármaco ensangre, lo que potencia sus efectosadversos, y otros lo inducen, originando unamayor eliminación del fármaco e impidiendouna dosis suficiente para obtener el efectodeseado (1 9). Así, en CCR, el principalfármaco afectado por este fenómeno es lacapacitabina ya que se metaboliza porCYP3A4. Nuevas investigaciones seránnecesarias para determinar con mayorprecisión estas interacciones.

4. Alimentos funcionales

4.1 SolanáceasLas solanáceas son una famil ia de plantasque se han uti l izado a lo largo de la historia

en la al imentación por sus aspectosbeneficiosos para la salud, observándoseque pueden tener un papel importante en laregulación del CCR. Se conoce que el 4-β-Hidroxiwithanólido (4HWE) es un esteroideencontrado en ciertas plantas de estafamil ia, concretamente en Physalisperuviana, Physalis cinerascens, Physalisangulate, Physalis pruinosa, que parece serel principal responsable de los efectosbeneficiosos sobre el CCR. Así,recientemente Park y cols. (20) estudiacomo esta sustancia puede presentar unaacción terapéutica y preventiva en el CCR,concretamente en las células HT-29, sobrelas que se obtuvo un potente efectoantiprol iferativo. En los resultados de dichoestudio se observó cómo dosis bajas (0,5-1µM) eran responsables de la detención delciclo celular en G0/G1 de las célulastumorales y a dosis superiores (5-1 0 µM)indujeron apoptosis (a través de laproducción de especies reactivas deoxígeno (ROS)), junto con la regulación deuna compleja serie de proteínasoncogénicas, debido a la inhibición de laexpresión de la proteína Hsp90 y amodificaciones epigenéticas (como ladisminución de la aceti lación de la histonaH3) (20). Estos resultados demuestran suacción preventiva y terapéutica en el CCR.

4.2. LeguminosasEsta famil ia de plantas presenta unassemil las uti l izadas a lo largo de la historia enmúltiples países como alimento cotidiano,mostrando posibles efectos en el CCR,motivo por el cual han sido objeto denumerosos estudios científicos. Así, laPhaseolus vulgaris L. (judías pintas) sonconsideradas un potente alimento funcionalpor su riqueza en fenoles, flavonoides,vitaminas, almidón resistente,fructooligosacárido, entre otros. Se ha demostrado que algunas de estas sustanciasposeen un papel en la protección denumerosas patologías (principalmente


protegiendo del estrés oxidativo) entre lasque se encuentra CCR y la EI I (21 ). Sucapacidad antioxidante resideprincipalmente en la actividad de los fenolesy la anti inflamatoria en la actuación de susvitaminas y flavonoides. Su actividadantitumoral se le atribuye a suscomponentes fenólicos que protegen a loslípidos, proteínas y ácidos nucleicos de laacción de ROS. Oomah y cols. (22)demoastraron que esta sustancia poseíagran capacidad inhibitoria de ciclooxigeasa-1 (COX-1 ), ciclooxigenasa-2 (COX-2) yl ipooxigenasa (LOX). Estos resultados hansido apoyados por Hangen y cols. (23)quiénes observaron un 50% de reducciónde la incidencia de CCR en ratonesalimentados con judías blancas y negras.Además, se ha corroborado que estassustancias inducen la apoptosis, inhiben laangiogénesis, la prol iferación celular y lamovil ización l infocitaria. Por otro lado, losalmidones resistentes (a la digestión)presentes en estos alimentos se relacionancon un aumento en la síntesis de ácidosgrasos de cadena corta (SCFA), ya quesirven de sustrato para su síntesis porbacterias intestinales. Los SCFA,especialmente el butirato, han demostradouna actividad antineoplásica induciendo laparada del ciclo celular y la apoptosis de lascélulas del CCR. También se hacomprobado que estas judías presentanpolisacáridos sin almidón que tienen unpapel regulador de la microbiota intestinal.Otros estudios usando Phaseolus vulgaris(judías blancas) han demostrado resultadossimilares a los anteriores, como es el casodel estudio de Baxter y cols. (24) quienesdemostraron que su consumo regula lasprincipales vías metabólicas, como losesteroles, las l isinas, los ácidos grasos, elgrupo amino y el metabolismo del inositol ,protegiendo del desarrol lo del CCR. Lasjudías, en resumen, tienen un gran númerode componentes (2-aminoadipato, oftalmato,ácido eicosapentaenoico, escilo-inositol ,

gamma-glutamilglutamina, N-meti lpipecolato, piperidina\) que hanmostrado actividad antitumoral en CCR.

Por otra parte, el Glycine max (haba de soja)es otra leguminosa que ha demostrado unefecto protector en el CCR. Presenta en sucomposición moléculas bioactivas(péptidos, saponinas, isoflavonas\) que leconfieren efectos quimiopreventivos para elcáncer ya que interactúan con cascadasenzimáticas y vías metabólicas controlandola prol iferación, crecimiento y diferenciaciónde las células tumorales. En el estudio deGonzález-Montoya y cols. (25) se consiguióaislar estos componentes demostrando unefecto citotóxico en células de cáncer decolon humano Caco-2, HT-29, HCT-11 6 enlas que se obtuvo una concentracióninhibitoria 50 (IC50), es decir, laconcentración de péptidos obtenidos de lasoja necesaria para reducir in vitro elcrecimiento poblacional de estas células un50%, de 1 0,3 mg/ml, 1 4,9 mg/ml y 1 5,2mg/ml, respectivamente (25). Tambiénposeen un papel anti inflamatorio reduciendola respuesta inflamatoria causada porl ipopolisacáridos en macrófagos RAW264.7. La IC50 (en este caso concentraciónde péptidos necesarios para reducir en un50% la producción de óxido nítrico (NO,factor inflamatorio) para estas células) fuede 1 ,03±0,02mg/ml. Además, unpretratamiento con 1 0 mg/ml de estassustancias demostró (p˂0,05) una reducciónde ~45% de la producción de NO. Loscomponentes más potentes parecen ser laβ-conglicinina y los fragmentos de glicininaricos en glutaminal.

4.3. FrutasMúltiples frutas han sido estudiadas comoposibles elementos preventivos y/otratamientos contra el CCR. Destacaremoslos más importantes, siendo la Morus albaL, los cítricos en general y la Musa spp.


(plátanos). En el estudio realizado de Qiany cols. (26) con Morus alba L. (mora) in vitroe in vivo uti l izando ratones, se demostró quelos extractos de esta fruta presentan unaactividad anti inflamatoria sobre losmacrófagos RAW 264.7 (macrófagosestimulados por l ipopolisacáridos) y sobrela colitis ulcerosa (CU) (en ratones inducidoscon sulfato de dextrano sódico (DSS)) asícomo una actividad antitumoral contra enCCR (ratones Mucina (MUC)”-/-). Suactividad anti inflamatoria se relacionó convarios efectos. Así, por un lado produjeronuna reducción de la producción de NOinducida por l ipopolisacáridos (LPS) debidoa una inhibición de la óxido nítrico sintetasa(iNOS) y el efecto sobre los macrófagosestimulados por LPS se debió a una accióninhibitoria sobre la COX-2, interleucina-4(IL-4) y interleucina-1 β (IL-1 β). Por otro lado,se obtuvo el extracto de diclorometano(MBF-DE) el cuál también tienen efectoanti inflamatorio actuando sobre losmacrófagos a través de sus principalescomponentes, el ácido l inoleico y ell inolenato de eti lo, que bloquean latranslocación nuclear del factor nuclearpotenciador de las cadenas ligeras kappa delas células B activadas / proteína 65 (NF-κB/p65 ) y la fosfori lación de la proteínaquinasa activada por mitógenos (pERK /MAPK). En ratones MUC-2 que desarrol lanCCR de forma constitutiva, se observó queconsumiendo un 5% o 1 0% de moras en sudieta, disminuyó la incidencia de cáncer enun 20 y 1 0% respectivamente. Esto muestrael potencial de estos alimentos en laprevención y tratamiento del CCR. Se hanobtenido resultados similares con extractosde otras bayas tales como frambuesa roja ynegra y la zarzamora (27).

Por otra parte, los cítricos (naranjas,l imones, l imas, mandarinas\) son otro delos alimentos estudiados por su posibleefecto contra el CCR. En Son frutas ricasen flavonoides (principal fuente de estos en

la dieta) y vitaminas que han demostradoser FP de esta y otras neoplasia (28). Estosflavonoides cítricos han demostrado unaacción quimiopreventiva y quimioterapéuticasolos o en combinación con otros fármaco(28). Así por ejemplo el zumo de CitrusReticulata (mandarina), especialmentecuando está enriquecido con criptoxantina yhesperidina (flavonoides), tal y comodemostraron Tanaka y cols. (29) es capazde inhibir la carcinogénesis en colon. Porotro lado, el estudio de Fan y cols. (30)mostró la capacidad de laspolimetoxiflavonas de inhibir lacarcinogénesis intestinal en ratonesAPC(min/+). Se ha observado que estosflavonoides actúan a diversos niveles en elCCR que podemos resumir de la siguienteforma: i) inhiben la fase de inicio del CCRpor la inhibición de múltiples moléculasintracelulares (quinasas, topoisomerasas,fosfodiesterasas\) que lleva a unamodulación de la expresión de los genesimplicados en el cáncer (presentan acciónantiprol iferativa, antioxidante yantimutagénica) (en este sentido, destaca laapigenina que revierte las deplecionesgenotóxicas producidas por elbenzo(α)pireno; i i) Inhiben el desarrol lo deltumor, inhiben la prol iferación de las célulasHT-29 al bloquear la progresión del ciclocelular en la fase G1 (no apoptosis) lo cuallo hacen a través de la inhibición de lasenzimas quinasa dependiente de cicl ina 2(Cdk2) y quinasa dependiente de cicl ina 4(Cdk4), acompañado de un incremento delinhibidor de cdk p21 y p27, en estemecanismo destacan el targeretin y elnobiletin; i i i) por último también inhiben laprogresión tumoral actuando sobre lametastatización y la angiogénesis (28).Estas moléculas, poseen por tanto, unfuturo prometedor en la terapia y prevencióndel CCR.

Por último, Musa spp. (plátanos) tambiénson otro alimento con potencial para ser


uti l izados en el CCR. Esta actividad se debea la acción de varios de sus componentestales como la fructooligosacáridos (FOS),pol ifenoles, inul ina, minerales como el calcio(Ca) y el magnesio (Mg) (31 ). Así, porejemplo, los FOS tienen múltiples funciones

siendo las más relevantes las siguientes:actúan mejorando la absorción intestinal deCa y Mg, reducen el riesgo CCR (32), y tal ycomo demostraron Do Espirito Santo y cols.(33) en su estudio sirven como nutrientespara probióticos como Bifidobacterias y

Figura 1. Al imentos funcionales y los principales efectos que ejercen sus compuestos bioactivos. Las alimentosfuncionales tienen en su composición una gran variedad de sustancias con actividades biológicas como capacidad

antitumoral, anti inflamatoria, antioxidante o prebiótica. Se han descrito numerosos compuestos con actividad

antineoplásica, mediada por mecanismos de acción diferentes como la inhibición de la prol iferación celular, la

inducción de la apoptosis a través de mecanismos como la inhibición de proteínas oncogénicas y modificaciones

epigenéticas, inhibición de la angiogénesis, etc. En cuanto a la capacidad antioxidante asociada a componentes

fenólicos y vitaminas, entre otros, ejerce un efecto quimioprotector, disminuyendo el daño oxidativo producido por el

exceso de radicales l ibres sobre los componentes celulares asociado al desarrol lo de enfermedades como el

cáncer. Otro de los efectos asociados a sustancias como vitaminas o flavonoides es la actividad anti inflamatoria,

resultante de la inhibición de enzimas proinflamatorias (COX, LOX, iNOS) y la reducción de la producción de NO

inducida por LPS, lo que favorece la prevención de enfermedades inflamatorias intestinales. También encontramos

algunos compuestos con actividad prebiótica, como la inul ina, capaces de regular la microbiota intestinal. Además,

almidones resistentes, presentes en algunas leguminosas, sirven de sustrato de estas bacterias para la producción

de SCFA, como el butirato, que ha demostrado actividad antitumoral.


Lactobacilos (que como veremos másadelante, protegen del CCR); los polifenoles(presentes principalmente en la piel, aunquetambién en la pulpa) su parte como mostróel estudio de Babbar y cols. (34) tienencomo principal característica su grancapacidad antioxidante, lo que como hemosvisto tiene un efecto sobre las EI I y sobre elCCR propiamente dicho; en la mismadirección, otro de sus componentes lainul ina, fue estudiada por Kolida y cols. (35)que objetivaron su actividad como prebióticoy como tal al regular la flora intestinalademás de regular el sistema inmunetendrá un papel relevante en el CCR.

4.3. QuínoaLa chenopodium quínoa wil ld (quínoa) es unalimento originario de los Andes y que cadavez es más consumida en el resto delmundo. Es un alimento rico en flavonoides,ácidos fenólicos y saponinas, sustanciasque se uti l izan como nutracéuticos como yaha sido descrito anteriormente y que se havisto que tienen una gran actividadantioxidante y antitumoral. Se han detectadohasta 1 7 péptidos bioactivos en estealimento, mediante la técnica DPPH, loscuales, tal y como demuestra Vilcacundo ycols. (36), poseen poder quimiopreventivo yuna potente actividad in vitro inhibitoria de laviabil idad celular del CCR. La capacidadpreventiva se basa en la actividadantioxidante determinada mediante lacapacidad de absorción de RL (ORAC).Para los péptidos de la quínoa digeridosdurante 60min la ORAC fue de 2.22±0,07µmol–equivalentes de Trolox/ mg proteína.Un resultado no significativamente diferente(p˂0,05) fue obtenido en las digeridas1 20min, lo que demuestra su actividadantioxidante. Respecto a la actividadcitotóxica se usaron 3 tipos de líneastumorales (Caco-2 , HT-29 y HCT-11 6)observándose la máxima actividad inhibitoriade la viabil idad celular en Caco-2 con un82% de inhibición (36). Este estudio avala

pues la uti l ización de este alimento en laprevención y tratamiento del CCR.

5. NutracéuticosMuchos de los componentes con actividadespecífica contra el CCR de los alimentosfuncionales, han sido aislados y uti l izadoscomo nutracéuticos, de los que podemosdestacar los siguientes:

5.1. CurcuminoidesEstas sustancias son uno de losnutracéuticos más estudiados a día de hoy,la sustancia que se emplea es un polifenolque se obtiene de la raíz de la CurcumaLonga (cúrcuma). Muchos estudios handemostrado su efecto para la prevención ytratamiento del CCR, basándose suactuación sobre el CCR directamente ytambién sobre las enfermedadesinflamatorias intestinales (EI I ) (enfermedadde Crohn y colitis ulcerosa) que son bienconocidos FR del CCR (37). Actúanmodulando múltiples proteínas: COX-2,factor de crecimiento endotel ial vascular(VEGF), pirimido-[1 ,2-a]-purin-1 0-(3H)-ona(M1 G), receptor de factor de crecimientoinsulínico (IGFR), interleucina-1 (IL-1 ),interleucina-6 (IL-6), prostaglandina E2(PGE2)\ las cuáles juegan un papeldeterminante en la carcinogénesis (37-39).Un ejemplo de esta modulación es el estudiorealizado por Sharma y cols. (40) quemostró como una dosis diaria de 3,6g decúrcuma reduce un 62% y un 57% de laproducción de PGE2 en muestras de sangretomadas 1 hora después en los días 1 y 29,respectivamente. También se hademostrado que protege del CCR actuandosobre los focos de cripta aberrante (ACF)que son unas lesiones del colon que seforman antes de los pólipos y puedenprovocar CCR, así Carrol l y cols. (41 ) en suestudio obtuvieron una reducción del 40%del número de ACF, con una dosis de 2-4g/día de cúrcuma durante 30 días. Uno de


sus principales efectos reside en inducir laapoptosis de células malignas a través de suefecto potenciador de la molécula p53 (38).Con respecto a su acción sobre la EI I (y conello el CCR) el estudio realizado por Garg ycols. (42) mostró una significativa reducciónde esta patología en pacientes queconsumieron 2g/día de cúrcuma frente algrupo placebo (0,8±0,6 frente a 1 ,6±1 ,6).Además, ha demostrado tener un efectoquimiopreventivo, quimiosensibi l izador yradiosensibi l izador, lo que hace que se estéestudiando su uso combinado con la quimioy radioterapia, potenciando la eficacia deestas terapias (38,43). El principal problemade este compuesto es su bajabiodisponibi l idad, lo que se soluciona através de la fabricación de análogosestructurales que presenten una mayorabsorción y biodisponibi l idad. Presentan unaactividad sinérgica usándose de maneraconjunta a otros nutracéuticos (37,39,43).También se ha visto que son unoscompuestos totalmente seguros (38,43).

5.2. Prebióticos y probióticosUn prebiótico es un componente alimentarioel cuál regula la composición de lamicrobiota digestiva pues estimulaselectivamente el crecimiento y la actividadde una o varias bacterias intestinales (al sermetabolizadas por estas) las cuales tienenefectos beneficiosos sobre la salud delhuésped (44). Unos de los más usados sonlos oligosacáridos no digeribles (NDOs),destacando los galactooligosacáridos(GOS), Fructooligosacáridos (FOS) y loXilool igosacáridos (XOS) los cuales entreotras bacterias estimulan principalmente aBifidobacterium ssp. y Lactobacil lus spp.(45,46). Los metabolitos que originan enestas bacterias son los SCFAs (destacandoel propionato, el acetato y el butirato) quepresentan efectos en la epigenética, salud,bioquímica y metabolismo de los colonocitosasí como regulan también la respuestainmune (47). Uno de los sistemas deactuación en estas células es a través de los

receptores de membrana asociados a laproteína G (GPRs), destacandoGPR41 (FFAR3), GPR43(FFAR2) yGPR1 09A (48). Todos estos se han vistoque tienen un efecto protector contra elCCR, siendo anticarcinogénicos y actuandoa nivel de la epigenética y de la respuestainmune (44). Por ejemplo en su estudio Hu ycols. (49) demostraron que el butirato escapaz de inducir la apoptosis y prevenir laprol iferación de células tumorales colónicasaumentando la expresión de p57(aumentando su transcripción de ácidoribonucleico (ARN) mensajero a través de suacción como inhibidor de la histonadesaceti lasa y disminuyendo la degradaciónde este a través de reducir los niveles demicroARN-92a). Otro ejemplo es mediantela regulación de la expresión de MUC-4 endonde juega un papel decisivo el receptortirosín quinasa del factor de crecimientoepidérmico 2 (ErbB2) el cuál tal y como semuestra en el estudio de Algamas-Dimantovy cols. (50) fomenta la prol iferación ymetástasis de este tumor, así los SCFAs através de la disminución de la expresión defactor nuclear alfa de hepatocito (HNF-α),disminuye la expresión de MUC-4. Elproyecto SYNCAN (51 ) estudia la acción deestos, de los prebióticos y de una simbiosisde ambos frente al CCR (será explicado enel siguiente apartado), demostrando suacción protectora.Por otra parte, los probióticos sonmicroorganismos vivos que aportanbeneficios a la salud cuando sonadministrados a dosis adecuadas(corrigiendo la disbiosis) (44). Dos de losmás importantes son Bifidobacterium spp. yLactobacil lus spp. que tal y como se ha vistoen el apartado anterior son beneficiosospara la salud. Los beneficios de estos sondebido a diversos mecanismos que llevan acabo: efecto de los metabolitos SCFAs,modificación de la actividad enzimáticabacteriana (por ejemplo β –glucuronidasa yreductasas, que tienen actividadcarcinogénica, por lo que estos probióticos


reducen su formación), inactivación demutágenos (3-amino-1 -meti l-5H-pirido(4,3-β)indol (Trp-P-2) y N-meti l-N'-nitro-N-nitrosoguanidina (MNNG)), proteger frente amutágenos de la dieta (como aminasheterocícl icas, 2-amino 1 -meti l-6-fenil imidazo-[4,5 b]-piridina (PhlP)) oformados por escasa protecciónantioxidante, incluso son capaces de regularla respuesta inmune y regular lacarcinogénesis (44). Esta actividadanticarcinogénica fue respaldada por los

resultados obtenidos del estudio deGamallat y cols. (52) que mostraron comoson capaces de reducir moléculasproinflamatorias como NF-κB/p65 y COX-2,disminuir β-catenina y la expresión del gende la proteína 2 de la leucemia/l infoma decélulas B (Bcl-2) y aumentar la expresión delgen de la proteína X asociada a Bcl-2 (BAX)y p53. Además se ha demostrado en otrosestudios la capacidad de estas sustanciasde potenciar la barrera epitel ial intestinal yreducir la expresión de receptores tipo Toll

Figura 2. Esquema que representa la relación entre la al imentación y la microbiota. En personas sanas queconsumen frutas y verduras se evidencia un incremento del fi lo Bacteroides sobre los Fermicutes destacándose las

géneros Prevotel la, Xylanibacter que ayudan a la digestión de los carbohidratos y fibra; mientras que las personas

que consumen alimentos con alto contenido en proteína y grasas la relación Bacteroides/Fermicutes es inversa, los

géneros Roseburia y Eubacterium disminuyen y existe un predominio de especies resistentes a ácidos bil iares

como Alistipes, Bilophila, Bacteroides, además en estas personas puede producirse una disbiosis bacteriana que

se caracteriza por el predominio de patógenos productores de toxinas, compuestos potenciales carcinogénicos,

gases y putrefacción conduciendo a un estado inflamatorio, daño intestinal y al desarrol lo de enfermedades como

síndrome metabólico y cáncer de colon. Sin embargo, mediante el empleo de nutraceúticos se puede revertir este

estado y retornar a una normobiosis.

Creative Commons Atribución-NoComercial-CompartirIgual ISSN: 2695-3781 Nº4 Página 1 0

(TLR) (53), así como aumentar la actividadde las células presentadoras de antígenos ydisminuyen l actividad de linfocitos CD4+ loque previene de la inflamaciónprocarcinogénica (54). Así al igual que losprebióticos tienen un papel importante tantoen prevención como en tratamiento delCCR. El proyecto SYNCAN (51 ) estudióinicialmente el efecto de prebióticos,probióticos y una simbiosis de ambos sobrecélulas de CCR en ratones, demostrándoseun efecto anticancerígeno de los prebióticosy el simbiótico, pero no de los probióticos,no obstante el efecto era mayor en lasimbiosis lo que defiende el uso también delos probióticos. A la luz de estos resultados,se inició un estudio en personas voluntarias.Los resultados muestran que tanto elconsumo de probióticos como prebióticos yde simbióticos aumentan el recuento debifidobacterias y lactobacilos (frente a losque no tomaron en los que no variaron oincluso disminuyeron) y disminuyeron lamayoría de bacterias gramnegativas. Porejemplo se vio que en pacientes con CCR elsimbiótico originó un aumento de ~0`5logcfu/g y ~1 log cfu/g de lactobacilos ybifidobacterias (respectivamente) frente alos que tomaron placebo. Estos datos sonmuy positivos y deben fomentar a aumentarel estudio de estas sustancias y suinfluencia en el CCR.

5.3. MineralesLos minerales son sustanciasimprescindibles para la vida ya que son uncomponente esencial de múltiplesestructuras como los siendo necesariospara una gran cantidad de funcionesbiológicas. Estos normalmente se obtienenla dosis adecuada con una dieta equil ibrada,no obstante se ha visto que su uso enciertas dosis puede ser beneficioso para eltratamiento y prevención de ciertaspatologías como el CCR, así vamos a veralgunos ejemplos de estos.

El Magnesio (Mg) es un nutriente necesariopara nuestro organismo, para muchosprocesos biológicos (metabolismo, presiónsanguínea\), el cuál obtenemosprincipalmente a través de la ingesta defrutas y vegetales. Se ha observado queesta sustancia puede tener un papelrelevante en la prevención y terapia del CCR(55). En relación a esto, Ko y cols. (56)realizaron un metaanálisis que demostróuna reducción del riesgo relativo (RR) decáncer de 0.801 (Intervalo de confianza (IC)95%: 0.664-0.966) con un elevado consumode Mg frente a uno reducido, lo que implicauna reducción en la incidencia de un 1 9.9%(siendo en el caso concreto del CCR deRR= 0,775, IC 95%: 0,655-0,91 9). Esto fueapoyado por Wark y cols. (57) que publicóotro metaanálisis en el cuál se demostró undescenso del riesgo de CCR de un 1 2%. Asíse ha observado que la acción del Mg eneste aspecto se basa en su capacidad deregular el estrés oxidativo, la inflamación y lareparación del ADN (55). Existen variasteorías que podrían explicar este efecto delMg en el CCR: 1 ) Contacto directo del Mgcon mucosa colónica permitiendo un efectomayor, 2) Es esta mucosa la que absorbe elMg por una vía paracelular y otratranscelular a través de los receptorestransitorios del canal de melastina (TRPM) 6y 7, cuya expresión alterada (Thr1 482I ie) seha relacionado con la iniciación y progresiónde CCR especialmente en personas con altoconsumo de calcio. Además de su accióndirecta sobre el CCR también tiene una graninfluencia en la EI I . La deficiencia de Mg enla mucosa puede aumentar la producción deNF-κB, factor de necrosis tumoral α (TNFα),interferón γ (IFNγ), IL-6, sustancia P\ loque son determinantes para la EI I . Tambiénmodula la concentración de bifidobacteriasdel intestino (55).

El Selenio (Se) es un micronutrienteesencial que obtenemos en nuestra dieta demúltiples al imentos (pescado, hígado, pol lo,


verduras, nuez\) y que tiene un conocidoefecto anti-oxidante en nuestro organismo,siendo analizado en múltiples estudios porsu posible efecto protector en el CCR y enEI I . El Se se junta con proteínas para formarSelenoproteínas (Gpx-1 y Gpx-2, son lasprincipales) siendo así como actúanprincipalmente como anti-oxidantes ennuestro organismo. Entre los muchosestudios sobre Se y CCR, Saxena y cols.(58) realizaron un estudio sobre ratones concáncer de colón inducido por inflamacióncrónica (CICC) obteniéndose una relacióninversas con el consumo de Se, en loscuales se les indujo el CICC administrandodimeti lhidracina (DMH) junto con sulfato dedextrano sódico (DSS) y se trataron con unadieta enriquecida con Gpx-1 y Gpx-2obteniéndose una reducción de lacarcinogénesis y de la inflamación debido a:disminución de citoquinas inflamatorias (IL-6, TNFα, IL-1 β), aumento de interleucina-1 0(IL-1 0), un aumento de la actividad de p53 yuna reducción de p65, protección del epitel iocolónico disminuyendo su apoptosis juntocon una diferenciación de las célulascaliciformes a través de la regulaciónpositiva de la proteína atonal homóloga 1(Math-1 ) y MUC-2, aumento de apoptosis decélulas tumorales a través de la activaciónde BAX y el aumento de la caspasa 9escindida, etc (58). Todo esto muestra laactividad del Se en el CCR. Otros estudioscomo el real izado por Reid y cols. (59)mostraron una disminución del 25% de laincidencia de cáncer con una ingesta de200mg/día de Se. Otro ejemplo es el estudiode Li y cols. (60) los cuáles demostraronque Se conduce a la apoptosis de célulasHCT-11 6 y SW-620 (células de CCR)actuando sobre BAX-8. Estos solo sonalgunos de todos los estudios realizados.

El Calcio (Ca) es uno de los más estudiadosen prevención de CCR, achacándose suacción a una vía indirecta (forma ácidosbil iares insolubles reduciendo la acción

prol iferativa de los ácidos bil iaressecundarios) y a otra directa (acciónintracelular, asociada a la vitamina D,regulando la activación de la calmodulina yde fosfori laciones que conducen a laapoptosis o diferenciación celular) (61 ). Unestudio que muestra el papel del Ca en elCCR es el real izado por Galas y cols. (61 )que es un estudio de casos-controles de1 556 pacientes en el que se observó unarelación inversamente proporcional entre elconsumo de Ca y el riesgo de CCR (OddsRatio (OR) = 0,93; IC del 95%: 0,89-0,98 porcada 1 00 mg de Ca / día de aumento),además a más dosis mayor protección yaque con un consumo mayor de 1 000 mg/díase redujo el riesgo en un 46% (OR = 0.54,IC 95%: 0.35-0.83). Por último mostró que siademás se aumentaba el consumo de fibrael riesgo disminuía más.

5.4. VitaminasLas vitaminas, componente imprescindiblede la dieta, son necesarias para muchosmecanismos de nuestro organismohabiendo sido estudiadas por su posibleefecto beneficioso sobre el CCR.

La Vitamina C (vitC) o ácido ascórbico (AA)es aportada en nuestra dieta principalmentea través de cítricos, kiwi, perej i l , brócoli ,fresa, etc. Ha demostrado incrementar lasupervivencia y la calidad de vida en CCR.Así, estos pacientes excretan de un 8 a un46% menos de AA en orina que una personasana lo que demuestra un mayor consumocelular. AQdemás, concentraciones de1 000–5000 mol/L son citotóxicas debido a laproducción de H2O2 (ROS) para las célulastumorales por la ausencia de catalasa (62) ypor el demostrado aumento deltransportador de glucosa (GLUT) para AA,que aumenta su acción. El AA actúainduciendo efectos prooxidantes einhibiendo el metabolismo energético de lascélulas cancerosas originando su apoptosis,pero aparte de lo descrito también lo hacen


con los siguientes mecanismos: laproducción de ROS disminuye la expresiónde las proteínas Sp (Sp3 y Sp4) las cualesregulan genes de prol iferación tumoral (c-Met, Bcl-2, survivina, VEGF\), en lascélulas HCT-8 inducen un aumento de laexpresión de BAX, inducen apoptosisaumentando la entrada de Ca en el retículoendoplasmático; bloquea el ciclo de NAD ydel ácido tricarboxíl ico impidiendo a estascélulas obtener energía (62). También seobservó que en células de CCR con el genBRAF/KRAS mutado presentan una mayorexpresión de transportador GLUT,permitiendo una mayor acción de AA sobreellos originando su apoptosis (62). En estalínea Sen y cols. (63) realizaron un estudioanalizando el efecto del AA y la niacina(Vitamina B3) sobre células de CCR (HT-29y HCT-1 5) observándose que ambas a dosisaltas consiguieron producir la apoptosis deestas células mientras que a dosis bajasindujeron su prol iferación. Así, por ejemplo:vitC de 5-25 mM obtuvo una prol iferación de1 60-1 70% en HT-29 y 1 07-11 6% en HCT-1 5,mientras que niacina a 25 mM un 1 3% deHT-29 y un 11 3% de HCT-1 5; mientras quea altas concentraciones vitC a 1 .000 mM lamuerte celular fue de 35% y 29% en HT-29 yHCT-1 5, respectivamente, mientras queniacina a 1 .000 mM de 48 y 39%respectivamente. Las células no cancerosassiempre respondieron de maneraprol iferativa a todas las dosis (solo un 1 5%de muertes con 1 0.000 nM) (63). Estosdatos muestran el potencial efectoterapéutico de estas dos vitaminas en elCCR sin originar daños sobre los tej idossanos. Además se sabe que las célulastumorales tienden a adquirirquimiorresistencia originando el 90% de losfal los en tratamiento (63) pero se ha vistoque el AA ayuda a superar esta resistenciadel CCR concretamente al cetuximab (62)inhibiendo en conjunto las vías RAF y MAPKe inhibiendo el crecimiento tumoral. LaVitamina B como hemos mostrado en el

apartado anterior, a altas dosis tambiénparece actuar sobre el CCR (63). Por último,la Vitamina D (vitD, 25-hidroxicolecalciferol),es una vitamina de gran relevancia enmedicina (principalmente relacionada con elCa y su absorción) encontrándoseprincipalmente en alimentos como: huevos,pescados, setas, leche, etc. Se harelacionado en diversos estudiosepidemiológicos los bajos niveles séricos deesta vitamina con un mayor riesgo de EI I yCCR (64). Así Ananthakrishnan y cols. (65)demostraron que casi un tercio de lospacientes con EI I tienen deficiencia de estavitamina, estimándose que se reducía un6% del riesgo de CCR por cada aumento de1 ng/ml sérico de vitamina D. El estudio deMeeker y cols. (64) explica cómo esta vitDregula muchos vías de la inflamación ycarcinogénesis, brindando protección contraEI I y CCR en ratones Smad3-/- presentandoun efecto quimioprotector debidoposiblemente a a disminución de a EI I previaal CCR). También se demostró que reducela incidencia de displasia (FR de CCR), asícomo una acción directa e indirecta sobrelas células T, disminuyendo la prol iferaciónde los subtipos CD4+ y CD8+, así comoredujo la interleucina-2 (IL-2) y IFNγ,disminución con ello de l infocitos T helper 1(Th1 ) y T helper 1 7 (Th1 7); también redujola actividad proinflamatoria de las célulaspresentadoras de antígenos, además sedemostró que es imprescindible paramantener la integridad de la barreraintestinal y que protege frente a lesionespreneoplásicas de manera dosis-dependiente.

5.4. QuercetinaLa quercetina (3,3',4',5,7-pentahidroxiflavona) es un flavonoidepolifenólico y como tal tiene una importanteactividad antioxidante, anti inflamatoria yanticancerígena (66). Se encuentraprincipalmente en nuestra dieta enmanzanas, uvas, cebollas, miel, cerezas,


frambuesas, cítricos, etc. Su actividadantioxidante se basa en la inhibición de laproducción de ROS, de ciclooxigenasas,l ipooxigenasas, óxido nítrico sintasainducible. Entre los muchos estudiosrealizados, Hashemzaei y cols. (66)investigaron el potencial anticancerígeno invitro de la quercetina en 9 líneas celularesincluyendo células CT-26 (células de CCR,en las cuales nos centraremos)obteniéndose una inducción de la apoptosisen todas las líneas celulares, siendoespecialmente significativa en CT-26. Enexperimentos in vivo (ratones CT-26) (50)también se redujo el volumen tumoral deforma significativa, lo que demuestra laeficacia tanto in vivo como in vitro. El efectoinhibitorio del crecimiento tumoral pareceestar relacionado a la inhibición de proteínasde señalización de supervivencia celulartales como proteín quinasa C α (PKC-α),NF-κB y la activación de señales de muerteproteín quinasa C δ (PKC-δ); además tieneactividad antiangiogénica reduciendo laVEGF; induce la apoptosis a través de lainhibición de p53 y Bcl-2 y el aumento de laexpresión de BAX, Fas, proteína asociada aFas con dominio de muerte (FADD),caspasa 8\; inhibe la producción deTNF–α, etc.\ Además el estudio deMatsukawa y cols. (67) demostró que unadieta suplementada con quercetina reduceen un 2% la aparición de CCR.

6. ConclusionesLos alimentos funcionales y losnutracéuticos presentan potenciales efectosbeneficiosos en la prevención y terapia delCCR. Los numerosos estudios in vitrodemuestran que además de su poderpreventivo y terapéutico frente a estapatología, posee un efecto sinérgico conterapias actuales. Estas propiedades unidasa su relativamente fácil obtención, su origennatural y su bajo precio de producción, lashacen altamente atractivas para lapoblación, que pueden incorporarlas a

través de una simple modificación de ladieta general. Nuevos y más ampliosensayos clínicos serán necesarios paraconocer el efecto real y las dosis necesariasque permitan obtener los efectos deseadosen el CCR.

7. Perspectivas futurasTodavía es necesario un estudio más enprofundidad de estos fármacos, siendonecesaria principalmente la realización deinvestigaciones in vivo en seres humanos yaque a día de hoy los estudios siguen siendomayoritariamente in vitro e in vivo conratones. No obstante se divisa un granfuturo, además el hecho de la cada vezmayor importancia en la salud pública delcáncer de colón obliga a buscar nuevasalternativas al tratamiento actual paraintentar erradicar dicha patología. Ademásactualmente se está empezando a avanzaren este campo con la uti l ización denutracéuticos encapsulados ennanopartículas que permiten dirigir estassustancias a su lugar de acción en lascélulas tumorales, permitiendo aumentar sueficacia y biodisponibi l idad lo que hace aúnmás prometedor el uso de estos nuevosmecanismos de prevención y tratamientoantitumoral.

8.Bibliografía

1 . NCI : Instituto Nacional del Cáncer, PDQ[Internet]. Bethesda: NCI ; 1 937 [actual izado9 feb 201 5; citado 26 mar 201 9]. Disponibleen: https://www.cancer.gov/espanol

2. GLOBOCAN: Global Cancer Observatory(International Agency of Research onCancer; World Health Organization)[Internet].Lyon: GLOBOCAN;1 965 [citado 1 5abr 201 9]. Disponible en: https://gco. iarc.fr/

3. Labianca R, Beretta GD, Kildami B et al.Colon cancer. Crit Rev Oncol Hematol.201 0; 74(2): 1 06-1 33.


4. Ferlay J, Soerjomataram I , Dikshit R et al.Cancer incidence and mortal ity worldwide:Sources, methods and major patterns inGLOBOCAN 201 2. Int J Cancer. 201 4;1 36(5): E359-E386.

5. Pan P, Yu J, Wang LS. Diet and Colon:what matters?. Wolters Kluwer Health, Inc.201 9; 35(2): 1 01 -1 06.

6. WCRF& AICR. Food, nutrition, physicalactivity, and the prevention of cancer: aglobal perspective. Washington, DC: AICR;2007.

7. Asano TK, McLeod RS. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and aspirin for theprevention of colorectal adenomas andcancer: a systematic review. Dis ColonRectum. 2004; 47(5): 665–673.

8. Birt DF, Phil l ips GJ. Diet, Genes, andMicrobes: Complexities of Colon CancerPrevention. Toxicol Pathol. 201 4; 42(1 ): 1 82-1 88.

9. Aronson JK. Defining ´nutraceuticals´:neither nutritius nor pharmaceutical. Br JClin Pharmacol. 201 7; 83(1 ): 8-1 9.

1 0. Shahidi F. Nutraceuticals, FunctionalFoods and Dietary Supplements in Healthand Disease. J Food Drug Anal. 201 2; 20(1 ):226-230.

11 . Al Mijan M, Lim BO. Diets, functionalfoods, and nutraceuticals as alternativetherapies for inflammatory bowel disease:Present status and future trends. World JGastroenterol. 201 8; 24(25): 2673-2685.

1 2. Ferreira J, Luengo E. Capítulo 1 : Ladieta como concepto terapéutico. Conceptosde alimento funcional y de nutracéutico.Situación actual de los al imentos funcionalesy nutracéuticos. Aspectos legales. En

Luengo, E. (Ed.), Al imentos funcionales ynutracéuticos, Sociedad Española deCardiología. España: Acción Médica;2007.p.1 -1 1 .

1 3. Olagnero G, Genevois C, Irei V et al.Al imentos funcionales: Conceptos,Definiciones y Marco Legal Global. Diaeta(B. Aires). 2007; 25(11 9): 31 -39.

1 4. Biruete A, Juárez E, Sieiro E et al. Losnutracéuticos. Lo que es conveniente saber.Rev Mex Pediatr. 2009; 76 (3): 1 36-1 45.

1 5. Rojas S, Lopera JS, Uribe A et al.Consumo de nutracéuticos, una alternativaen la prevención de las enfermedadescrónicas no transmisibles. Revista Biosalud.201 5; 1 4(2): 91 -1 03.

1 6. Teoh SL, Ngorsuraches S, Lai NM et al.Factors affecting consumers´ decisions onthe use of nutraceuticals: a systematicreview. Int J Food Sci Nutr. 201 9; 70 (4):491 -51 2.

1 7. Ronis MJJ, Pedersen KB, Watt J.Adverse Effects of Nutraceuticals andDietary Supplements, Annu Rev PharmacolToxicol. 201 8; 58: 583-601 .

1 8. Agencia Española de Medicamentos yProductos Sanitarios [Internet].Madrid:AEMPS; 1 997 [citado 22 abr 201 9].Disponible en:https://www.aemps.gob.es/home.htm

1 9. Haefel i WE, Carls A. Drug interactionswith phytotherapeutics in oncology. ExpertOpin Drug Metab Toxicol. 201 4; 1 0(3): 359-77.

20. Park EJ, Sang-Ngern M, Chang LC et al.Induction of cel l cycle arrest and apoptosiswith downregulation of Hsp90 client proteinsand histone modification by 4β-hydroxywithanolide E isolated from Physalis


peruviana. Mol Nutr Food Res. 201 6; 60(6):1 482-1 500.

21 . Cámara CRS, Urrea CA, Schlegel V.Pinto Beans (Phaseolus vulgaris L.) as aFunctional Food: Implications on HumanHealth. Agriculture. 201 3; 3(1 ): 90-111 .

22. Oomah BD, Corbé A, BalasubramanianP. Antioxidant and anti-inflammatoryactivities of bean (Phaseolus vulgarisL.)hul ls. J Agric Food Chem. 201 0; 58(1 4):8225–8230.

23. Hangen L, Bennink MR. Consumption ofblack beans and navy beans (Phaseolusvulgaris) reduced azoxymethane-inducedcolon cancer in rats. Nutr Cancer. 2002;44(1 ): 37–41 .

24. Baxter BA, Oppel RC, Ryan EP. NavyBeans Impact the Stool Metabolome andMetabolic Pathways for Colon Health inCancer Survivors. Nutrients. 201 8; 1 1 (1 ):E28.

25. González-Montoya M, Hernández-Ledesma B, Silván JM et al. Peptidesderived from in vitro gastrointestinaldigestion of germinated soybean proteinsinhibit human colon cancer cells prol iferationand inflammation. Food Chem. 201 8; 242:75-82.

26. Qian Z, Wu Z, Huang L et al. Mulberryfruit prevents LPS-induced NF-κB/pERK/MAPK signals in macrophages andsuppresses acute colitis and colorectaltumorigenesis in mice. Sci Rep. 201 5; 5:1 7348.

27. Li L, Wang L, Wu Z et al. Anthocyanin-rich fractions from red raspberries attenuateinflammation in both RAW264.7macrophages and a mouse model of col itis.Sci Rep. 201 4; 4: 6234.

28. Cirmi S, Ferlazzo N, Lombardo GE et al.Chemopreventive Agents and Inhibitors ofCancer Hallmarks: May Citrus Offer NewPerspectives?. Nutrients. 201 6; 8(11 ): E698.

29. Tanaka T, Kohno H, Murakami M et al.Suppression of azoxymethane-inducedcolon carcinogenesis in male F344 rats bymandarin juices rich in beta-cryptoxanthinand hesperidin. Int J Cancer. 2000; 88(1 ):1 46–1 50.

30. Fan K, Kurihara N, Abe S et al.Chemopreventive effects of orange peelextract (OPE) I : Ope inhibits intestinal tumorgrowth in Apc(min/+) mice. J Med Food.2007; 1 0(1 ): 1 1 –1 7.

31 . Anyasi TA, Jideani AIO, Mchau GRA.Functional Properties and PostharvestUti l ization of Commercial andNoncommercial Banana Cultivars. ComprRev Food Sci Food Saf. 201 3; 1 2(5): 509-522.

32. Okada H, Fukushi E, Yamamori A etc al.Novel fructopyranose oligosaccharidesisolated from fermented beverage of plantextract. Carbohydr Res. 201 0; 345(3):41 4–41 8.

33. Do Espirito Santo AP, Cartolano NS,Silva TF et al. Fibers from fruit by-productsenhance probiotic viabil ity and fatty acidprole and increase CLA content in yoghurts.Intl J Food Microbiol. 201 2; 1 54(3): 1 35–1 44.

34. Babbar N, Oberoi HS, Uppal DS et al.Total phenolic content and antioxidantcapacity of extracts obtained from siximportant fruit residues. Food Res Intl . 2011 ;44(1 ): 391 –396.

35. Kolida S, Gibson GR. Prebiotic capacityof inul in-type fructans. J Nutr. 2007; 1 37(11 ):2503–2506.


36. Vilcacundo R, Miral les B, Carri l lo W etal. In vitro chemopreventive properties ofpeptides released from quinoa(Chenopodium quinoa Wil ld. ) protein undersimulated gastrointestinal digestion. FoodRes Int. 201 8; 1 05: 403-411 .

37. Pagano E, Romano B, Izzo AA et al. Theclinical efficacy of curcumin-containingnutraceuticals: An overview of systematicreviews. Pharmacol Res. 201 8; 1 34: 79-91 .

38. Kunnumakkara AB, Bordoloi D,Padmavathi G et al. Curcumin, the goldennutraceutical: multitargeting for multiplechronic diseases. Br J Pharmacol. 201 7;1 74(11 ): 1 325-1 348.

39. Kuppusamy P, Yusoff MM, Maniam GPet al. Nutraceuticals as potential therapeuticagents for colon cancer: a review. ActaPharm Sin B. 201 4; 4(3): 1 73-1 81 .

40. Sharma RA, Euden SA, Platton SL et al.Phase I cl inical trial of oral curcumin:biomarkers of systemic activity andcompliance. Clin Cancer Res. 2004;1 0(20):6847–6854.

41 . Carrol l RE, Benya RV, Turgeon DK et al.Phase I Ia cl inical trial of curcumin for theprevention of colorectal neoplasia. CancerPrev Res. 2011 ; 4(3): 354–364.

42. Cochrane Handbook for SystematicReviews of Interventions Version 5.1 .0, en:J.P.T. Higgins, S. Green (Eds.), 201 8 . TheCochrane Collaboration, 2011 . Disponibleen: http: //handbook.cochrane.org

43. Doello K, Ortiz R, Alvarez PJ et al. Latestin Vitro and in Vivo Assay, Clinical Trials andPatents in Cancer Treatment usingCurcumin: A Literature Review. Nutr Cancer.201 8; 70 (4): 569-578.

44. Rossi M, Mirbagheri SS, Keshavarzian A

et al. Nutraceuticals in colorectal cancer: Amechanistic approach. Eur J Pharmacol.201 8; 833: 396-402.

45. Ladirat SE, Schoterman MH, Rahaoui Het al. Exploring the effects of galacto-ol igosaccharides on the gut microbiota ofhealthy adults receiving amoxici l l intreatment. Br J Nutr. 201 4; 1 1 2(2): 536–546.

46. Vulevic J, Juric A, Walton GE et al.Influence of galacto-ol igosaccharide mixture(B-GOS) on gut microbiota, immuneparameters and metabonomics in elderlypersons. Br J Nutr. 201 5; 1 1 4(4): 586–595.

47. Van der Beek CM, Dejong CHC, TroostFJ et al. Role of short-chain fatty acids incolonic inflammation, carcinogenesis, andmucosal protection and healing. Nutr Rev.201 7; 75(4): 286–305.

48. Sivaprakasam S, Prasad PD, Singh N.Benefits of short-chain fatty acids and theirreceptors in inflammation andcarcinogenesis. Pharmacol Ther. 201 6; 1 64:1 44–1 51 .

49. Hu S, Liu L, Chang EB et al. Butyrateinhibits pro-prol iferative miR-92a bydiminishing c-Myc-induced miR-1 7-92acluster transcription in human colon cancercells. Mol Cancer. 201 5; 1 4: 1 80.

50. Algamas-Dimantov A, Yehuda-Shnaidman E, Peri I et al. Epigenetic controlof HNF-4alpha in colon carcinoma cellsaffects MUC4 expression and malignancy.Cell Oncol. 201 3; 36: 1 55–1 67.

51 . Van Loo J, Clune Y, Bennett M et al. TheSYNCAN project: goals, set-up, first resultsand settings of the human intervention study.Br J Nutr. 2005; 93(1 ): S91 -S98.

52. Gamallat Y, Meyiah A, Kuugbee ED et al.Lactobacil lus rhamnosus induced epithel ial


cell apoptosis, ameliorates inflammation andprevents colon cancer development in ananimal model. Biomed Pharmacother. 201 6;83: 536–541 .

53. Kuugbee ED, Shang X, Gamallat Y et al.Structural change in microbiota by aprobiotic cocktai l enhances the gut barrierand reduces cancer via TLR2 signaling in arat model of colon cancer. Dig Dis Sci. 201 6;61 (1 0): 2908–2920.

54. Manuzak JA, Hensley-McBain T, ZevinAS et al. Enhancement of microbiota inhealthy macaques results in beneficialmodulation of mucosal and systemicimmune function. J Immunol. 201 6; 1 96(5):2401 –2409.

55. Trapani V, Wolf FI , Scaldaferri F. Dietarymagnesium: The magic mineral that protectsfrom colon cancer?. Magnes Res. 201 5;28(3): 1 08-11 .

56. Ko HJ, Youn CH, Kim HM et al. Dietarymagnesium intake and risk of cancer:ameta-analysis of epidemiologic studies.Nutr Cancer. 201 4; 66: 91 5-23.

57. Wark PA, Lau R, Norat T et al.Magnesiumintake and colorectal tumor risk:a casecontrolstudy and meta-analysis. Am JClin Nutr. 201 2; 96: 622-31 .

58. Saxena A, Fayad R, Truman S et al.Dietary selenium protects adiponectinknockout mice against chronic inflammationinduced colon cancer. Cancer Biol Ther.201 7; 1 8(4): 257-267.

59. Reid ME, Duffield-Li l l ico AJ, Slate E et al.The nutritional prevention of cancer: 400 mgper day selenium treatment. Nutr Cancer.2008; 60(2): 1 55-1 63.

60. Li Z, Meng J, Xu TJ et al. Sodiumselenite induces apoptosis in colon cancer

cells via Bax-dependent mitochondrialpathway. Eur Rev Med Pharmacol Sci.201 3; 1 7(1 6): 21 66-21 71 .

61 . Galas A, Augustyniak M, Sochacka-Tatara E. Does dietary calcium interact withdietary fiber against colorectal cancer? Acase-control study in Central Europe. Nutr J.201 3; 1 2: 1 34.

62. El Halabi I , Bejjany R, Nasr R et al.Ascorbic Acid in Colon Cancer: From theBasic to the Clinical Applications. Int J MolSci. 201 8; 1 9(9): E2752.

63. Sen U, Shenoy S, Bose B. Opposingeffects of low versus high concentrations ofwater soluble vitamins/dietary ingredientsVitamin C and niacin on colon cancer stemcells (CSCs). Cell Biol Int. 201 7; 41 (1 0):1 1 27-11 45.

64. Meeker S, Seamons A, Maggio-Price Let al. Protective l inks between vitamin D,inflammatory bowel disease and coloncancer. World J Gastroenterol. 201 6; 22(3):933-948.

65. Ananthakrishnan AN, Cheng SC, Cai Tet al. Association between reduced plasma25-hydroxy vitamin D and increased risk ofcancer in patients with inflammatory boweldiseases. Clin Gastroenterol Hepatol. 201 4;1 2(5): 821 -827.

66. Hashemzaei M, Delarami Far A, Yari A etal. Anticancer and apoptosis-inducing effectsof quercetin in vitro and in vivo. Oncol Rep.201 7; 38(2): 81 9-828.

67. Matsukawa Y, Nishino H, Okuyama Y etal. Effects of quercetin and/or restraint stresson formation of aberrant crypt foci inducedby azoxymethane in rat colons. Oncology.1 997; 54: 1 1 8-1 21 .


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Actas de Investigación Oncológica · 2020. 9. 6. · Alimentos funcionales y nutracéuticos en cáncer colorrectal: revisión de la literatura &;I7I >?9>7HHE $ E;BBE & K;B