Acondrogénesis

7/21/2019 Acondrogénesis

http://slidepdf.com/reader/full/acondrogenesis 1/32



Historia

1952

Marco

Fraccaro

da elnombre de

Acondrogénesis

1970

Radiología e Histopatología

distingue Tipo I (

Fraccaro

-Houston

-

Harris) y Tipo II(

Langer

-

Saldino

).

1983

Nueva clasificación de I a IV

basada en

Rx

.

No fue adoptada.

1980s

En la ACG2 se descubre

mutación estructural del

colágeno 2.

Borochowitz

et al

(1988)

Estudios histopatológicos

permiten los tipos 1A y 1B

.

«a-»: no «-condro»: cartílago «-génesis»: producción

J Med Genet 1996;33:957-961



Definiciones

«La

acondrogénesis

es un grupo de trastornos

letales

que afectan el desarrollo de cartílagos y huesos».

• Achondrogenesis. Genetics Home Reference. February, 2008;http://ghr.nlm.nih.gov/condition/achondrogenesis .

«La

acondrogénesis

describe un grupo raro de

displasias esqueléticas letales caracterizadas por una

deficiencia en la osificación

endocondral

que conduce

a enanismo con características clínicas extremas».

• Faivre L. and Cormier-Daire V.. Achondrogenesis. Orphanet. May,

2003;http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=EN&Expert=932.

http://ghr.nlm.nih.gov/condition/achondrogenesis

http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=EN&Expert=932







Características generales

• Epidemiología: – 1/40.000-60.000 nacidos vivos.

• Clínica general: – Micromelia extrema. – Tórax pequeño. – Abdomen prominente. – Anasarca. – Polihidramnios.

• Pronóstico: – Letal: mueren antes del nacimiento o

a las pocas horas de vida.

• Edad de presentación: al nacimiento. – El dx ecográfico puede realizarse

desde la semana 13 de gestación.• Perfil biofísico y detalle anatómico.

- Cases Journal 2008, 1:406



Clasificación de la Acondrogénsis

Modificado de: J Med Genet 1996;33:957-961

Nombre Epónimo AbreviaturaPatrón deherencia

Genmutado

Proteína afectada

Acondroplasia

Tipo 1A

Tipo

Houston-Harris ACG1A

Autosómico

Recesivo(25%) TRIP11

Proteína deinteracción con el

receptor tiroideo11

AcondroplasiaTipo 1B

TipoFraccaro

ACG1BAutosómico

Recesivo

(25%)

SLC26A2Transportador de

Sulfatos

AcondroplasiaTipo 2

TipoLanger-Saldino

ACG2AutosómicoDominante(de novo)

COL2A1Cadena Alfa-1 delColágeno Tipo 2



ACG Tipo 1A (Houston-Harris)

• Criterios clínicos mayores: – Micromelia extrema.

– Tronco corto.

– Abdomen prominente. – Apariencia hidrópica

(anasarca).

–

Macrocránea. – Nariz corta

– Boca pequeña(microstomía).

Rev Colomb Radiol. 2011; 22(2): 3189-92




• Criterios diagnósticos radiológicos:

– Pobre osificación de cráneo.

– Ausencia o retardo grave de la osificaciónde cuerpos vertebrales y sacro.

– Tórax en forma de barril, arcos costalescortos, irregulares, horizontales y CONMÚLTIPLES FRACTURAS.

– Clavículas cortas y anchas.

–

Íleon pequeño, arqueado y crenado. – Osificación retardada del pubis e isquion.

– Huesos largos extremadamente cortos,metáfisis irregulares con afectación mayorde fémur, radio y cúbito.





• Hallazgos histopatológicos: – Condrocitos epifisiarios densamente empaquetados

con apariencia de ojo de toro, con grandes inclusionescitoplasmáticas redondas u ovales, PAS positivo,

resistentes a disatasa, dentro de vacuolas adheridas ala membrana celular. – Presencia de matriz cartilaginosa monocromática,

moderada fibrosis perivascular y placa decrecimiento desorganizada, con presencia de

condrocitos hipertróficos, que se extienden hacia lastrabéculas primaria y secundaria.

– Se pierde la formación de la columna celular en lazona proliferativa del cartílago.








• ACG Tipo 1A (Houston-Harris)

Características del gen TRIP11

• Locus: 14q32.12

• Gen funcional de 71.35 kb.• Codifica para:

– ARNm de 7283 pb.

–

21 exones.




Proteína: Proteína de interaccióncon el receptor tiroideo 11.

• Tamaño: 1979 aa. / Completa.

• Tipo: Receptor intracelular. • Función:

– Enlaza el dominio de unión a ligando

del THRB en presencia de T3 y aumentala transcripción modulada por THRB.

– Auto-antígeno Golgi probablementeimplicado en el mantenimiento de laestructura cis-Golgi.

1. Pancreas, musculos ,corazón , testiculos yleucocitos en SP.

2. Placenta y riñones.3. Cerebro y pulmones.




• Tipo de Mutación:

– Mutaciones de pérdida de función:

• Mutaciones sin sentido (non-sense).

• Mutaciones de cambio de sentido o lectura errónea(missense).

• Mutaciones de corte y empalme (splicing).

– Los condrocitos que carecen de la función delTRIP11 tienen acumulación intracelular deperlecano (heparán-sulfato proteoglicano 2

[HSPG2]).




N ENGL J MED 362;3 NEJM.ORG JANUARY 21, 2010

Mutación que afecta los sitios deempalme aceptor de intrones.

Non-sense. Frameshift.



ACG Tipo 1B o Tipo Fraccaro

• Criterios clínicos mayores: – Micromelia extrema. – Tórax pequeño. – Abdomen protuberante. – Apariencia hidrópica. – Cara plana. – Cuello corto – Tejidos blandos del cuello

engrosados. – Hernia umbilical o inguinal. – Genu varo. – Cráneo normal vs. Tronco pequeño. – Micrognatia.




• Criterios diagnósticos radiológicos: – El cráneo puede tener una osificación de apariencia

normal o estar ligeramente anormal (osificación reducidapara la edad gestacional)

• Extensión lateral o superior de las órbitas.

– Ausencia total de osificación de los cuerpos vertebrales osólo calcificación rudimentaria del centro.

• Pedículos laterales vertebrales Generalmenteosificados.

– Costillas cortas y ligeramente delgada (no fracturadas).

– Osificación del hueso ilíaco limitada a la parte superior

(crescent moon or paraglider-like).• El isquion por lo general no está osificado.

– Acortamiento de los huesos largos, con forma de«corazón de manzana» por espolones metafisiarios. Lasfalanges poco osificadas.

– Clavículas cortas, pero con forma y osificación casi

normal ; y escápulas pequeñas con contornos irregulares.




Criterios diagnósticos histopatológicos:

• Matriz de cartílago parcialmente sustituida por un mayornúmero de células.

•

Tinción hematoxilina-eosina: la matriz aparece heterogéneacon fibras de colágeno gruesas.

– Las fibras son más densas alrededor de los condrocitos, dondeforman "anillos de colágeno" .

Defectuosa sulfatación

de los proteoglicanos.




Características del gen SLC26A2 (DDST)

• Locus: 5q32

• Gen funcional de 32719 pb.

•

Codifica para: – ARNm de 8 kb.

– 2 exones.




Proteína:

Transportador de sulfato.

• Tamaño: 739 aa.• Función: Es una proteína transmembrana y

transporta sulfato en los condrocitos para

mantener una sulfatación adecuada de losproteoglicanos.




Variante alélica Nomenclatura (ADN) Nomenclatura(Proteína)

Benignac.835C>T p.Arg492Trp

c.2065A>T p.Thr689Ser

Patogénica

c.-26+2T>C(IVS1+2T>C)

--

c.532C>T p.Arg178Ter

c.835C>T p.Arg279Trp

c.1724delA(1751delA)

p.Lys575SerfsTer10

c.1020_1022del p.Val341del

c.1957T>A p.Cys653Ser

Tomado y adaptado de: Bonafé L, Mittaz Crettol L, Ballhausen D, et al. Achondrogenesis Type 1B. 2002 Aug 30 [Updated 2013 Nov 14]. In: PagonRA, Adam MP, Bird TD, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2014. Available from:

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1516/



La mutación p.Arg279Trp es la más común (45% de

los alelos).

La mutación p.Arg178Ter es la segunda más común

(9% de los alelos).

Las otras mutaciones comunes son: p.Cys653Ser (8%) EDM4 o DTD. c.-26+2T>C (8%) “ Finnish” mutation.

Bonafé L, Mittaz Crettol L, Ballhausen D, et al. Achondrogenesis Type 1B. 2002 Aug 30 [Updated 2013 Nov 14]. In: Pagon RA, Adam MP, Bird TD, et al., editors.

GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2014. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1516/




• La mayoría de las mutaciones producen:

– Una cadena polipeptidica truncada.

– Un cambio en amino ácidos localizados en el

dominio transmembrana.

• Los homocigotos para la mutación "Finnish" (c.-26+2T>C) tienen niveles reducidos de ARNm con

secuencia de codificación intacta. Sin embargo, secree que la mutación interfiere en el splicing u otros

procesos de maduración del ARNm.






• En un estudio con ovocitos de rana seencontró que las mutaciones p.Arg178Ter,

c.1724delA, y p.Val341del abolían o reducían

drásticamente la función del transportador desulfatos.





ACG2 o Tipo Langer-Saldino

• Criterios clínicos mayores: – Macrocránea.

– Tórax pequeño y abdomen

prominente. – MICROMELIA EXTREMA.**

– Cuello corto.

– Apariencia hidópica.

– Genitales normales. – Pabellon nasal plano, orejas de

baja implantación, micrognatiay microstomía.

Anales Españoles De Pediatría. Vol. 55, n. 6, 2001




• Diagnóstico radiológico: – Osificación craneal normal

(calvaria grande). – Caja en forma de campana con

costillas cortas, amplias y sin fracturas.

– Huesos ilíacos relativamente bienosificados con forma de medialuna.

– Huesos tubulares cortos y anchos,generalmente con algunaconstricción diafisaria y extremosensanchados en forma de copa;peroné desproporcionadamentelargos.

CHEN, Harold. Achondrogenesis. Junio 26, 2013. Tomado de:http://emedicine.medscape.com/article/941176-workup#a0720




• Diagnóstico Histopatológico:

– El cartílago es hipervascular e hipercelular conmatriz EC y vacuolas reducidas ("en queso suizo" ),

pero tiene propiedades más o menos normales detinción.




Características del gen COL2A1

• Locus: 12q13.11

• Gen funcional de 31538 pb.

•

Codifica para: – ARNm: 5087 pb.

– 54 exones.




Proteína:

Cadena alpha-1 del Colágeno Tipo 2

•

Tamaño: 1487 aa.• Función: Es una proteína estructural de la

matriz extracelular involucrada en laestructura del cartílago. – Es esencial para el desarrollo embrionario normal

del esqueleto, para el crecimiento lineal y para lacapacidad de cartílago para resistir fuerzas decompresión.




Variante

alélica

Tipo de

mutación

Nomenclatura

(ADN)

Nomenclatura

(Proteína)Exón Efecto clínico

PatogénicaMissense

mutation

c.2905G>A p.Gly969Ser 441 Ausencia

completa de

colágeno tipo

II en el

cartílago.

c.1637G>T p.Gly546Val 3

c.1547G>A p.Gly516Asp 22

c.2671G>C p.Gly891Arg ---



Criterio SCG1A SCG1B SCG2

Cráneo Poco osificado Osificación varaible Osificación normal

Columna vertebral No osificada

No osificada o

pobremente

osificada

Patrones variables

de osifiación (cuerpo

vertebrales y

pedículos)

Costillas

Cortas, huecas,

acampanadas,fracturadas

Cortas, huecas,

acampanadas, nofracturadas

Cortas y sin fracturas

Clavícula Corta y ancha Algo alargada Normal

Hueso iliacoPequeño, arqueado;

crenadoCrenado, hipoplásico

Hipoplásico, defecto

acetabular

Huesos largos

Extremadamente

cortos,

rectangulares, con

espolones

metafisiarios

Extremidades más

cortas que la 1A.

Cortos y anchos,constricción

diafisiaria y

extremos en forma

de copa; fíbula muy

larga.

Diferencias Radiológicas



Diagnósticos diferenciales

• Displasia tanatofórica

• Displasia diastrófica

•

Atelosteogenesis tipo II• Fibrocondrogenesis

• Displasia de Grebe

•

Acondroplasiahomocigota

• Hipocrondrogénesis

• Osteogénesis Imperfecta.



TRATAMIENTO

Proporcionar los cuidados paliativos para los recién nacidos vivos.

Actualmente no hay tratamiento.

Asesoramiento genético.



Bibliografía

Achondrogenesis - http://rarediseases.info.nih.gov/gard/2882/1/resources/1# ACHONDROGENESIS, TYPE IA; ACG1A - http://www.omim.org/entry/200600 Achondrogenesis. Genetics Home Reference. February, 2008;http://ghr.nlm.nih.gov/condition/achondrogenesis. Accessed

10/25/2010. Bonafé L, Mittaz Crettol L, Ballhausen D, et al. Achondrogenesis Type 1B. 2002 Aug 30 [Updated 2013 Nov 14]. In: Pagon

RA, Adam MP, Bird TD, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2014. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1516/

CHEN, Harold. Achondrogenesis. Junio 26, 2013. Tomado de: http://emedicine.medscape.com/article/941176-

workup#a0720 ClinVar. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/ Faivre L. and Cormier-Daire V.. Achondrogenesis. Orphanet. May, 2003;http://www.orpha.net/consor/cgi-

bin/OC_Exp.php?lng=EN&Expert=932. Accessed 10/24/2010. http://ghr.nlm.nih.gov/condition/achondrogenesis#genes http://ghr.nlm.nih.gov/gene/COL2A1 http://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=COL2A1&search=achondrogenesis#diseases http://www.genetaq.com/es/catalogo/prueba/acondrogenesis-tipo-2-secuenciacion-gen-col2a1 http://www.ivami.com/noticia_indiv.php?id_noticia=2090&lang=es http://www.ivami.com/noticia_indiv.php?id_noticia=2091&lang=es http://www.omim.org/entry/200610 P50443 (S26A2_HUMAN) Reviewed, UniProtKB/Swiss-Prot - http://www.uniprot.org/uniprot/P50443 Q15643 (TRIPB_HUMAN) Reviewed, UniProtKB/Swiss-Prot - http://www.uniprot.org/uniprot/Q15643#ref10 Solute Carrier Family 26 (Anion Exchanger), Member 2 - http://www.genecards.org/cgi-

bin/carddisp.pl?gene=SLC26A2&search=achondrogenesis Thyroid Hormone Receptor Interactor 11 - http://www.genecards.org/cgi-

bin/carddisp.pl?gene=TRIP11&search=achondrogenesis

Thyroid Hormone Receptor Interactor 11; TRIP11 - http://omim org/entry/604505

http://www.omim.org/entry/200600



http://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/


http://ghr.nlm.nih.gov/gene/COL2A1

http://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=COL2A1&search=achondrogenesis

http://www.ivami.com/noticia_indiv.php?id_noticia=2090&lang=es



http://www.uniprot.org/uniprot/P50443

http://www.uniprot.org/uniprot/Q15643

http://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=SLC26A2&search=achondrogenesis



http://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=TRIP11&search=achondrogenesis


http://omim.org/entry/604505









http://www.uniprot.org/uniprot/Q15643

http://www.uniprot.org/uniprot/P50443







http://ghr.nlm.nih.gov/gene/COL2A1


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/



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