Sintesis l-Metilalilamin-HCI Sebagai Bahan DasarPembuatan Ligan MIBI (Ratnalvati Kukuh) /SSN /4//-348/

SINTESIS 2-METILALILAMIN-HCI SEDAGAI DAHAN DASARPEMDUATAN LIGAN MIDI

Ratnawati KukuhPuslitbang Teknik Nuklir-BATAN, Bandung

ABSTRAKSINTESIS 2-METILALILAMIN HIDROKLORIDA SEBAGAI BAHAN

DASAR PEMBUATAN LIGAN MIBI. Ligan 2-Metoksiisobutilisonitril (MIBI)digunakan sebagai suatu bahan dasar pembuatan 99mTc-MIBI. Senyawa kationik iniban yak digunakan secara klinis sebagai sediaan penyidik perfusi miokardiak. Beberapametode telah dikemukakan untuk mensintesis MIBI. Pada tahun 1994 G.Ferro Floresclan kawan-kawan berhasil mensintesis ligan MIBI dengan rendemen yang cukuptinggi menggunakan bahan dasar 2-metilalilamin hidroklorida hanya dalam dua tahapreaksi. Mengingat 2-metilalilamin hidroklorida yang digunakan sebagai bahan dasartidak terdapat dipasaran, maka untuk memenuhi kebutuhan tersebut di[akukan sintesismetilalilamin hidroklorida. Sebagai bahan dasar digunakan 3-kJoro-2-metil-l-propenayang diubah ke dalam bentuk garam amin hidroklorida dengan amonia dalam larutanalkoholik. Reaksi amonolisis menghasilkan kristal tidak berwarna dengan titik lel~h] 79DC -18] DC. Kristal memberikan hasil negatif dengan pereaksi ,ninhidrin , yangberarti senyawa tidak mengandung gugus NH2, clan memberikan hasi.l posit if denganCCI4-Br2, berarti senyawa mengandung ikatan rangkap. Analisis denganspektrofotometri infra metah memberikan resapan pada panjang gelombang 2700 cm-l-3000 cm-1 yang ditimbulkan o[eh vibrasi ulur NH dari NH3+, 1140 cm-1 oleh vibrasiulur C-N, clan 3070 cm-1 oleh vibrasi ulur =C-H. Dari data yang diperoleh dapatdisimputkan bahwa senyawa hasil reaksi amonolisis adalah 2-metilalilaminhidroklorida.

Kata kunci : sintesis, 2-metilalilamin hidroklorida, 2-metoksiisobutilisonitri

(MIBI).

ABSTRACTSYNTHESIS OF 2-METHYLALLYLAMINE HYDROCHLORIDE AS A

STARTING MATERIAL FOR THE PREPARATION OF 2-METHOXY-ISOBUTYLISONITRILE LIGAND. 2-Methoxyisobutylisonitrle (MIBI) was used asa starting material in the preparation of 99m Tc-MIBI. This cationIc complex has been

reported to be clinically useful as a myocardial perfusion agent. Several methods have

Jurnal Sains dan Teknologi Nuklir IndonesiaIndonesian JOI/mal of Nuclear Science and TechnologyVol. I. No. I. Februari 1000.. 1-11

/SSN /4/ /.348/

been recently reported for synthesis of 2-methoxyisobutylisonitrile. In 1994 G. FerroFlores et al have designed a procedure for synthesis of MIBI from 2-methylallylaminehydrochloride in a two step process with a high chemical yield. Since the 2-methylallylamine hydrochloride is not available commercially, in order to achieve theobjective above, it is necessary to acquire expect in its synthesis. As a starting materialis used 3 Chloro-2-methyl-l-propene , and then converted into the amine salt bytreatment with alcoholic solution of ammonia. The ammonolysis reaction yieldedcolorless crystaline product having a melting point of 179°C -181oC. It ga'ie a negativereaction with ninhydrin showing absence of a NH2 group, and gave a positive reactionwith CCI4-Br2 showing a characteristic of compound containing the carbon-carbondouble bond. Infrared spectrophotometry showed the presence of absorption between270Ocm-\ -300Ocm-1 due to stretching vibration of NH from NH3+, 1140 cm-1 due tostretching vibration of C-N, and 3070 cm-1 due to stretching vibration of =C-H. Fromthe data obtained it can be concluded that the product of the ammonolysis rea.:::tion is

2-methylallylamine hydrochloride.

Key words: synthesis, 2-methylallylamine hydrochloride, 2-methoxyisobutyl-isonitrile.

PENDAHULUAN

Senyawa 2-Metoksi isobutilisonitril atau lebih dikenal dengan singkatan MIBI

merupakan suatu ligan dalam pembuatan 99mTc-MIBI. Senyawa komplek kationik ini

banyak digunakan secara klinis sebagai sediaan penyidik perfusi miokardiak.

Mengingat kebutuhan rumah sakit bagian kedokteran nuklir akan sediaan radiofarmaka

penyidik otak yang harus diimport dari luar negeri dengan harga yang sangat mahal,

maka hat ini merupakan tantangan bagi BA TAN untuk mengembangkan pembuatan

,sediaan ini.

Beberapa metode telah dikemukakan untuk mensintesis ligan MIBI. Pada tahun

1987, Angelberger dan kawan-kawan melakukan sintesis MIBI melalui 6 lahar reaksi.

Ramalingham berhasil mensintesis 2-metoksi isobutil isonitril menggunakan bahan

dasar 2- hidroksi isobutironitril melalui 4 tahap reaksi (1). Selanjutnya pada tahun 1990

Wyk dan kawan-kawan juga melakukan sintesis MIBI dengan bahan dasar 2-

2

Sintesis 2-Metilalilamin-HCI Sebagai Bahan DasarPembuatan Ligan MIBI (Ratnawati Kukuh) /SSN 14/1-3481

rnetilalilarnin hidroklorida rnelalui 3 tahap reak~i (2). Hal yang sarna dilakukan pula

oleh peneliti Thonghyoi pada tahun 1994 (3). Pada tahun yang sarna (1994) FI)/TO

Flores clan kawan-kawan berhasil rnensintesis ligan tersebut rnenggunakan bahan dasar

2-rnetilalilarnin hidroklorida hanya rnelalui 2 tahap reaksi (I).

Dengan diketernukannya jalur sintesis yang lebih pendek clan basil rendernen

yang cukup tinggi, rnerupakan tantangan bagi penulis untuk rnencoba rnengernbangkan

rnetode sintesis ligan MIBI ini di Indonesia. Tetapi sangat disayangkan bahwa senyawa

2-rnetilalilarnin hidroklorida yang rnerupakan bahan dasar tidak terdapat di pasaran,

sehingga untuk rnernenuhi kebutuhandi atas perlu dilakukan sintesis senyawa tersebut.

Mengingat prosedur baku untuk pernbuatan senyawa tersebut belurn diternukan dalarn

literatur rnaka tujuan penelitian ini adalah rnengernbangkan pernbuatan senyawa 2-

rnetilalilarnin hidroklorida sebagai bahan dasar untuk pernbuatan ligan MmI, dengan

rnetode Ferro Flores.

Dalam penelitian ini, 2-metilalilamin hidroklorida disintesis dari senyawa 3-

kloro-2 metil-l-propena, suatu senyawa alii halida yang diubah ke dalam bentuk

garam amin hidroklorida dengan amonia dalam larutan alkoholik.

TATA KERJA

Bahan dan peralatan

Bahan yang digunakan adalah 3-kloro-2-metil-l-propena, diperoleh dari TCI., metanol

anhidrous, dietil eter, CCI4, ninhidrin; brom dari E. Merk yang mem:punyai tingkat

kemurnian analitik, clan gas amoniak dari Aneka Gas.

Peralatan yang digunakan untuk sintesis 2-metilalilamin hidroklorida dapat

dilihat pada Gambar I, yang terdiri dari labu leher tiga berukuran 250 mL clan

diperlengkapi dengan tabung pengering sodalime serta corong pemisah. Untuk

menganalisis hasil sintesis digunakan alat penentuan titik leleh Fisher John, clan alat

spektrofotometer IR Perkin Elmer 1310.

3

Jurnal Sains dan Teknologi Nuklir IndonesiaIndonesian Journal of Nuclear Science and TechnologyVol./, No.1, Februari2000: 1-12

/SSN /4/ /.348/

Gambar Rnngkoinn oint pndo sintesis metil alii nmin HCI

Sintesis 2-metilalilamin hidroklorida

Sintesis yang menggunakan amon

dilengkapi decngan suatu sistem exhaust

peralatan dipersiapkan dalam lemari asam,

kran tangki amoniak dibuka, ke dalam

Senyawa 3-kloro-2-metil-l-propena yang

dimurnikan terlebih dahulu dengan cara des

Mula-mula ke dalam labu leher tiga di

dialiri gas amoniak untuk mendapatkan

pengaliran lebih kurang 15 men it, clan

4

iak

dilakukan dalam lemari asam yang

yang memadai. Sebelum reaksi dimu.lai,

clan untuk mengusir udara maka sebelum

sistem peralatan dialirkan gas nitrogen.

digunakan sebagai bahan dasar reaksitilasi.imasukkan

150 mL metanol anhidrous clan

larutan metanol jenuh amoniak. Lama

kecepatan pengaliran disesuaikan dengan

Sintesis l-Metilalilamin-HCI Sebagai Bahan DasarPembuatan Ligan MIBI (Ralnawati Kukuh) /SSN /4//.348/

kebutuhan. Ke dalam corong pemisah dimasukkan 50 mL senyawa 3-kloro-2-metil -1-

propena. Selanjutnya ke dal"ro larutan metanol jenuh amoniak ditambahkan tet'.'s

demi tetes senyawa 3-kloro-2-metil-l-propena. Waktu penambahan lebih kurang 60

menit, sambil terus dialiri gas amoniak. Agar terjadi monoalkilasi pengaliran gas

amoniak dilanjutkan selama 15 menit setelah seluruh jumlah senyawa 3-kloro-2-metil-

I-propena ditambahkan. Reaksi dilakukan pada temperatur kamar selama semalam.

Hasil reaksi kemudian disaring, lalu filtrat diuapkan hingga kering. Pemumian

senyawa 2-metilalilamin hidroklorida dilakukan dengan pengendapan menggunakan

eter.

Optimasi reaksi 'dilakukan dengan memvariasi jumlah pereaksi yang diguilakan,

yaitu senyawa 3-kloro-2-metil-l-propena clan metanol anhirlrous dengan perbandingan

volume 1 : 1; 1 : 3; I : 4; clan 1 : 7.

Analisis daft uji kemurnian basil sintesis dengan kromatografi lapis tipis

Hasil sintesis 2-metilalilamin hidroklorida diuji kemurniann~a dengan

kromatografi lapis tipi~ (KL T). Sebagai pelat KL T digunakan pelat metil selulosa

dengan ukuran 2,5 x 12 em, dan dielusi dengan campuran pelarut n-butanol : asam

asetat : air dengan perbandingan 4 : 1 : 5. Untuk mendeteksi noda digunakan uap

iodium.

Analisis basil sintesis dengan spektrometer infra merah

Pengujian dilakukan dengan teknik lempeng KBr. Cuplikan yang akan

dianalisis digerus halus dan dicampur homogen dengan 1 mg serbuk KBr kering.

Campuran kemudian ditekan dengan alat penekan hidrolik pada tekanan I 0.000 ~

15.000 pon/inci2 sehingga terbentuk suatu lempeng KBr yang bulat, tipis dan

transparan. Lempeng KBr ini kemudian dipasang dalam set dan ditempatkan dalam

jalan berkas sinar cuplikan untuk dibuat spektrumnya.

5

Jurnal Sains dan Teknologi ,Vuklir IndonesiaIndonesian Journal oj,Vl/clear Science and Technolog,,'"01. I. No I Februari 2000 1-/2

fSSN /4f f-J48f

Pengujian dilakukan masing-masing pada senyawa 3-kloro-2-metil-l-propena

sebagai senyawa asal clan 2-metilalilamin hidroklorida basil sintesis.

HASIL DAN PEMBAHASAN

Dalam penelitian ini 2-metilalilamin hidroklorida disintesis dari senyawa alii

halida (3-kloro-2-metil-l-propena) dengan amonia dalam larutan alkoholik Pertukaran

gugus halogen dengan NH3 menghasilkan garam amina. Amonolisis halida ini

merupakan reaksi substitusi nukleofilik SN2.

Amonia mempunyai pasangan elektron bebas clan dapat bertindak sebagai suatu

nukleofil dalam reaksi substitusi dengan alii halida. Pro,iuk reaksi dengan amonia

adalah suatu garam amina. Mekanisme

hidroklorida adalah sebagai berikut:

reaksi pembentukan 2-metilalilamin

~~N + 0-12- Q-t, NH, .HCICI

C-IICH,

3-kloro-2-metil-1-propena

t_~3

II~2

garam metilalilamin hidroklorida

Kekurangan reaksi amonolisa ini ialah pembentukan garam amina lebih dari satu

kelas. Garam amina primer yang terbentuk dari reaksi substitusi yang mula-mula dapat

mempertukarkan proton dengan amonia menghasilkan garam amonia clan amina

primer bebas. Reaksi amonolisis selengkapnya dapat dilihat pada Gambar 2.

Pertukaran proton ini menghasilkan dua nukleofil atau 1ebih, yang bersaing

dengan alkil halida dan seringkali menyebabkan hasi1 yang diperoteh merupakan

campuran mono- , di-, trialkil amin serta garam kuartemer dari suatu reaksi antara

amonia dan suatu alkil halida.

CH3

Sintesis 2-Metilalilamin-HCI Sebagai Bahan DasarPembuatan Ligan MIBI (Ratna\I'ati Kukuh) /SSN /4/ /-348/

Usaha untuk mencegah terjadinya reaksi di atas maka digunakan amonia dalam

jumlah yang berlebih, agar diperoleh monoalkilasi. Dalam hat ini molekul 3-kloro 2-

metil-l-propena lebih mungkin menabrak molekul pereaksi clan bukan molekul produk

alkilasi. Dibandingkan dengan senyawa halida lainnya, bentuk aliI halida dengan

adanya ikatan rangkap akan mempermudah perpindahan gugus tinggal sehingga dapat

mempercepat reaksi (4).

Untuk memperoleh kondisi reaksi yang optimal dilakukan percobaan dengan

memvariasikan volume 3-kloro-2-metil-l-propena dan metanol anhidrous serta waktu

pengaliran gas amoniak. Hasil yang optimal diperoleh pada perbandingan volume 3-

kloro-2-metil-l-propena dan metanol anhidrous (I : 3), dan lama pengaliran gas

amoniak 1,5 jam yaitu 15 men it sebelum reaksi dimulai, 60 menit selama reaksi

berlangsung, serta 15 menit setelah seluruh jumlah pereaksi ditambahkan. Reaksi 3-

kloro-2-metil-l-propena dengan amonia dalam larutan metanol anhidrous menghasil-

kan filtrat dan endapan berwarna putih. Endapan dipisahkan, dan setelah dllakukan

pengujian temyata endapan putih tersebut adalah senyawa NH4CI yang mempunyai

titik leleh >300°C. Filtrat kemudian diuapkan hingga kering dan diperoleh senyawa

yang bersifat higroskopis. Hasil pemumian memberikan kristal tidak berwarna dengan

titik leleh 179°C -181°C, data pustaka 184°C -186°C, dan bersifat sangat higroskopis.

Uji kemurnian dengan kromatografi lapis tipis memberikan noda dengan Rf 0,78. Hasil

selengkapnya dapat dilihat pada Gambar 3. Pengujian dengan pereaksi ninhidrin

memberikan hasil negatif, yang berarti senyawa tidak mengandung gugus amina bebas,

clan memberikan hasil positif setelah ditambahi larutan NaOH. Hal ini menunjukkan

bahwa senyawa adalah suatu garam amina. Senyawa tersebut juga dapat

menghilangkan warn a CCI4 -Br2 yang berarti senyawa mengandung ikatan rangkap.

Analisis dengan spektrometer infra merah memberikan resapan pada panjanggelombang 2700 cm-l- 3000 cm -I yang ditimbulkan oleh vibrasi ulur NH dari -NH3+,

1140 cm-\ oleh vibrasi ulur C-N, dan 3070 cm-1 oleh vibrasi ulur =C-H. Hasil seleng-

~

7

Jurnal Sains don Teknologi Nuklir IndonesiaIndonesian Journal of Nuclear Science and TechnologyVol. I, No.1, Februari1000: 1-11

/SSN /4//-348/

kapnya dapat dilihat pada Gambar 4. Oari data yang diperoleh dapat disimpulkan

bahwa senyawa hasil sintesis adalah 2-meti.Jalilamin hidroklorida.

CH1 3

CH = C-2

~H3I + -

C -CH2NH~1 ~+ NH3 CH.fIH2 +CH2

2-metilalilamin HCI metilalilamin

CHU 2

;--- ,f -CH3

NH2 + CH2- C1

<;:H3

CH" 2CH3 C-CH 31 I

CH2=C-CH2- N -CH2- CiH2

garam dali am in sekunder

CH=C-CH-2 2

NH3

CHII 2

CH C-I 3 tt I

CH=C- CH- N-CH2 2 I 2

CH2- Cf

IC-CH1\ 3

CH2

garam dari amin tersier

CH2 CH2If f1y- CH3 rH3 H Y-CH3

+ CHF C-CH2- N -CH2

/

CH3

NH4CI~ CI-HC 2 \.

"'"

//'"' ~

CH3 CH31 I + -

CHFC-C~~-CHrC=~ + NH.O dst

CH2Ic-~H2

CH,

trimetilalilamin

Gambar 2. Reaksi amonolisis 3-kloro-2-metil-1-propena dengan amonia

8

Silllesis 2-Melilalilamill-HCI Sebagai Bahall DasarPemh'lalall Ligall MIDI (Ratnau'Qli Kukuh) /SSN /4//-348/

~

---~ --0'

Gambar 3. Hasil analisis kromatografi lapis tipis menaik menggunakan pelat metil

selulosa, daD eluen campuran pelarut n-butanol : asam asetat: air

dengan perbandingan 4:1:5, serta penampak noda uap iodium

memberikan Rf = 0,78

9

Jurnal Sains don Teknologi Nuklir IndonesiaIndonesian Journal of .~'uclear 5cience and T echnolog}'Vo/./.Nol. Februari2000: 1-12

/SSN /4//-3481

Gambar 4. Hasil analisis spektrum infra merah

10

Sintesis 2-Meti/ali/amin-HC/ Sebagai Bahan DasarPembuatan Ligan MIBI (Ratna\l~ti Kukuh) ISS/',' 14/1-3481

KESIMPULAN

Reaksi amonia dengan senyawa 3-kloro-2-metil-l-propena dalam larutan meta-

nol anhidrous menghasilkan suatu garam 2-metilalilamin hidroklorida, dengan titik

leleh 179°C -181°C. Hasil reaksi yang optimal diperoleh pada perbandingan volume

3-kloro-2-metil-l-propena clan metanol anhidrous (I :3) clan lama pengaliran gas

amoniak 1,5 jam.

Hasil sintesis ini diharapkan akan sangat bermanfat bagi pembuatan ligan MIBI,

yangpada akhimya sangat menunjang bagi pengembangan sedlaan radiofarmaka99m Tc-MIBI untuk sidikjantung.

DAFTARPUSTAKA

1. FERRO-FLORES, G., RAMIREZ-GARCIA, L., LEZAMA, J., GARCIA-

GARCIA, P., TENDILLA, J.T., An improved procedure for synthesis of 2-

methoxyisobutylisonltrile: An efficien complexing agent for 99mTc. J. Radioanal.

Nuc. Chem., Letters 188 (6) (1994) 409- 415.

2. CHUCHA T THONGYOI, Preparation and quality control of Technetium 99m-

methoxyisobutylisonitrile (M.lBI) for myocardial imaging. IAEA Research Contract

No. 6708/RB, 1994.

3. V AN WYK, A.J., et al., Synthesis and 99m Tc labelling of MMI (MfBf) and its

ethyl analogue EMf. Appr. Radiat. Isot., 11, (7), (1991), 687-689.

4. MORRISON, R.T., BOYD, R.N., Ammonolysis of hatides, "Organic Chemistry",

Second Edition, Allyn and Bacon, Inc., 1966: 731-733.

5. SILVERSTEIN, R.M., BASSLER, G.C and MORRILL, T.C., "Spectrometric

Identification of Organic Compound", fourth edition, John Willey & Sons, 1981:

109-128.

Jumal Sains dan Teknologi Nuklir IndonesiaIndonesian Journal of Nuclear Science and TechnologyVol.l.No.I, Februari2000: 1-12

/SSN /4//-348/

Natalia

UCAP AN TERIMA KASIH

Terima kasih yang sebesar-besamya kami sampaikan kepada Sdri,

Adventini atas bantuannya dalam melaksanakan penelitian ini.

12