A prion betegségek klinikumaA prion betegségek klinikuma

Dr. Csépány TündeDr. Csépány Tündeegyetemi docens

DEOEC Neurológiai Klinika, DebrecenDEOEC Neurológiai Klinika, Debrecen

A PRION BETEGSÉGEK KLINIKUMACsépány Tünde 2010. június 3. DNN

Első klinikai és patológiai leírások 1920-ban: Creutzfeldt és Jakob 3 betege az ötből a modern CJD kritériumainak nem felel meg.

Hans Gerhard Creutzfeldt

Alfons Maria Jakob

Az utóbbi 20 évben a növekedés ellenére CJD halálozás száma az USA-ban még mindig igen alacsony: kb. 1.5/millió személy halt meg 2006-ban CJD miatt. A CJD rizikója nő életkorral; 50 év felett, kb. 4.5 eset/millió/év.

Magyarország

Kovács GG, Bakos A, Mitrova E, Minárovits J, László L, Majtényi K.

Ideggyogy Sz. 2007 Nov 30;60(11-12):447-52. [Human prion diseases: the Hungarian

experience] incidencia genetikus Creutzfeldt-Jakob kór

0.42/millió 2006-ban 1.4/millió TÖBB, mint a felében nem pozitiv a familiáris

anamnesis

Prion betegség: genetika

Kovács GG. Ideggyogy Sz. 2007 Nov 30;60(11-12):438-

46. [Genetic background of human prion

diseases] chromosoma 20 (20p12-ter) – mutáció és

polymorphismus PRNP-ban autosom domináns: E200K (59-89%) codon 129 jelentős (methionine vagy valine) apolipoprotein E allele epsilon4

Prion betegségek formái

Humán: Sporadicus (vagy spontán) – 85 % Genetikus (familiaris) – 15 % Szerzett (iatrogenic és variáns) – 1

%. Állat:

Spongiform encephalopathia - szarvasmarha (BSE), - macskafélék

Scrapie (bárány)

Prion betegségek (pathogén szerint)

Idiopathiás – sCJD, variánsok: ataxiás, visuális, sFI

Genetikus Familiáris CJD (fCJD) Gerstmann-Sträussler-Scheinker syndroma (GSS) Fatalis familáris insomnia (FFI)

Átvihető: Iatrogén CJD (iCJD) Kuru Új variáns CJD (vCJD)

CJD - Klinikai diagnózis

Típusos életkor: 50-75 év (23-97 év, átlag: 68 év)

Rapidan progresszív dementia Myoclonus (startle myoclonus) Ataxia Izomgyengeség. Parkinson, beszéd

megváltozása Corticalis visuális zavar (vakság/hallucinációk) EEG eltérések Liquor MRI eltérések

30 év fáradékonyság, sírás 31 év: MMSE: 19 pont 34 év: myoclonusok

CJD - Klinikai fázisok

Alattomos, lassú kognitív zavar Focalis corticalis jelek: memória, beszéd,

visuospatialis funkciók, praxis, viselkedés Progresszív „motoros” eltérések

Ataxia, kétoldali rigiditás, hyperreflexia, Babinski jel, myoclonus, „startle”

Terminalis állapot Fokozódó dementia, rigiditás, bénulás

Halál Típusosan aspiratio (vagy decubitus vagy

urosepsis)

CJD – Klinikai tünetek

Tünetek Gyakoriság (%)

Kognitiv deficit (psychiátriai és viselkedés zavar)

100

Myoclonus > 80

Pyramis jelek > 50

Cerebellaris tünetek > 50

Extrapyramidalis tünetek > 50

Corticalis visuális tünetek > 20

Extraocularis mozgászavar > 20

Perifériás motoros tünetek > 20

Vestibularis tünetek > 20

Epilepsziás jelek > 20

Sensoros tünetek > 20

Autonóm zavar > 20

Progresszív dementia

Típusosan az első jelek megmagyarázhatatlanok Lassúság, fáradékonyság, insomnia,

figyelmetlenség, confusio, Személyiség változás, depressio, hallucináció Nyelvi (beszéd), memória, érzékelés zavara

Funkcionális változás Érdektelenség, erkölcstelenség, közúti (autó)

baleset Teljes tartam kevesebb, mint 6 hónap Progresszió stupor/coma állapotába a kórházi

vizsgálat során

Dementia rapid progresszióval Krónikus betegség szembetűnő

felgyorsulása Előzmény pontosan nem kideríthető Kiváltó ok gyors rosszabbodást okoz (pl. partner

elvesztése) Társuló betegség okoz rosszabbodást

(dehydratio, infekció, stroke, cc., anaemia) Más acut encephalopathiák vagy

encephalitisek HSV, Hashimoto, carcinomatosus,

paraneoplasiás, toxikus

Nem CJD dementia myoclonussal Acut encephalitisek (HSV) Lewy testes dementia Corticobasalis degeneratio Frontotemporalis dementia (FTD-ALS) Gyógyszerhatás Epilepszia betegség Alzheimer kór (késői)

Ataxiák egyéb okai dementiában Egyidejű gerincvelői betegség (spinalis

stenosis) Egyidejű neuropathia Hydrocephalus Alkoholos degeneratio Ortopaediai betegség (csípő arthritis) Alzheimer kór (késői) Parkinson kór

EEG: periódikus éles hullám komplexusok

Periodicitás: kb. 1 Hz Stereotip trifázikus/bifázikus komplex Tartama: 100-500 msec Frontalis domináns általában Típusosan szimmetrikus Háttér kóros, lassú, desorganizált Előfordulása: 70 – 90 % CJD-ben

EEG CJD-ben

83 éves, 5 hónapos confusio, öltözködési apraxia, spontán myoclonus

CJD: EEG változás progressziója

Egyéb példák EEG változásra CJD-ben

Lumbalis liquor

Általában nincs sejtszaporulat Total protein gyakran enyhén

emelkedett 14-3-3- protein emelkedett (WB, ELISA) Tau protein emelkedett (ELISA) NSE protein emelkedett (ELISA) S100 protein emelkedett (ELISA

MRI eltérések CJD-ben

Fokozott T22 jelintenzitás a cortexben, törzsdúcokban

Fokozott FLAIR jel cortexben, törzsdúcokban

Fokozott DWI jel cortexben Nins kontraszthalmozás Nincs vérzés Nincs tömeghatás Általában progresszív, súlyos diffúz atrophia

MRI – FLAIR felvételek CJD-ben

MRI – DWI felvételek CJD-ben

MRI – DWI felvételek CJD-ben

3 hónapos tünetek 7 hónapos tünetek

The World Health Organization kritériumai CJD-re Valószínű I. Progresszív dementia, és 2 vagy 4 klinikai (II.) tünet:

Myoclonus Visuális vagy cerebellaris károsodás Pyramis vagy extrapyramidalis tünetek Akinetikus mutismus

III. Periodikus EEG és/vagy 14-3-3(+) és tartam < 2 év Lehetséges CJD

Uaz I.II-re, tartam < 2év (nincs periodikus EEG és liquor)

Definitiv CJD Szövettannal, immunhisztokémiával, WB, EM

Agybiopszia

Pro Kezelhetőbb más betegség megtalálható CJD-t igzolhat, prognosztizálni segít

Contra Invasív Sebészi és patológiai óvatosságot

igényel Lehet fals negatív Pozitív lelet magyarázható, mint „nincs

értéke”

Fatalis Insomnia (FFI/sFI)

Izolált súlyos állandó insomnia Autonóm idegrendrendszer zavara

vérnyomás dysregulatiója Erőteljes izzadás Erőteljes könnyezés

Ataxia Dementia (késői) Myoclonus, oculomotor károsodás

Iatrogén (nem variáns) CJD

Mechanizmus Esetszámok a világon

Inkubációs idő

Humán agyalapi növekedési hormon

~ 160 ~ 12 év

Humán dura graft ~ 160 ~ 5 év

Humán agyalapi gonadotropok

4 ~ 13 év

Idegsebészeti eszközök

4 ~ 2 év

Cornea transplant 3 ~ 2 év

EEG mély elektróda 2 ~ 2 év

Variáns CJD

Típusos életkor < 50 év (14-74, átlag: 28) Neuropsychiátriai tünetek/viselkedés zavar az első Fájdalmas paraesthesiák gyakoriak Lassú progresszió (átlagos tartam 14 hónap) Myoclonus lehet Nem gyakori a korai gyengeség, parkinsonos

tünet Nincs periodikus EEG elváltozás Nincs specifikus liquor eltérés (14-3-3 negatív) MRI marker (pulvinar-thalamikus fokozott DWI jel)

MRI vizsgálat – neuropathológia alapján

Pulvinar jel 100 %

Collie DA, Summers DM, Sellar RJ, et al. Am J Neuroradiol, 2003;24: 1560-9

MRI vizsgálat

Periaqueductal jel 83 %

Collie DA, Summers DM, Sellar RJ, et al. Am J Neuroradiol, 2003;24: 1560-9

MRI vizsgálat

Hockey stick jel 93 %

Collie DA, Summers DM, Sellar RJ, et al. Am J Neuroradiol, 2003;24: 1560-9

MRI vizsgálatokA. fokozott T2 jelintenzitások striatumban és thalamusbanB. DWE: striatum, thalamus, corticalis C: ADC

Samman I et al. JNNP 1999;67:678-681

WHO Diagnosztikus kritériuma: vCJD I. A. Progresszív neuropsychiátriai betegség B. Betegség tartam > 6 hónap C. Rutin vizsgálatok alternatív dg.-ra nem utalnak D. Előzményben potenciális iatrogén fertőzés nincs II. A. Korai psychiátriai tünetek (depressio, anxietas, apathia,

érzékcslódás) B. Állandó fájdalmas sensoros tünetek (dysaethesiák) C. Ataxia D. myoclonus vagy chorea vagy dystonia E. Dementia III. A. EEG atípusos sCJD-re B. Kétoldali fokozott jelintenzitás a pulvinarban MRI-n IV. A. Pozitív tonsilla biopszia Definitív: I A és neuropthológiai megerősítés (spongioform

elváltozás, extensiv PrP depositum) Lehetséges: I és 4/5 II-ből és III a és III B vagy I és IV A

Differenciális diagnózis

Alzheimer kór Zavartsággal járó állapotok és

Acut emlékezészavarral járó betegségek

Cortico-basalis ganglionok Degeneratioja

Dementia Motoneuron betegségben

Frontalis és Temporalis lebeny Dementia

Frontalis Lebeny Syndromak Herpes Simplex Encephalitis HIV-1 Encephalopathia és AIDS

Dementia Complex Huntington kór Hydrocephalus Agyi Metastaticus betegségek Multi-infarctusos Dementia

Neurosyphilis Parkinson kór

Parkinson kór fiatal életkorban

Prion-kapcsolt betegségek Striatonigralis Degeneratio Subduralis Hematoma

Systemás Lupus Erythematosus Pajzsmirigy betegségek

Vitamin B-12 hiánnyal járó Neurológiai betegségek

Whipple kór

Laboratóriumi vizsgálatok

serum kémiai vizsgálatok Máj fukció B-12 vitamin szint Methylmalonát sav szint Fólsav szint Pajzsmirigy hormonok ammónia szint Vörösvértest süllyedés C-reaktiv protein szint neurosyphilis és HIV tesztek

Laboratóriumi vizsgálatok

Liquor vizsgálat: Rutin vizsgálatok: normálisak agyi-specifikus proteinek, pl. 14-3-3 protein, neuron-

specifikus enolase (NSE), S-100b, és tau protein segíthet

14-3-3 protein: sporadikus JCD szenzitivitás és specificitás közel 96%, variánsokban szenzitivitás 50% és specificitás 91%

Variáns JCD: liquor tau protein legszenzitivebb (80%) és specifikus (94%) proteinek között

Ubiquitin – potenciális liquor marker Húgysav szint csökkenés – variáns JCD-ben, de

sporadikusban nem, diff. dg. marker

Köszönöm a figyelmet