A che punto siamo con la SLIT - pinguini.net · Cromoni Antileucotrienico(se coesiste asma) •L’immunoterapia allergene specifica (ITS) può essere somministrata per via sottocutanea

A che punto siamo con la SLIT

Luciana Indinnimeo

Dipartimento Integrato di Pediatria e di Neuropsichiatria Infantile

Università di Roma “Sapienza”

Dall’inizio del XX secolo l’immunoterapia specifica

(ITS) è stata molto utilizzata nell’asma e nella

rinite senza una reale conoscenza dei suoi

meccanismi di azione e prove tangibili della sua

efficacia.

Tuttavia con l’inizio dell’era della medicina basata

sull’evidenza sono stati pubblicati un numero di

studi controllati con placebo che hanno iniziato a

chiarire alcuni eventi cellulari indotti dall’ ITS e

hanno permesso di elaborare meta-analisi utili per

le linee guida basate sull’evidenza.

Immunoterapia Specifica

n Un efficace trattamento desensibilizzante con

un estratto allergenico specifico a dosi scalari,

progressivamente crescenti, a cui si assegni un

indiscutibile significato etiologico per la

sintomatologia clinica

Giorn. It. Allergol. Immunol. Clin. 2005;15:35-38

Organizzazione Mondiale della Sanita’ 1998

ITS: vie di somministrazione

SOTTOCUTANEA (SCIT)

utilizzata da più di 50 anni con numerose sperimentazioni anche in doppio cieco (Malling HJ Allergy 1998)

PRO: documentata efficacia

CONTRO: possibili gravi effetti collaterali, somministrazione esclusivamente ad opera di un sanitario

SUBLINGUALE (SLIT)

di più recente utilizzo con poche sperimentazioni cliniche

PRO: somministrazione a domicilio

CONTRO: necessità di un follow-up più lungo per documentarne

l’efficacia

)

Frew A. N Engl J Med 2008;358:2259-2264

Cellular Interactions in Allergic Rhinitis and the Possible Mechanism of Action of Sublingual Immunotherapy

Akdis C.A. et al.Allergy 2006;61:(S81):11-14

Un allergene radiomarcato con iodio123 ha

dimostrato un picco ematico dopo 30’ e

persistenza nella zona orale per 40h dopo la

somministrazione.

SLIT : Evidence Base Medicine

Efficacy of sublingual allergen vaccination for respiratory

allergy in children. Conclusions from one meta-analysis.Olaguibel JM, Alvarez Puebla MJ. J Investig Allergol Clin Immunol. 2005;15(1):9-16

7 studi DBPC (256 bambini):

1. riduzione non significativa dei sintomi rinitici

2. riduzione significativa dei sintomi asmatici (p<0.01) e

dei farmaci (p<0.06)

Sublingual immunotherapy for allergic rhinitis: systematic review and

meta-analysis. Wilson DR, Lima MT, Durham SR. Allergy 2005;60(1):4e12.

22 studi (979 pazienti, di cui 122 bambini).

Risultati positivi negli adulti, non significativi nei bambini

Penagos M et al Ann Allergy Asthma Immunol. 2006;97:141–148

10 studi pediatrici

età compresa fra 3 e 18 anni

484 pazienti analizzati, tutti hanno diagnosi di rinite allergica (inoltre 59% asma e 73% congiuntivite)

studi validi secondo la scala di Jadad


SINTOMI

Totale pazienti = 484

245 hanno ricevuto SLIT e 239 placebo


FARMACI

7 studi inclusi 279 pazienti analizzati: SLIT=145 e Placebo= 141


The results of the meta-analysis were significantly in favor of SLIT vs PLACEBO in the considered pediatric population The type of allergen used, the treatment duration and the allergen dose influenced the efficacy of SLIT.SLIT is considered more effective in monosensitized or paucisensitized patients.But………………….


Did not have homogeneity in studied outcomes (I², 81,2% - I², 85,6%)

Lack of an appropriate control group


CHEST 2008; 133:599–609

Risultati

Vengono selezionati 9 studi ( su 73 esaminati) per un totale di 441 pazienti di età compresa tra 3 e 18 anni.

I risultati dimostrano una significativa riduzione dei sintomi (SMD -1.14, 95%CI, da -2,10 a -0,18; p=0.02) e dell’uso di farmaci (SMD -1.63, 95% CI, da -2,83 a -0,44; p=0.007).

Tuttavia......

i lavori presentano significativa eterogeneità tra gli

studi (I², 94.4% - I², 95.4%) legata ai differenti

metodi di valutazione del punteggio clinico dell’asma e

ai non omogenei criteri di selezione casistica.

Nel 2008, due revisioni sistematiche, di studi pubblicati fino al 2006, sull’efficacia della ITS sui sintomi e sul consumo dei farmaci, in bambini con rinocongiuntivite e asma concludono:

l’eterogeneità degli studi e la loro bassa qualità non consentono di formulare indicazioni consistenti sull’efficacia della ITS, compresa anche la SLIT.Gli autori sottolineano l’enorme difformità di preparati, vie di somministrazione, dosaggi impiegati.

Hoeks SB,2008; Roder E, 2008

The efficacy of sublingual immunotherapy

for house dust mites respiratory allergy:

results of a GA2LEN meta-analysis.

E. Compalati, Allergy 2009

Efficacy of HDM SLIT in AR. No effect on total symptoms score (A) and medication requirement (B).

Efficacy of HDM SLIT in AA. Effect on total symptoms score (A) and medication requirement (B).

ConclusionsPromising evidence of efficacy for SLIT, using mite extract in

allergic patients suffering from AR and AA, are herein shown.

A relevant inter-study heterogeneity was detected.

These findings suggest that more data are needed, derived

from large-population-based high quality studies, and

corroborated by objective outcomes, mainly for AA.

• Molti degli studi reclutano un numero di soggetti non sufficiente

• Alcuni studi includono pazienti polisensibilizzati

• Vengono considerati diversi allergeni

• Cambiano le caratteristiche degli estratti

• Vengono somministrate dosi diverse, per tempi diversi

• Molti degli studi pubblicati prima del 1996 non seguono le Linee Guida

CONSORT

• Evidenze “suggestive” ma NON conclusive

JACI 2009

Efficacy and safety of 5-grass-pollen sublingual immunotherapy tablets in pediatric allergic

rhinoconjunctivitis

258 bambini (5-17 anni) con RCA; tavolette orali Stallergenes per 5 graminacee VS PLACEBO:Sintomi -28% media (-39% mediana) p.001;

Farmaci -24% media, p= .0064 (-48% mediana p= .0146)

Wahn U. JACI 2009

253 bambini (5-16 anni) con RCA e Asma; trattati con 15 mcg di Phl p 5 (GRAZAX,ALK).VS PLACEBO: Sintomi -24% p< 0.007; Farmaci - 34%, -65% nel picco pollinico (p< 0.1 – 0.001 rispettivamente). 43 gg di assenza di sintomi nel gruppo trattato vs 34 gg nel gruppo placebo.

Safety and efficacy in children of an SQ standardized grass allergen tablet for sublingual immunotherapy

Bufe A, Allergy 2009

La SLIT modifica il corso dell’allergia?

SLIT

Coeseasonal sublingual immunotherapy reduces the development of asthma in children with allergic rhinoconjunctivitis

Novembre E et al. J All Clin Immunol 2004;114:851-7

Caratteristiche dello studio

CARATTERI DI INCLUSIONE studio multicentrico 113 bambini randomizzati

(SLIT 54 - controllo 59) età compresa fra 5 e 14 anni storia di RCA da graminacee

(monosensibilizzazione) Positivi al SPT SLIT per 3 anni in periodo

costagionale per 4 mesi Terapia sintomatica con

antistaminici, budesonide nasale e salbutamolo al bisogno

CARATTERI DI ESCLUSIONE Positività per altri allergeni Pregresso trattamento con

ITS Diagnosi di asma Febbre e infezioni delle

alte vie respiratorie


Score dei sintomi e dell’uso di farmaci durante i 3 anni di trattamento

Novembre et al. J All Clin Immunol 2004;114:851-7

Non differenze significative

Differenze significative per score sintomi, score farmaci e score sintomi + farmaci

Differenze significative score farmaci, non significative per gli altri

37

8

26

18

0

5

10

15

20

25

30

35

40

% p

azie

nti

SLIT Controllo

No Asma

Asma


Incidenza di asma in bambini con RA dopo 3 anni di SLIT

Lo sviluppo di asma era 3.8 volte più frequente fra i controlli. Odds-ratio 3.8 (1.5-10.0,95% CI)P<0.02

SLIT is a effective alternative to injection immunotherapy

SLIT is much easier to administrer in pediatric patients, is well tolerated

SLIT reduces the risk of development asthma in children with allergic rhinitis

But…. Not double-blind


CONTROLLIn=66

NS

***

***

baseline 3rd year

ASMA PERSISTENTE

10

20

30

40

50

60

70

% P

ATIENTS

SLITn=130

MONOSENSIBILI

***

***

baseline 3rd year

10

20

30

40

50

60

70

% P

ATIENTS

La SLIT, dopo 3 anni previene l’insorgenza di asma persistente e di nuove sensibilizzazioni nei bambini

Marogna et al. AAAI 2008

Lo studio EFESO ha reclutato 171 bambini (6-18 anni), con

rinocongiuntivite allergica intermittente (pollini) o

persistente (acari, gatto e parietaria), trattati per 2 anni con SLIT.

I risultati hanno dimostrato significativa riduzione dello

score dei sintomi e dei farmaci (p<0.0001 per entrambi gli outcomes).

Nuove sensibilizzazioni sono comparse nel 6% dei casi (n = 2) e nel 36%

(n = 12) dei controlli (p = 0.001).

I sintomi di asma si sono presentati in entrambi i gruppi senza

differenze significative.

Efficacy of sublingual specific immunotherapy in intermittent and persistent allergic rhinitis in children:

an observational case-control study on 171 patients. The EFESO-children multicenter trial.

Acquistapace F. Pediatr Allergy Immunol. 2009 Nov;20(7):660-4.

ITS : cosa dicono le Linee Guida

ITS: indicazioni

1) Malattia IgE-mediata dimostrata

- Skin prick test positivo e/o IgE sieriche

specifiche

2) Correlazione tra la sensibilizzazione specifica e la

sintomatologia respiratoria

- Esposizione all’allergene e comparsa dei sintomi

ITS: indicazioni

3) Gravità e durata dell’asma e/o della rinite

- Asma intermittente o persistente lieve moderato

- Stabilità Clinica

- Parametri oggettivi (valutazione dei sintomi e dell’uso

di farmaci): interferiscono con le attività quotidiane o il

rendimento scolastico

- Parametri funzionali (rinomanometria, prove di

funzionalità respiratoria): normalità delle prove di

funzionalità respiratoria nel bambino collaborante.

4) Scarsa risposta al trattamento farmacologico

5) Età del paziente (superiore ai 5 anni)

ITS: indicazioni

Durata: in media 3-4 anni o dopo 2 anni di remissione della sintomatologia

Sospensione: se dopo 2 anni non miglioramento clinico

Scelta dell’estratto: se sensibilizzazione multipla (per anni è stata considerata una controindicazione) selezionare l’allergene che ha significato clinico in relazione alla sintomatologia in atto

Controindicazioni Assolute

Gravi malattie a patogenesi immunologica (connettiviti, deficit immunologici congeniti o acquisiti)

Gravi malattie a patogenesi extraimmunologica (nefropatie, epatopatie congenite)

Dermatiti estese (nel caso di terapia iniettiva)

Terapie in atto con beta-bloccanti

Reazioni indesiderate in corso di SLIT

LOCALI: eritema,edema e prurito orali

D’ORGANO casi isolati di rash cutaneo

GENERALIZZATE O SISTEMICHEdalla sindrome orticaria-angioedema allo shock anafilattico, aneddotiche

comuni, autolimitantesi, non controindicano il proseguimento

risoluzione spontanea, ITS non interrotta

Intervento tempestivo in unità di terapia intensiva

AGGIORNAMENTO ITALIA 2009

Modena, 1-4 Marzo 2009

A cura di:

Giovanni Passalacqua (coordinatore),

Riccardo Asero

Ilaria Baiardini,M.Beatrice Bilò,

Floriano Bonifazi,Sergio Bonini, Antonio Caviglia

G.Walter Canonica, Enrico Compalati,

Mariangiola Crivellaro,Alessandro Fiocchi,Luigi Fontana,

Matteo Gelardi,Claudia Gramiccioni,

Cristoforo Incorvaia,Giovanni Invernizzi,Massimo Landi,

Gualtiero Leo, Carlo Lombardi,

Giorgio Marenco,

Manlio Milanese,Gianna Moscato,Augusto Pagani

Giovanni PajnoGianni Pala

Angelo Passaleva,Erminia Ridolo,Giovanni Rolla,

Giovanni A. Rossi,Oliviero Rossi

Gianenrico Senna,Andrea Siracusa,Michele Tondo,

Massimo Triggiani,Costantino Troise

Marzio Uberti,M.Teresa Zedda.

Lieveintermittente

Lievepersistente

Moderata-grave

intermittente

Moderata-grave

persistente

Allontanamento di allergeni e irritanti

Decongestionante nasale (<10 giorni e sopra i 12 anni) (o decongestionante orale)

Steroide nasale

Antistaminico di II generazione orale o locale

Immunoterapia

Trattamento della rinite allergica

Cromoni

Antileucotrienico (se coesiste asma)

•L’immunoterapia allergene specifica (ITS) può essere somministrata

per via sottocutanea (SCIT) o sublinguale (SLIT).

•La prescrizione dell’ITS richiede una precisa diagnosi di malattia IgE-mediata.

•L’ITS sottocutanea è efficace nella rinite e nell’asma dell’adulto e del bambino,

ma comporta il rischio di effetti collaterali (talvolta gravi o pericolosi per la vita).

•La SLIT è efficace nella rinite e nell’asma dell’adulto e del bambino. Il

profilo di sicurezza è molto buono.

•L’ITS è l’unica terapia in grado di modificare la storia naturale della

malattia . Essa può ridurre il rischio di insorgenza successiva di asma

(prevenzione secondaria) e la comparsa di nuove sensibilizzazioni

•L’ITS sottocutanea ha dimostrato di mantenere l’efficacia clinica per alcuni anni

dopo la sospensione.

IMMUNOTERAPIA SPECIFICA:

Efficacia clinica (rinite)

Efficacia clinica (asma)

Efficacia clinica bambini (rinite)

Efficacia clinica bambini (asma)

Prevenzione sensibilizzazioni

Prevenzione asma

Effetto a lungo termine

Ia

Ia

Ib

Ib

Ib

Ib*

Ib

Ia

Ia

Ia

Ia

IIa

Ib*

IIa

SCIT SLIT

* Un solo studio randomizzato in aperto.

Passalacqua e Durham, JACI 2007, modificata

GRADO DI EVIDENZA SPERIMENTALE PER IMMUNOTERAPIA

SOTTOCUTANEA (SCIT) E SUBLINGUALE (SLIT)

Indicazioni all’Immunoterapia nell’Asma

•L’ITS è indicata nei pazienti con asma allergica “stabile”, da lieve a moderata, specialmente quando è associata a rinite

•L’immunoterapia non deve essere somministrata a pazienti con asma grave persistente o non adeguatamente controllata dalla terapia

• Lo scopo è quello di ridurre i sintomi ed il consumo difarmaci e di modificare la storia naturale della malattia

•Una via di somministrazione alternativa è quellasublinguale, che riduce il rischio di effetti collaterali, madi cui è meno nota l’efficacia

Linee guida GINA ITALIA 2009 (www.ginasma.it)

The British Society for Allergy and ClinicalImmunology notes in guidelines that: “sublingual immunotherapy has been shown to be effective in both rhinitis and asthmatic patients and to have a good safety profile.”

Scadding GK, et al. BSACI guidelines for the Management of allergic and non-allergic rhinitis. Clin Exp Allergy 2008;38:19-42.

.....the last word has not yet been spoken, especially in regard to SLIT for asthma and SLIT’s long-term efficacy. Moreover, SLIT has to be a specialist’s treatment given that the patient’s selection is crucial to obtain efficacy, and adverse events, although rare, do occur.

Désirée Larenas-Linnemann Current Allergy and Asthma Reports 2008,8:465

ITS : Problemi aperti e Prospettive future

Problemi aperti

Confronto SLIT vs SCIT

Confronto SLIT vs farmaci

Influenza sulla storia naturale

Standardizzazione

Dosaggi

Durata

Giungere ad una standardizzazione quantitativadegli estratti che dovranno contenere tutti i

determinanti maggiori di ciascun allergene, dosati

in mcg/ml per ottenere un dosaggio esatto degli

estratti indipendentemente dalla ditta

produttrice.

Miglioramento degli estratti allergenici

Prospettive future

Impiego di allergeni ricombinanti e di peptidi od apteni peptidici sintetici

Adiuvanti batterici - sequenze di DNA batterico

Iposensibilizzazione mediante allergeniricombinanti incorporati in ceppi vaccinici apatogeni viventi

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