ANTITUBERKULOTICI I DRUGIANTIMIKOBAKTERIJSKI LEKOVI

Podela antituberkulotika:

� Primarni antituberkulotici: rifampin, izonijazid (INH), pirazinamid, etambutol

� Antituberkulotici II reda i rezervni antitubrkultici:p-aminosalicilna kiselina (PAS), etionamid, streptomicin, kanamicin, amikacin kapreomicin, cikloserin. cikloserin.

N

CONHNH 2

Izoniazid (INH, hidrazid izonikotinske kiseline,

hidrazid piridin-4-karboksilne kiseline)

Izoniazid

N

CO

HN N C

HR

N

CO N N

R1

R2

R3

Hidrazoni izoniazida Hidrazidi izonikotinske kiseline

N

CO

HN NH2

N

CO

HN NH2

N

CO O-

NH2

ćelijski zid ćelijski zid

Izoniazid Izonikotinska kiselina

Interakcije izoniazida sa koenzimima u biosredini- Mehanizam dejstva i toksičnost

N

CO O-

CH2 O P

O

O-

O P

O

O-

O CH2N

NN

N

NH2

O

O

OH HO

OH OPO3H

Lažni NAD+

N

HC

HO

H3C

O

OP

O

OHOH

Piridoksal fosfat

N

CO

HN NH2

N

CHO

Izoniazid

N

CO OH

N

CO NH2

KatG

(Katalaza peroksidaza)

Izonikotinaldehid Izonikotinska kiselina Izonikotinamid

Metabolička aktivacija izoniazida

N

CO N NH

N

CO

N

CO O O

N

CO O OH

Potencijalni agensi za acilovanje

O2

I II

Predpostavljenimehanizam

NH NH Ac

COOH

N

N

N

CO NH2

NNHCO

N

C

(CH2)2

COOH

COOH

N

N

CO NH

COOH

C

Biotransformacija izoniazida

NH NH Ac

H2N NH

2 H

2N NH Ac

Ac NH NH Ac

CO NH NH2

(CH2)2

CH3

OCO

N

C NH NH

N

NHNH

H2NHN C

O

CH3

HN

HN C

O

CH3HO C CH3

O

ANSAMICINI

NH

OR'

OH

HO

O

H3CO

CH3

CH3

OH

CH3

O

H3CCH3

CH3

CH3

O

O

CH3O

R

OCH2COOH OH

(1,3-dioxolan-4-on)-2-yl O

O O

Rifamycin B

N

Rifamycin O

N ORifamycin X

Rifamycin S

R R'

O

OO

OCH 2COOH

OHOH

H 3C NH

H 3C

Rifamicin B

H+oksid.

O

OOH

H 3C

H C

NH

O

Oksidacija rifamicina B

OO

H 3CO

Rifamicin S

O

OO

OHOH

H 3C NH

H 3COH

Rifamicin SV

oksid.red.

O

OO

OHOH

H3C NH

H 3COH

CO

H

Rifaldehid

N N CH 3H 2N+

1-meti l-4-aminopiperazin

Dobijanje rifampicina iz rifaldehida

O

OO

OHOH

H 3C NH

H3COH

CH N N N CH3

Rifampicin

O

O

98

H

R OH O

25

23

21

19

17

14

O

OH

H

H

OHH

H

HH

N

Rifamicin SV: R = H

Konformacione formule rifamicina SV i rifampina

O1 2

6

5

NH

10

12

O

OHOH

N

NNRifampicin: R =

Rifamicin SV (5,6,9,17,19,21-heksahidroksi-23-metoksi-

2,4,12,16,18,20,22-heptametil-2,7-(epoksipentadeka[1,11,13]

trienimino)nafto[2,1-b]furan-1,11(2H)-dion-21-acetat)

Rifapentin

OOH

OH

HO

CH3

CH3

OH

CH3

CH3

CH3

O

O

H3C

O

O

NHH3CO

CH3O

OH

CH3

NN

N

CH3

H3CNH

HN

CH3

OH

OH

Etambutol

[(+)-2,2'-(etilendiimino)-bis-1-butanol-dihidrohlorid, EMB]

CH NH

CH2OH

(CH ) NH CH

HOH2C

Biotransformacija etambutola

CH NH (CH2)2 NH CH

C2H5H5C2

H5C2 C2H5

CH NH(CH2)2NHCH

COHHOC

CH NH (CH2)2 NH CH

C2H5H5C2

COOHHOOC

H3C(H2C)17 (CH2)14 (CH2)17

OH

COOH

(CH2)23CH3

CH3

(CH2)15 (CH2)17(CH2)23CH3

OH

-mikolatiαααα

Mikolinske kiseline

H3C(H2C)17

O

(CH2)15 (CH2)17(CH2)23CH3

COOH

(CH2)15 (CH2)17

OH

COOH

(CH2)23CH3

CH3

OCH3

H3C(H2C)17

ketomikolati

metoksimikolati

H C

H

OH

C

H

CH2

CH3

HN

H2C CH2

NH

CH2

OH

CH3

H C

H

OH

C

H

CH2

CH3

HN

H2C CH2

O

OH

OH

OHO

Strukturna sličnost etambutola i mikolata ćelijskog zida

CH3OH

EtambutolTrehaloza monomikolat

N

N

CONH 2

Pirazinamid

Pirazinamid

(amid pirazin-2-karboksilne kiseline)

N

NH2

OONikotinamid

CONH2N

N

N

N

COOH COOHN

NHO

Biotransformacija pirazinamida

Metabolizam streptomicina kao mehanizam rezistencije

NN

NH2

StreptomicinAdeniltransferaza

Fosfotransferaza

ONHCH3

O

O

OHN

H2N NH

N

H

OH

C

NH

NH2

OHC

HO CH3

HO

HO

HO

HOHO

ONHCH3

O

O

OHN

H2N NH

N

H

OH

C

NH

NH2

OHC

HO CH3

HO

HO

O

HOHO

ONHCH3

O

O

OHN

H2N NH

N

H

OH

C

NH

NH2

OHC

HO CH3

HO

HO

O

HOHO

PHO O

OO

N N

N

OH OHPHO OH

O

O-3-adenilat O-3-fosforilat

ANTIBURKULOTICI II REDA I REZERVNI ANTITUBRKULRICI

p-Aminosalicilna kiselina (PAS)

COOH

OH

NH 2

p-Aminosalicilna kiselina (PAS)

N

S NH2

CH3

Etionamid(2-etil-4-piridinkarbotioamid)

N

CS NH2

C2H5

Etionamid

Biotransformacija etionamida

N

CO NH2

C2H5 N

CS NH2

C2H5 N

CS NH2

C2H5N

CS NH2

C2H5 N

CO NH2

C2H5

O

O

CH3

O

O

CH3 CH3

O

2-Etilizonikotinamid Etionamidsulfoksid Supstanca A Supstanca B Supstanca C

keto-enol tautomeri ja

N

O

H 2N

OHN

O

H 2N

O

H

Cikloserin

[(+)-(R)-4-aminoizoksazolidin-3-on]

Sinteza cikloserina

se r in h id ro k silam in D -c ik los er in

2 H2O

+ NH O

H

H

C H 2

C H

O H

C O H

O

H2N

N

O

H2N O

H

Sinteza cikloserina

ON

H3NH O-

H

H

H3C

O-

O

H3NH

COOH O O

D-cikloserin D-alanin

COOH

C

CH3

NH2H

COOH

C

CH3

HH2N H2NHC

CH3

C

OHN

HC

CH3

C

O

OH

1 2Peptidoglikanćelijski zid

L-alanin D-alanin

Antibiotici ciklične peptidne strukture:Kapreomicini, Viomicini

R1 R2 R3

O NH2

HNO

HN

NH

NH

HN

HN NH2

OO

NH

NH

NH

O

R2

OR1

O

H

R3

Kapreomicin IA

Kapreomicin IB

Tuberaktinomicin A

Tuberaktinomicin B

Tuberaktinomicin N

Tuberaktinomicin O

NH2 NH

NH2

O NH2

NH

NH2

O NH2

NH

NH2

O NH2

NH

NH2

O NH2

CH2OH

CH2OH

CH2OH

CH2OH

NH2

NH

NH2

O NH2

OH

NH

NH2

O NH2

OH

OH

H

OH

OH

OH

OH

OSTALI ANTIMIKOBAKTERIJALNI LEKOVI

N

N

Cl

N

NH

CH3

CH3

Cl

Klofazimin

(N,5-bis(4-hlorofenil)-3,5-dihidro-3-[(1-metiletil)imino]-2-fenazinamin)

HO

CH3CH3

OH3C

O

O

NH

OOHO

H3CO

CH3OH

CH3O

H3C

N

NH

CH3

O

N

CH3

CH3

H3C

H3C

Rifabutin

(1',4-didehidro-1-deoksi-1,4-dihidro-5'-(2-metilpropil)-1-oksorifamicin)

(4-N-izobutilspiropiperidilrifamicin S)

O

NH

OOH

OH

HO

H3CO

CH3

CH3

OH

CH3

CH3

CH3

O

O

H3C

CH3

O

O

CH3O

OHN

N

N

Rifapentin

(3-[[(4-Ciklopentil-1-piperazinil) imino]metil]rifamicin)

FLUOROHINOLONI

SULFONI

S

H2N NH2

O O

Dapson

(4,4'-diaminodifenilsulfon)

N

O

O

NH

O

OTalidomid (imunomodulator)

(2-(2,6-diokso-3-piperidinil)-1H-izoindol-1,3(2H)-dion).

(S)-enatiomer deluje teratogeno