If you can't read please download the document
Upload
wina-laili-m
View
66
Download
6
Embed Size (px)
Citation preview
12/12/2007
Formulasi & Teknologi Sediaan PadatFormulasi
Formulasi & Teknologi Sediaan PadatFormulasi Proses untuk memperoleh sediaan obat yang memenuhi persyaratan: safe, efective, acceptable ketersediaan farmasetik & ketersediaan hayati
?
Arif Budi Setianto MSi.Apt. [email protected] situs www.studentcenter.co.nr situsnya mahasiswa UAD
Formulasi & Teknologi Sediaan Padat
Menetapkan proses pembuatanFormulasiProses terdiri dari : 1. Pemilihan dan penyusunan formula* karakteristik bahan obat sesuai * bahan penolong/eksipien cocok
Penimbangan
Pencampuran - waktu pencampuran
Penambahan bahan pengikat - volume penambahan
2. Metode pembuatan * direct compress* granulation
Pengayakan kering- nomer ayakan
- lama pengeringan
Pengeringan
Pengayakan basah- nomer ayakan
3. Packaging 4. Kontrol kualitas
Penambahan bahan eksternal- lama pencampuran
- tekanan kompresi
Penabletan
1
12/12/2007
Formulasi & Teknologi Sediaan PadatPencampuran Usaha terhadap dua komponen/lebih untuk diproses sedemikian rupa sehingga masingmasing partikel dari komponen terdispersi merata diantara partikel komponen yang lain
Formulasi & Teknologi Sediaan PadatPencampuran
Maksud
tujuan
Formulasi & Teknologi Sediaan PadatPencampuran Maksud-Tujuan :untuk memperoleh campuran yang HOMOGEN
Formulasi & Teknologi Sediaan PadatPencampuranFaktor-faktor yg berpengaruh dalam pencampuran : 1. Bentuk partikel 2. Ukuran partikel & distribusi partikel 3. Kerapatan jenis 4. Kelicinan komponen 5. Muatan elektrostatika pd permukaan partikel 6. Relative humidity 7. Perimbangan jumlah partikel 8. Lama pencampuran 9. Alat
2
12/12/2007
mixing equipmentmixers without impellers: tumbling mixers rotation should not be too fast neither to slow mainly shear mixing cheap large scale possible2007 Powder technology
mixing equipment
Mixers with impellers also suitable for cohesive (sticky) powders mainly convective mixing more expensive2007 Powder technology
mixing equipmentOthers: -mill (also size reduction) - tumbling mixers with agglomerate breakers - tumbling mixers with impellers
Formulasi & Teknologi Sediaan Padat
high shear mixer/granulator for cohesive powders
fludized bed mainly for drying and granulation
90 80 70 60 50 40 30 20 10 040 10 20 30 50 m en i t
CV(%)
2007
Powder technology
10 0
3
12/12/2007
Formulasi & Teknologi Sediaan PadatPencampuran Jenisnya : pencampuran acak/non interaktif pencampuran interaktif
Formulasi & Teknologi Sediaan PadatPencampuran Pencampuran acak/non interaktifTerdiri dari dua/lebih komponen yang mempunyai dimensi yang sama Tidak ada gaya adhesi dan kohesi antar komponen penyusun Dipengaruhi oleh gaya gravitasi Partikel mempunyai kesempatan yg sama untuk digabungdipisah berulang-ulang sampai didapat setiap partikel menduduki suatu tempat pada setiap saat
Formulasi & Teknologi Sediaan PadatPencampuran Pencampuran acak/non interaktifpartikel A
Formulasi & Teknologi Sediaan Padat
PencampuranMekanisme pada pencampuran non interaktif : Convektive mixing : gerakan segerombol partikel dari satutempat ke tempat lain didalam partikel B campuran
Diffusive mixing Shear mixing
: redistribusi partikel karena gerakangerakan acak partikel secara individual
Non Ordered mixture
non orderd mixture
: perubahan konfigurasi komponenpenyusun serbuk karena lapisan partikel yang menggelincir
4
12/12/2007
Mechanisms of mixingConvective mixing: using a paddle or impeller
Mechanisms of mixingduring powder flow: shear mixing:
...
...
differences in flow rate cause mixing radom movements on a large scale cutting and turning (impeller)2007 Powder technology 2007 Powder technology
Mechanisms of mixingDuring flow: diffusive mixing ...
Formulasi & Teknologi Sediaan PadatPencampuran Pencampuran interaktifAda interaksi diantara komponen penyusun, terjadi penempelan partikel satu terhadap partikel lainnya Komponen penyusun tidak harus mempunyai dimensi yang sama Komponen penyusun biasanya mempunyai ukuran partikel yang ekstrim berbeda * komponen besar pembawa (carrier/host) * komponen micronized adherent
...
high risk of segregation2007 Powder technology
5
12/12/2007
Formulasi & Teknologi Sediaan PadatPencampuran Pencampuran interaktif
Formulasi & Teknologi Sediaan Padat
PencampuranPencampuran interaktif Keuntungan : - Efektif untukmenghasilkan campuran homogen ZA dosis kecil - Stabilitas campuran sangat baik - Tidak memerlukan bahan pengikat - Direct compress is considered - Available up to dissolution profile - Komponen besar menguntungkan dalam tabletting
+host micronized unit Interactive (ordered mixture)
Formulasi & Teknologi Sediaan PadatPencampuranPencampuran interaktif Stabilitas dipengaruhi oleh : 1. Proper of host : keras permukaan kasar ukuran relatif besar2.
Pitfalls during mixing Coarse carrier with a low content of fine drug Cohesive drug Dilution with a fine filler (Premix) Intensive mixer Coarse carrier, with smooth surface (press on forces)
Rough carrier Premix Long mixing times (not cohesive drugs)
Diameter of adherent : micronized adhesi besar agglomerasi agregat deagglomerasi (length mixing, mixer intencity hard host)
Press on forces of coarse smooth carriers
2007
Powder technology
6
12/12/2007
Formulasi & Teknologi Sediaan PadatP
Formulasi & Teknologi Sediaan Padat
F= m.a
PencampuranPencampuran interaktif Stabilitas dipengaruhi oleh (contd): 3. Dose of adherent : dengan menghitung berapa yang harus menempel pada host 4. Ternary interactive mix 5. Relative humidity 6. Adhesion force
F = m.gF dan F merupakan gaya Berat dan gaya percepatan partikel, yang masing-masing dipengaruhi oleh m=massa F dan F merupakan gaya yang melawan gaya adhesi Micronized m kecil F dan F kecil dan gaya Adhesi >>>
Formulasi & Teknologi Sediaan PadatPartikel asumsi bentuk bulat(bola) Luas bola ? Volume bola?Jumlah partikel micronized yang menempel pada host secara teoritis (N) adalah :
4D 2 N= 2 dD = diameter host , d = diameter micronized
luas bola micronized
7
12/12/2007
Formulasi & Teknologi Sediaan Padat
Formulasi & Teknologi Sediaan PadatTernary interactive mix
PencampuranPencampuran interaktif Stabilitas dipengaruhi oleh (contd): 3. Dose of adherent : dengan menghitung berapa yang harus menempel pada host 4. Ternary interactive mix 5. Relative humidity 6. Adhesion force
Unit interactive
Formulasi & Teknologi Sediaan PadatTernary interactive mix
Formulasi & Teknologi Sediaan PadatTernary interactive mix
Unit interactive
Unit interactive
8
12/12/2007
Formulasi & Teknologi Sediaan PadatTernary interactive mix
Formulasi & Teknologi Sediaan PadatTernary interactive mix
Unit interactive
Unit interactive
Formulasi & Teknologi Sediaan PadatTernary interactive mix
Formulasi & Teknologi Sediaan Padat
PencampuranPencampuran interaktif Stabilitas dipengaruhi oleh (contd): 3. Dose of adherent : dengan menghitung berapa yang harus menempel pada host 4. Ternary interactive mix 5. Relative humidity 6. Adhesion force
Unit interactive
9
12/12/2007
PencampuranAdhesion force :
PencampuranAdhesion force :Fm = gaya molekuler untuk partikel-partikel spheris
Fad = Fm + Fc + Fim + F cap + F lain
Fm = (2)(r/d3)3
= konstanta r = jari-jari partikel d = jarak antar partikel
PencampuranAdhesion force :Fm = gaya molekuler untuk partikel spherisbidang
PencampuranAdhesion force :Fc = gaya kontak potensial terjadi pada solid-solid yang berdekatan
Fm = (4)(r/d3)3
Fc = 2q2s
= konstanta r = jari-jari partikel d = jarak antar partikel
q = muatan partikel s = luas kontak
10
12/12/2007
PencampuranAdhesion force :Fim = coulumbic image force
PencampuranAdhesion force :Fcap = gaya capiler
Fim = Q2/IQ = muatan partikel I = jarak antar partikel
F
RH naik gaya kapiler dominan cap = 4 4r r cos RH turun gaya elektrostatika dominan = surface tension = contact angle r = particle radius
Formulasi & Teknologi Sediaan PadatSEGREGASI Proses penataan kembali/pemisahan yang menyebabkan dehomogenisasi PROSES: adanya vibrasi sentrifugasi pengadukan
Formulasi & Teknologi Sediaan PadatSEGREGASI ADA 2 MACAM:1. 2.
SEGREGASI KONSTITUEN SEGREGASI UNIT INTERAKTIF
11
12/12/2007
Formulasi & Teknologi Sediaan PadatSEGREGASI KONSTITUEN
Formulasi & Teknologi Sediaan PadatSEGREGASI UNIT INTERAKTIF
Unit interaktif unit interaktif baru Dipengaruhi oleh ukuran partikel host, densitas, pecahnya granul/host
SEGREGASI UNIT INTERAKTIF
Formulasi & Teknologi Sediaan PadatTehnik SegregasiTest Vibrasi Test Adhesi
12
12/12/2007
Formulasi & Teknologi Sediaan PadatTehnik SegregasiTest Vibrasi Dapat untuk mengevaluasi segregasi unit interaktif dan konstituen.menggunakan sieve shaker low frequency high acceleration ayakan teratas dengan lubang < dr unit interaktif segregasi konstituen hanya dapat dilihat dgn SEM tiap ayakan kadarnya sama tdk segregasi
Formulasi & Teknologi Sediaan PadatTest vibrasiM e s h S E M A K I N besar
Test vibrasi
Fraksi A
Fraksi B Host pecah terjadi redistribusi Partikel lepas individual
(2). Terjadinya segregasi unit interaktif. Adanya getaran selama pengayakan kemungkinan menyebabkan partikel pembawa pecah, bila obat tetap melekat pada permukaan tanpa ada redistribusi, partikel-patikel ini dapat melewati ayakan, bersamasama dengan unit interaktif dengan partikel pembawa lebih kecil dari ayakan tersebut. Jumlah obat dalam fraksi A akan lebih sedikit daripada jumlah obat secara teoritisnya.
Tes Vibrasi
13
12/12/2007
Formulasi & Teknologi Sediaan PadatTeori adesifitas Gaya adhesi yang berlaku dalam sistem campuran interaktif dapat berupa : gaya molekuler yang banyak dipengaruhi oleh ikatan van der Walls, gaya kontak potensial yang dipengaruhi oleh adanya donor elektron dan akseptor elektron, gaya coulomb yang disebabkan karena perbedaan muatan partikel, gaya kapiler yang lebih dominan apabila relative humidity (RH) besar, gaya elektrostatika yang lebih intensif apabila nilai RH kecil dan lain-lain(Staniforth, et al,1982).
Formulasi & Teknologi Sediaan PadatTes adhesi hanya menjelaskan terjadi tidaknya segresi kontituen. Dengan meletakkan cuplikan pada sample compartment kemudian disentrifugasi selama waktu dan kecepatan putar tertentu, kadar cuplikan pada collection compartment yang besar berarti gaya adhesi dari interaksi campuran sangat lemah begitu juga sebaliknya, sehingga mudah lepasnya obat dalam bentuk termikronisasi dari host--nya (Soebagyo, 1986)
Formulasi & Teknologi Sediaan PadatTest Adhesi Hanya menjelaskan konstituen segregasi Memakai alat sentrifuse sel
Formulasi & Teknologi Sediaan Padat
(a)
(b)
(c)
(a)sample compartment (b) screen (c) collection compartment, dan (d) letaknya secara skematis pada rotor sentrifus (Soebagyo, 1986).
14
12/12/2007
Formulasi & Teknologi Sediaan PadatMetode pembuatan tabletExcipients+ Active ingredient +bhn pengikat Pengayakan Pengeringan Pengayakan +fase eksternal Pentabletan +fase eksternal pentabletan pentabletan Excipients+ Active ingredient SLUGGING penghancuran pengayakan Excipients+ Active ingredient +fase eksternal
Formulasi & Teknologi Sediaan Padat
When
Granulasi basah
direct compress
GRANULASI BASAH
GRANULASI KERING
DIRECT COMPRESS
granulasi kering
Formulasi & Teknologi Sediaan PadatMetode pembuatan tabletGranulasi basahoNon
Formulasi & Teknologi Sediaan PadatMetode pembuatan tablet Granulasi basah
Granulasi keringoNon
Direct compressKerugian Keuntungan Fluiditas & kompaktibilitas meningkat Dosis obat besar non kompaktibel Dapat mencegah segregasi Memperbaiki disolusi ZA yg hidrofob
oKompactibel oFluiditas baik
kompactibeloFluiditas jelek oTahan panas oTahan lembab
kompactibeloFluiditas jelek oTidak tahan
panasoTidak tahan
Alat terlalu banyak Ruangan lebih luas Prosedur komplek Energi lebih besar Pekerja lebih banyak
lembab
15
12/12/2007
Formulasi & Teknologi Sediaan PadatMetode pembuatan tablet Granulasi basah Beberapa pertimbangan IF menggunakan: Sudah digunakan secara rutin Tidak merubah formulasi Tidak ada perubahan administrasi
Formulasi & Teknologi Sediaan PadatGranulasi basah Faktor-faktor kritis proses granulasi basah :1. 2. 3.
Jumlah bahan pengikat Waktu pencampuran Lama pengeringan
1&2 3
konsistensi granul basah konsistensi granul kering
Formulasi & Teknologi Sediaan PadatGranulasi basah Bahan pengikat yang terlalu banyak dapat menyebabkan over wetting :1. 2. 3.
Formulasi & Teknologi Sediaan PadatGranulasi basah Fase pembasahan granulasi basah 1. Serbuk kering 2. Awal jembatan cair 3. Massa elastis 4. Saturasi parsiil 5. Inversi
Penambahan pengikat pelan-pelan/sedikit demi sedikit Pencampuran terlalu lama pengurangan waktu Terjadi reaksi ZA dg eksipien mengganti pelarut binder memilih kembali eksipien Ukuran batch sebaiknya sesuai kapasitas mixer Viscositas binder tidak terlalu tinggi utamanya dg spray nozzle rpm mixer Ca stearat > As.stearat> Zn stearat Semakin kecil shear strength-nya efek lubrikan semakin baik Ring/diePEG (400-600) Na-acetate NaCl SLS Boricacid
Formulasi & Teknologi Sediaan Padat
Formulasi & Teknologi Sediaan Padat
Material propertyCompactions properties of single-particle excipients# brittle materials with high fragmentation # brittle materials with low fragmentation # ductile material with plastic deformation
ExcipientsBahan penghancur / disintegrants
Fungsi :
menghancurkan tablet pada saat masuk kedalam medium berair Metode penambahan = internal = external = kombinasi
22
12/12/2007
Formulasi & Teknologi Sediaan PadatExcipients Bahan penghancur / disintegrants Mekanisme aksi : 1. Penyerapan air 2. Pengembangan partikel 3. Deformasi 4. Teori penolakan partikel 5. Panas pembasahan 6. Efek ukuran partikel 7. Efek struktur molekul (amilosa & amilopektin)
Formulasi & Teknologi Sediaan Padatgranul tablet
Proses pentabletan
Kekompakan /tarik-menarik yg terjadi disebabkan :1. Terbentuk jembatan padat (kemampuan zat,kristalisasi, eutektikum,ikatan kimia fisika) 2. Terbentuk jembatan cair(fenomena kapiler) 3. Adanya muatan elektrostatika 4. Deformasi plastik 5. Ikatan H- atau ikatan Van der Walls
Formulasi & Teknologi Sediaan PadatPROBLEM PENTABLETAN
Formulasi & Teknologi Sediaan PadatPROBLEM PENTABLETAN
BindingTablet sukar didorong keatas (ada bunyi gesekan) permukaan tablet kasar permukaan partikel kurang licin - granul kurang kering - die kotor - fines kecelah antara punch dan die
Picking dan StickingPenempelan massa pada punch - pemeliharaan punch kurang baik - granul kurang kering - pelicin kurang bersifat antiadherent
23
12/12/2007
Formulasi & Teknologi Sediaan PadatPROBLEM PENTABLETAN
Formulasi & Teknologi Sediaan PadatEvaluasi Keseragaman bobot Keseragaman kandungan Kerapuhan Kekerasan Waktu hancur Disolusi Daya serap
Capping dan LaminatingPembelahan tablet menjadi dua lapis - fines terlalu banyak - granul terlalu kering - granul terlalu rapuh - celah antara punch dan die terlalu sempit
Formulasi & Teknologi Sediaan PadatEvaluasi Keseragaman bobot o nilai CV < dari 5% o Menurut standar FI
Formulasi & Teknologi Sediaan PadatEvaluasi Keseragaman kandungan o Untuk zat aktif kurang dari 50% bobot total tablet atau dosis kecil keseragaman kandungan di cek satu persatu o Cek sesuai monografi dalam FI
24
12/12/2007
Formulasi & Teknologi Sediaan PadatEvaluasi Kerapuhan o Menggunakan alat friability atau abrasive test o 20 tablet yang sudah dibebasdebukan dan di timbang dimasukkan dalan alat dan diputar selama 4 menit, 25 rpm. o Dihitung prosentase kehilangan berat yang disebabkan oleh alat o Tablet yang baik mempunyai kerapuhan kurang dari 0,8 % atau 1%
Formulasi & Teknologi Sediaan PadatEvaluasi Kekerasan Parameter yang menggambarkan ketahanan tablet dalam melawan : - Tekanan mekanik (seperti goncangan) - Tekanan pada saat : pembungkusan,pengangkutan, penyimpanan - Kekerasan yang baik 4-8 kg 7 12 kg untuk tablet kunyah
Formulasi & Teknologi Sediaan PadatEvaluasi KekerasanDapat ditampilkan dari data kekuatan peregangan tablet berdasar rumus sbb:
Formulasi & Teknologi Sediaan PadatEvaluasi Waktu hancur menggunakan alat disintegration basket naik turun 25 kali per menit dengan posisi tablet tetap tercelup media dicatat waktu dengan semua bagian tablet sudah tidak terdapat lagi diatas kasa/screen Tablet baik bila waktu hancur kurang dari 15 menit
d =
2Fd DH (diametrikal)
2FdD 4 DH2 (arah tebal tablet)
d =
d = kekuatan peregangan tablet (tensile strength) Fd = kekerasan tablet (crushing strength) D = diameter tablet D = jarak antar puncak tablet H = ketebalan tablet
25
12/12/2007
Formulasi & Teknologi Sediaan PadatEvaluasi Disolusi Dissolution tester kelarutan bahan obat dalam media yang cocok sesuai dengan monografi Dinyatakan dalam DE atau T45 atau C45
Formulasi & Teknologi Sediaan PadatEvaluasi Daya serap Untuk mengamati pengaruh bahan penghancur didalam formula tablet Dinyatakan berat air yang diserap sampai disetiap menit tertentu.
26