Cuprins

•1. introducere: definiţie, încadrare

•2. epidemiologie

•3. etiopatogeneză

•4. aspecte clinice şi evaluare paraclinică

•5. diagnostic şi clasificare

•6. diagnostic diferenţial

•7. tratament şi perspective

1

BŢC: grup de boli care au în comun caracteristici etiopatogenice, serologice şi clinice

• Mecanism autoimun

• Anticorpi antinucleari

• Afectare articulară, cutanată, sistemică

• Afectare viscerală

• Fen. Raynaud

Dermatomiozită

/ polimiozită

Lupus eritematos sistemic

Sdr. Sjögren

Colagenoza

nediferenţiată

Sclerodermie sistemică

Boala mixtă de ţesut conjunctiv

Bolile de ţesut conjunctiv (BŢC)

Adaptat după JHW Distler et al. Undifferentiated connective tissue disease, overlap syndromes and MCTD. EULAR compendium on rheumatic diseases Editor J Bijlsma. BMJ Publishing Group 2009; p.245.

Sclerodermia sistemică (ScS): definiţie

= Boală de ţesut conjunctiv caracterizată prin

• fibroza tegumentului şi a unor viscere (pulmon, cord, tub digestiv)

•modificări vasculare obliterative

•anomalii imunnologice umorale şi celulare

3

ScS: epidemiologie

• SUA 276 cazuri/milion populaţie adultă

• Europa 8-15 cazuri/milion populaţie adultă

(probabil subestimată datorită ignorării cazurilor cu afectare uşoară)

• Incidenţă anuală: 1 la 20 cazuri/ cazuri/milion populaţie adultă

• Raport F:B 3:1

4

Etiopatogeneză

• Etiologie necunoscută

• Factori de mediu care acţionează pe un teren genetic predispus (boală poligenică)

• Patogeneza: 3 aspecte principale

– Autoimunitate: auto Ac specifici: anticentromer, antiScl70 (anti-topoizomeraza I), anti RPN polimeraza III ş.a.

– Modificări vasculare: capilare şi arteriolare, cu proliferare intimală ducând la îngustarea lumenului până la obliterare completă; transfomarea miocitelor tunicii medii în miofibroblaţşti; neovasculogeneză ineficientă

– Fibroză tisulară prin hiperproducţie a matrice extracelulară de către fibroblaşti

5

Schemă patogenetică a ScS

6

Susceptibilitate Factori externi

genetică

Activare limfocitară

Sinteză excesivă Lezarea microvascularizaţiei şi/sau

de colagen/matrice extracelulară activare endotelială

Activarea şi

proliferarea fibroblaştilor

Bolile spectrului sclerodermic

I. Sclerodemia localizată – afecţiune dermatologică

•  Morfea (sclerodermia în plăci): una sau mai multe arii circumscrise de piele scleroasă.

• Sclerodermia liniară (în benzi): una sau mai multe benzi de fibroză d.r. orientate de-a lungul unui membru; debut în copilărie cu deficit de creştere a regiunii afectate

– En coup de sabre: de regulă în copilărie, la nivelul scalpului sau feţei

7

Bolile spectrului sclerodermic

II. Sclerodemia sistemică

•  subsetul cu afectare cutanată limitată – include sdr CREST

• (Calcinoză, Raynaud, afect. Esofagiană, Sclerodactilie, Telangiectazii)

• subsetul cu afectare cutanată difuză

• Scleroderma sine scleroderma: fen Raynaud + manifestările viscerale ale ScS

• Sindroame overlap: ScS + elemente de miozită, sdr Sjogren, PR, LES

8

Cuprins

•1. introducere: definiţie, încadrare

•2. epidemiologie

•3. etiopatogeneză

•4. aspecte clinice şi evaluare paraclinică

•5. diagnostic şi clasificare

•6. diagnostic diferenţial

•7. tratament şi perspective

9

Aspecte clinice în ScS (1): tablou polimorf

•Afectare cutanată cu impact psihologic şi funcţional important

•Afectare vasculară periferică:

– fenomen Raynaud

– leziuni ischemice ale degetelor

•Afectare musculo-articulară

Aspecte clinice în ScS (2)

Afectarea organelor interne:

•Tub digestiv: afectare esofagiană în >90% cazuri cu alterarea calităţii vieţii

•Afectare viscerală cu risc vital

– pulmonară: PIDF, HTAP

–cardiacă

– renală

1. Manifestări cutanate

• Îngroşarea tegumentului – dinspre distal spre proximal (centripet) cu reducerea pliului cutanat

– Pielea devine aderentă, aspect care se păstrează şi în stadii evolutive tardive când îngroşarea lasă loc atrofiei

• Sclerodactilie• Scleroză cutanată proximal de MTF• Microstomie, ştergerea ridurilor periorbitale

– Hiperpigmentare difuză ± hipopigmentare (sare şi piper)

– Telangiectazii – faţă şi mâini

– Calcinoză cutanată

– Ulceraţii ischemice la nivelul degetelor

12

Importanţa manifestărilor cutanate

• Fibroza dermică se corelează cu cea viscerală

• O rată crescută de progresie a fibrozie dermice semnalează cazurile care pot evolua rapid către:

– Fibroză interstiţială pulmonară severă

– Afectare interstiţală miocardică

– Criză renală sclerodermică

• Toate acestea au risc vital

• Evaluarea afectării cutanate: scorul Rodnan 0-51 p

13

Scorul cutanat Rodnan

Îngroşarea pielii:

0 = deloc

1 = uşoară

2 = medie

3 = severă

14

2. Manifestări vasculare

• Fenomen Raynaud

• Ulceraţii ischemice

– cicatrici ale pulpei degetelor (muşcătura de şobolan)

– Gangrenă/necroză digitală

• Acroosteoliză

• Telangiectazii

• Modificări capilaroscopice specifice ScS

15

3. Manifestări musculo-articulare

• Artralgii

• Sinovită

• Rar: artrită erozivă (d.r. în overlap cu PR)

• Contracturi articulare (consecinţă a afectării cutanate şi tendino-articulare)

• Tenosinovită

• Dactilită (puffy fingers); puffy hands

• Fricţiuni tendinoase

• Mai rar: miozită / astenie musculară + CK ↑ / atrofii musculare

16

4. Manifestări viscerale: A) digestive

• Afectarea esofagiană la > 80%

– Scăderea peristaltismului . Clinic = disfagie

– Scăderea tonusului cardiei . Clinic = reflux

– Rx: esofagul în baghetă de sticlă

– EDS: esofagită ± complicaţii (sdr Barrett = metaplazie)

• Afectare gastrică: stază = saţietate precoce; telangiectazii

• Afectarea intestinului subţire = supraproliferare bacteriana tip sdr ansă oarbă = diaree cronică cui malabsorbţie

• Afectarea colonului = constipaţie

• Afectare rectală = prolaps

17

4. Manifestări viscerale: B) pulmonare

• Afectare interstiţială de tip nespecific (NSIP) – alveolită fibrozantă – se poate complica cu HTP

• Hipertensiune arterială pulmonară izolată: în absenţa fibrozei, prin leziunile arteriolare obliterante

• Explorare (chiar la pac asimptomatici) prin CT pulmonar de înaltă rezoluţie (HRCT) şi probe funcţionjale ventilatorii cu evaluarea difuziunii CO (TLCO şi factorul de transfer Kco: Kco = TLCO/CVF)

• Sdr restrictiv: ↓ FVC + ↓ TLCO, ↓ Kco

• HTAP: ↓ TLCO discordant faţă de CVF normală

18

4. Manifestări viscerale: C) cardiace

• Afectarea miocardului : inflamaţie urmată de fibroză

– Cardiomiopatie restrictivă – clinic insuf cardiacă

– Afectarea ţes excitoconductor: blocuri, tulb de ritm (extrasistole, flutter atrial, fibrilaţie atrială)

• Relativ rar: pericardită

• Secundar HTP (în fibroză sau HTAP): HVD, insuf tricuspidiană, cord pulmonar cronic

• Evaluare diagnostifcă: ECG, eco cord cu power Doppler (aproximarea PAPs)

• Dacă se suspectează HTAP la eco: cateterism cardiac drept

19

4. Manifestări viscerale: d) renale

• Afectarea rinichiului: predominant vasculară

– Proteinurie: prognostic rezervat

– Criza renală sclerodermică: formă de insuf renală rapid progresivă, asociind HTA : clinic oligurie, semne de insuf ventriculară stangă, biologic retenţie azotată

– Este necesară monitorizarea TA pentru depistarea din timp a crizei renale

– Evoluţie naturală CRS: deces 85%

– Sub tratament prompt cu IECA ± hemodializă: deces < 25%

20

Cuprins

•1. introducere: definiţie, încadrare

•2. epidemiologie

•3. etiopatogeneză

•4. aspecte clinice şi evaluare paraclinică

•5. diagnostic şi clasificare

•6. diagnostic diferenţial

•7. tratament şi perspective

21

Criterii de clasificare pentru ScS

•Clasificare: criteriile American College of Rheumatology 1980

–Criteriu major: sclerodermia proximal de art. MCF

–Criterii minore: • Sclerodactilie• Ulceraţii digitale• Fibroză pumonară bazal bilat.

–ScS = criteriul major sau 2 criterii minore

Subseturi ScS – LeRoy 1988 ScS cu afectare cutanată difuză (ScS-d)

› Afectare a tegumentelor membrelor şi trunchiului

› Fen. Raynaud recent

› Instalare precoce şi severă a determinărilor viscerale

› Ac anti-topoizomerază = anti-Scl70 (30% )

ScS cu afectare cutanată limitată (ScS-l) › Afectarea tegumentelor limitată la mâini, picioare, faţă

şi antebraţe (acrală) sau absentă› Fen. Raynaud vechi› Ac anti-centromer = ACA (70-80%)

LeRoy et al. J Rheumatol. 1988; 15:202-5.

Probleme diagnostice în ScS

• Criteriile ACR– sensibilitate redusă în subsetul ScS-l (cca. 67%)

• Includerea aspectului capilaroscopic şi a autoAc în criteriile de clasificare ACR cresc sensibilitatea la 99% în ScS-l*

• Diagnostic precoce în criza renală, PIDF, HTAP

• Criterii de dg precoce în curs de validare (colaborare ACR/EULAR)

*LeRoy EC and Medsger TA. J Rheumatol. 2001; 28:1573-6.

Diagnostic diferenţial

• Diagnosticul de ScS este în cele mai multe cazuri clinic (Blickdiagnose)

• Diagnostic diferenţial cu alte boli care determină îngroşarea pielii

– Hipotiroidismul: depunere de mucopolizaharide

– Fasceita eozinofilică (sdr Schulman): afectează un singur membru

– Scleredema Buschke: afectează gâtul şi trunchiul cruţând membrele

– DD (pentru excluderea SSc) se face clinic

25

Cuprins

•1. introducere: definiţie, încadrare

•2. epidemiologie

•3. etiopatogeneză

•4. aspecte clinice şi evaluare paraclinică

•5. diagnostic şi clasificare

•6. diagnostic diferenţial

•7. tratament şi perspective

26

Managementul ScS• Măsuri non-farmacologice: evitare frig, reflux GE, kinetoterapie• Raynaud / ulceraţii digitale:

– blocanţi calciu dihidropiridinici

– prostanoizi IV /bosentan/ sildenafil

• HTAP:

– Inhibitori receptori ET-1: bosentan, sitaxentan

– Inhibitori fosfodiesterază-5: sildenafil

– Epoprostenol PEV continuă

• Afectare cutanată: metotrexat

• Criza renală: IECA; preventiv a se evita glucocorticoizii!

• Afectare interstiţială pulmonară: ciclofosfamidă

• Afectare digestivă: IPP, prokinetice; antibiotice în diareea cr.

Recomandările EULAR pentru managementul ScS. Ann Rheum Dis 2009; 68: 620-628.

Managementul ScS• Măsuri non-farmacologice

•Raynaud / ulceraţii digitale:

–blocanţi calciu dihidropiridinici

–prostanoizi IV /bosentan/ sildenafil•HTAP:

–Inhibitori receptori ET-1: bosentan, ambrisentan

–Inhibitori fosfodiesterază-5: sildenafil

–Prostanoizi PEV continuă• Afectare cutanată: metotrexat

• Criza renală: IECA; preventiv a se evita glucocorticoizii!

• Afectare interstiţială pulmonară: ciclofosfamidă

• Afectare digestivă: IPP, prokinetice; antibiotice în diareea cr.

Recomandările EULAR pentru managementul ScS. Ann Rheum Dis 2009; 68: 620-628.

Medicaţia vasodilatatoare în ScS

• Blocanţii de calciu: nifedipina, amlodipina, felodipina, lercanidinipina – nu au efect pe HTAP

• Prostanoizii: analogi sintetici de prostaciclină

– Epoprostenol, triprostinil, iloprost: PEV sau inhalator

– Cure scurte pt ameliorarea Raynaud

– PEV continuă pt HTAP

• Inhibitorii receptorului ET-1: bosentan, ambrisentan – per os

• Inhibitorii fosfodiesterazei 5: sildenafil, tadalafil – per os

• Ambele cu rezultate bune în prevenţia ulceraţiilor digitale şi în trat. HTAP

29

Managementul ScS• Măsuri non-farmacologice

• Raynaud / ulceraţii digitale:

– blocanţi calciu dihidropiridinici

– prostanoizi IV /bosentan/ sildenafil

• HTAP:

– Inhibitori receptori ET-1: bosentan, sitaxentan

– Inhibitori fosfodiesterază-5: sildenafil

– Epoprostenol PEV continuă

•Afectare cutanată: metotrexat, ciclofosfamidă•Criza renală: IECA; preventiv: a se evita glucocorticoizii!

•Afectare interstiţială pulmonară: ciclofosfamidă•Afectare digestivă: IPP, prokinetice; antibiotice în diareea cr.

Recomandările EULAR pentru managementul ScS. Ann Rheum Dis 2009; 68: 620-628.

Strategii de tratament în ScS

• În prezent: tratament în funcţie de afectarea de organ/sistem

– Cu efect pe supravieţuire: tratamentul vascular (antagoniştii de endotelină, inhibitorii PDE-5, prostanoizii; IECA în criza renală sclerodermică)

– Tratament simptomatic: blocanţi de Ca, IPP, AINS etc

• Dorit: tratament remisiv (cel curativ - a bridge too far)

– Să oprească progresia fibrozei şi a afectării vasculare

– Eventual să înlăture fibroza constituită şi modificările vasculare

31

În afară de CYC, nici un alt imunosupresiv testat în studii controlate şi radomizate nu a arătat beneficiu în PIDF din ScS

32

Seibold J. Future therapies – actual clinical trials in SSc. Belgrade Jan 2011

ADIO:

•Colchicină

•Hidroxiclorochină

•D-Penicillamină

•Avocado-soia (Piascledine)

•Interferon

în ScS!33

Ciclofosfamida (CYC) în PIDF din ScS

Metaanaliză (2008) a 3 studii RCT şi 6 studii prospective observaţionale pe pac cu ScS trataţi cu CYC (oral sau IV) timp de minim 12 luni

- total de 390 pacienţi

- 103 pac – placebo- 30 pac – azathioprină- 257 pac – CYC oral sau IV

• Creştere CVF 2.83% (95% CI: 0.35; 5.31), p<0.05

• Creştere TLCO 4.56% (95% CI: -0.21; 9.33), NS

Concluzie: CYC nu realizează o ameliorare semnificativă a funcţiei pulmonare la pac cu ScS

34Nannini C et al. Arthritis Res Ther. 2008;10:R124.

Transplantul autolog de celulă stem (ASCT)

• Mobilizare şi recoltate de celule stem hematopoietice

• Imunoablaţie (mega-doză CYC ex. 20 g)

• Condiţionarea cel stem urmată de transplant (reconstituire imună)

• Studiul ASTIS (Europe): 2001-2011

– 156 pacienţi randomizaţi

– 79 pac imunoablaţie cu CYC urmată de ASCT

– 77 pac puls-terapie CYC

– Mortalitate mai scăzută decât se aştepta (<10%)

A demonstrat eficacitatea indubitabilă a ASCT pentru supravieţuire (event-free survival)

35

Agenţi biologici şi alte molecule cu ţintă biologică definită

• Agenţii anti-TNFalfa: fără eficacitate

• Ac anti-TGFbeta: CAT 192 fără eficacitate

• Kinase blockers: Imatinib, dasatinib: studii în desfăşurare

• Anti IFN-R I monoclonal antibodies: studii în desfăşurare

• Rituximab (AntiCD20 Ab): succes într-o serie de cazuri; este propus un RCT

• Tocilizumab (Anti IL-6R): câteva cazuri

• Abatacept, Anti-CTGF : studii în desfăşurare

37

Denton C. Global approach to the management of SSc. Belgrade Jan 2011

Perspective

• Diagnostic precoce bazat pe un algoritm validat (Raynaud + serologie + modificări capilaroscopice)

– Ar permite o eficienţă mai bună a tratamentelor remisive (imunosupresive) clasice

• Introducerea unui tratament mai eficace (biologic?)

– cu efect pe supravieţuire

– care să oprească progresia bolii

– eventual să vindece leziunile deja constituite (vasculare + fibroza)