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Servicio de MedicinaUnidad de ReumatologiaHospital de La Serena
Calor
Rubor
Dolor
Tumor
La Respuesta Inflamatoria
Fiesta de las luminarias - Calbuco
Sauce Blanco (Salix Alba)
• De su corteza se extraen los salicilatos• Mencionada por Hipócrates para tratar la fiebre y el dolor articular
AINES : ANTECEDENTES HISTORICOS
600 ac : Colchicina Siglo XVIII : Curaciòn de Fiebres con Corteza de Sauce 1829 : Se aisla la Salacina 1875 : Se aisla Salicilato de Sodio 1897 : Hoffman sintetiza la Aspirina 1949 : Introducciòn de Fenilbutazona 1965 : Introducciòn de Indometacina 1970 : Vaine describe que acido acetilsalicìlico inhibe PG 1982 : Vane,Bergstrom y Samuelsson recibe premio nobel por
estudios sobre enzimas COX 1996 : Simmonds y Herschman describen isoforma de enzima
Cox la que denominan COX 2 1999 : Se sintetizan Celecoxib y Rofecoxib 2001- 2:Se sintetizan Valdecoxib – Rarecoxib - Etoricoxib
Los Antiinflamatorios No EsteroidalesCorresponden a un grupo de drogasDe variable y diversa acciòn en la respuesta inflamatoriaQue tienen un amplio campo de Indicaciones yQue producen efectos secundarios diversos que pueden ser graves
Acciones farmacológicas de los AINES
• Analgésicos
• Antipiréticos
• Antiinflamatorios
• Antiagregantes plaquetarios(salvo COX2)
Antiinflamatorios noEsteroidales
• Los AINES reducen los signos inflamatorios….. Pero no mejoran la enfermedad
• Los AINES pueden quitar el dolor… pero no evitan el daño tisular
• Los AINES mientras se consumen quitan los sintomas ….. Cuando se suspenden , de no haberse tratado la causa de la enfermedad , los sintomas vuelven rapidamente
• Los AINES no protegen de daño oseo en en artrtis crònicas
AINES -- INFLAMACION
La inflamaciòn es un fenòmeno local
Los mediadores inflamatorios preservan la homeostasis a nivel de micro ambiente
Cuando el proceso inflamatorio sobrepasa la capacidad de homeostasis de mediadores la inflamación se hace sistémica
Los Antiinflamatorios no esteroidales actuan preferentementeEn el microambiente inflamatorio
Antiinflamatorios No esteroidales : Mecanismo de Acciòn
Desacoplan la fosforilaciòn oxidativa
Inhiben liberaciòn de enzimas lisosomales
Inhiben activaciòn del complemento
Antagonizan generaciòn y actividad de kininas
Inhibiciòn de Ciclooxigenasa (enzimas Cox) Inhibiciòn de lipooxigenasa
Inhibiciòn de radicales libres
Inhiben funciòn de cèlulas proinflamatorias
Inhiben miograciòn de monocitos y neutròfilos
Inhiben agregaciòn de neutròfilos in vitro e in vivo
antiinflamatorios Fisiopatologia del eicosanoides
• Distribuciòn Enzimas COX
Enzimas COX
Cox 1 Cox 2 Cox 3
-Constitutiva - Endotelio vasc. - Plaquetas - Mucosa gàstrica - Macròfagos - Riñòn
- Inducible- No inducible - Ovario - Pròstata - Riñòn - SNC
-Semejante a Cox 1-Explica efecto de paracetamol
Cronstein BN. Cyclooxygenase-2-selective inhibitors: translating pharmacology into clinical utility. Cleve Clin J Med 2002;69:SI13-19
Body system Function
COX-1
CNS Modulation of neurotransmission
Platelets Aggregation
Gastrointestinal tract
Mucosal protection
Kidney Vasodilation
COX-2
CNS Regulation of neurotransmission
Facilitation of pain transmission
Activation of thermoregulatory centre
Vascular endothelium
Vasodilation
Antiaggregation activity
Gastrointestinal tract
Regulation of cell proliferation during tissue repair, inflammatory or neoplastic processes
Kidney Regulation of fluid/electrolyte homeostasis
Regulation of blood pressure Synopsis of the main physiological functions mediated by COX-1 and COX-2, by body system
Efecto Analgésico de AINES
• Son mejores analgésicos que antiinflamatorios
• El efecto se produce por . - Inhibición de PG en la periferia - Inhibición de PG a nivel central
• Acetomifeno es Analgésico no AINE - Su efecto se produce en SNC inhibiendo COX 3 - Sin efecto periférico
Efecto Antipirético de AINES
La fiebre se produce por la acción de PG (PGE2)Sobre células endoteliales de los vasosHipotalámicos (pirógenos endógenos o Exógenos)
ES UNA RESPUESTA MEDIADAPOR COX 2
LA INHIBICION DE PRODUCCION DE PG (en forma reversible)ES EL MECANISMO DE ACCION PRIMARIO DE LOS AINES
REDUCEN DOLOR E INFLAMACION,PERO EL EFECTOES SOLO PALIATIVO
NO TIENEN CAPACIDAD DE MODIFICAR EVOLUCION DE ENFERMEDAD ARTICULAR
RELACION AINES Y ENZIMAS COX1 – COX 2
• Todos los AINES inhiben COX 1 Y Cox 2• La Aspirina inhibe fundamentalmente COX 1• Los Coxibs inhiben fundamentalmente COX 2
LAS ENZIMAS COX – 1 Y COX 2 :
• Poseen similar actividad enzimática• Son proteínas de membrana• Se localizan en capa interna nuclear y retículo endoplasmico• Su estructura es semejante
COX 1
• Expresión genética• No inducida por inflamación• Su actividad está regulada por sustrato• Se expresa en plaquetas• Se expresa en mucosa GI• Es inhibida por AINES
Cox 2
• Enzima inducible• Su actividad aumenta por citoquinas proinflamatorias• Puede aumentar en horas• Es inhibida por corticosteroides• Pero se han descubierto COX -2 constitutivas se expresan en cerebro , riñón , páncreas vasos sanguíneos Se ha demostrado su necesidad para la homeostasia de funcionamiento de esqueleto, corazón riñón y gónadas
La capacidad de respuesta de un AINE varía de una persona A otra.
Ello estaría dado por :
• Vida Media• velocidad de inactivación• velocidad de excreción• Grado de unión a proteínas plasmáticas• Edad• Otros factores no precisados
Farmacocinètica
• NSAID: Absorciòn en estòmago y duodeno
• 90% - 95% de NSAID unido a proteinas
plamàticas
• 5% - 10% disuelto en el plasma ejerciendo
efecto clìnico
• Metabolismo hepàtico y excreciòn renal; algunos realizan circulaciòn enterohepàtica
Ulrich et al. Nature Reviews Cancer 6, 130–140 (February 2006) | doi:10.1038/nrc1801
coxib
Efecto secundarios
EFECTOS SECUNDARIOS
According to data from the Arthritis, Rheumatism and Aging Medical Information System (ARAMIS), it was estimated that every year in the United States, NSAIDs were responsible for as many as 16,500 deaths and more than 100,000 hospitalizations for adverse events, mostly due to GI side effects.[1]
Mortalidad en EE.UU.
Mortalidad en EE.UU.
20197
16685 16500
10503
53384441
1437
0
5000
10000
15000
20000
25000
Leucemia SIDA ToxicidadAINES
Mielomamùltiple
Asma Cáncercervical
Enf. DeHodgkin
Datos de mortalidad sobre 7 enfermedades seleccionadas en los Estados Unidos en 1997. Un total de 16.500 pacientes con artritis reumatoidea u osteoartrosis mueren anualmente debido a efectos gastrointestinales t`+oxicos de los AINEs. Esta cifra es semejante a la muerte por SIDA (16685 muertes anuales). Los datos son del Centro Nacional de estadìsticas y del sistema de Información Médica de artritis, reumatismo y Envejecimiento. Datos tomados de Wolf y col, 1999 y Singh y col., 1999
Organ System Toxicity
Gastrointestinal Dyspepsia
Gastroduodenal ulcers[∗]
Ulcer complications (bleeding, perforation, obstruction)[∗]
Gastrointestinal bleeding (upper and lower)[∗]
Exacerbates colitis
Renal Sodium retention
Weight gain and edema
Hypertension
Type IV renal tubular acidosis and hyperkalemia
Acute renal failure
Papillary necrosis
Acute interstitial nephritis
Accelerated chronic renal failures
Hepatic Elevated transaminases
Reye's syndrome
AINES : EFECTOS SECUNDARIOS
Asthma/allergic Exacerbates ASA-exacerbated respiratory disease[ ]∗
Cutaneous Hypersensitivity dermatitis
Stevens-Johnson syndrome
Toxic epidermal necrolysis
Hematologic Cytopenias
Nervous Dizziness, confusion, drowsiness
Seizures
Aseptic meningitis
Cardiovascular Hypertension
Thrombosis
Myocardial infarction
Skeletal Reduced fracture healing[ ]∗
Reproductive Infertility[†]
AINES : EFECTOS SECUNDARIOS
EFECTO GASTROINTESTINAL
Efectos de Prostaglandinas sobre aparato G. Intestinal
Efectos protectores de PG • PGE1 – PGE2 : - reducen secreción de ácido gástrica - Actúan como vasodilatadores• PGES2 - Estimula secreción de moco viscoso - Estimula secreción de HCO3
• 1% - 4% desarrolla complicaciones graves• 30% desarrolla ulceras gástricas o duodenales asintomáticas• 10% a 20% presentan dispepsia
Mechanisms by Which NSAIDs Induce Gastroduodenal Mucosal Injury.
AINES : EFECTOS SECUNDARIOS GASTROINTESTINALES
CLINICA ANATOMIA PATOLOGICA
Dispepsia (50% - 60%) - Mucosa Sana Dolor Epigàstrico - Gastritis difusa Hemorragia digestiva - Erosiones superficiales Pirosis - Ulceras(3 a 4%) Nauseas Vòmitos
Erradicar Helicobacter pylori; Usar alternativas a NSAIDS : acetomifeno Usar NSAIDs,màs seguros o inhibidores de COX-2 Usar agentes gastroprotectores : Omeprazol - Misoprostol
Estrategias para Minimizar Riesgo Gastrointestinal
Comparación de la toxicidadgastrointestinal de los diferentes AINEs.
DrogaDroga
Riesgo de complicaciones gastrointestinales Riesgo de complicaciones gastrointestinales seriasserias utilizando ibuprofeno como referenciautilizando ibuprofeno como referencia
Riesgo relativo (IC 95%)Riesgo relativo (IC 95%)
IbuprofenoIbuprofeno 1,01,0
FenoprofenoFenoprofeno 1,6 (1,0 - 2,5)1,6 (1,0 - 2,5)
AspirinaAspirina 1,6 (1,3 - 2,0)1,6 (1,3 - 2,0)
DiclofenacDiclofenac 1,8 (1,4 - 2,3)1,8 (1,4 - 2,3)
SulindacSulindac 2,1 (1,6 - 2,7)2,1 (1,6 - 2,7)
DiflunisalDiflunisal 2,2 (1,2 - 4,1)2,2 (1,2 - 4,1)
NaproxenoNaproxeno 2,2 (1,7 - 2,9)2,2 (1,7 - 2,9)
IndometacinaIndometacina 2,4 (1,9 - 3,1)2,4 (1,9 - 3,1)
TolmetinaTolmetina 3,0 (1,8 - 4,9)3,0 (1,8 - 4,9)
PiroxicamPiroxicam 3,8 (2,7 - 5,2)3,8 (2,7 - 5,2)
KetoprofenoKetoprofeno 4,2 (2,7 - 6,4)4,2 (2,7 - 6,4)
AzapropazonaAzapropazona 9,2 (4.0 - 21,0)9,2 (4.0 - 21,0)
Risk factors for NSAID-related GI events. A history of ulcer is a strong risk factor, as is the use of multiple NSAIDs, which oftentimes involves aspirin and another NSAID. In this context of NSAID co-therapy, aspirin is a "forgotten risk factor."
Factores de Riesgo Gastrointestinales
Edad avanzada ( mayor de 65 años) Enfermedad ulcerosa previa Antecedentes de Sangramiento digestivo alto Antecedentes de Enfermedad Cardiovascular Uso concomitante de Corticosteroides Enfermedades asociadas Dosis elevadas de AINES Uso concomitante de màs de 1 AINE Empleo concomitante de anticoagulantes
Frecuencia : 3.7 casos por 100.000 Usadores de AINES
Factores de Riesgo.
• Edad avanzada• Funciòn renal disminuida• Multidrogas• Dosis elevadas de AINES• Terapia prolongada
Daño Hepàtico : cuadro clìnico
• Hepatocelular - Fenilbutazona – Coxib
• Colestàsico - Ibuprofeno - Piroxicam - Fenilbutazona
AINES : DAÑO HEPATICO
EFECTO CARDIOVASCULAR
A traditional NSAID–by blocking both the COX-1 and COX-2 enzymes–inhibits the generation of both thromboxane and prostacyclin. A COX-2 inhibitor, on the other hand, only inhibits the COX-2–mediated production of prostacyclin (Figure 1).[2,6,9] This tips the balance so that the prothrombotic effects of thromboxane are unopposed, which raises the potential for CV adverse events.
Volume 352:1133-1135
Number 11
COX-2 Inhibitors — Lessons in Drug SafetyBruce M. Psaty, M.D., Ph.D., and Curt D. Furberg, M.D., Ph.D.
COX-2 inhibitors not only lack the antiplatelet effects of aspirin; by inhibiting the production of prostacyclin, they also disable one of the primary defenses of the endothelium against platelet aggregation, hypertension, and atherosclerosis.6 COX-2 inhibitors also promote an imbalance in favor of vasoconstriction. These biologic actions, known since 1998, suggest that COX-2 inhibitors may increase the risk of cardiovascular events including myocardial infarction, stroke, hypertension, and heart failure. To use COX-2 inhibitors wisely, patients and physicians need complete information about benefits and risks, including any cardiovascular risks.
COXIBS : Efecto Cardiovascular
Efectos renales
• Las prostaglandinas son responsables de vasodilatacion en pacientes con Insuf Cardíaca , Renal o Hepática
• PG estimulan secreción de renina Renina aumenta secreción de Aldosterona Aumenta reabsorción de Na y Secreción de K en TD
• PG aumenta reabsorción de Na
Los efectos sobre el riñón son entonces : • La reducción de síntesis de PG puede provocar Isquemia Renal• Retención de Sodio (en pacientes con Insuf. cardíaca o hepática)• Hipoaldosteronismo hiporeninémico e hiperkalemia ( esp en tratados con Inhibidores IECA – Diabéticos )• Favorece aparición de Hipertensión Arterial• Atenúa efecto antihipertensivo de diuréticos, Inh IECA, Bbloqueo
AINES : EFECTOS SECUNDARIOS RENALES
Tipos de daño RenalTipos de daño Renal
• Hemodinàmico (mediado por inhibiciòn de ciclooxigenasa)
- Edema - Hiperkalemia - Insuf Renal (raro) - Necrosis papilar (muy raro) - Hipertensiòn Arterial
• Idiosincràtico - Proteinuria Aislada - Nefritis Intersticial
Los efectos renales son semejantes para NSAIDS Clàsicos y Coxib
HA SIDO REPORTADA CON INCIDENCIAS VARIABLES ENTRE 10% Y HASTA 30%.
POSIBLE CAUSA SERIA HIPER SECRECION DE PG PARA MANTENER FPR Y VFG.
CUALQUIER REDUCCION DE VFG EN I.R.C. IMPLICA ALZAS NOTORIAS DE CREATININA
I.R.A. POR AINE EN I.R.C. PREVIA
1- INSUFICIENCIA CARDIACA CONGESTIVA.2- CIRROSIS HEPATICA 3- SINDROME NEFROTICO 4- CIRUGIA Y ANESTESIA5- TERAPIA DIURETICA 6- DEPLECION DE VOLUMEN POR PERDIDAS o FORMACION DE TERCER ESPACIO7- PREEXISTENCIA DE INSUFICIENCIA RENAL CR.8- EL PACIENTE ANCIANO 9- DIABETES MELLITUS10- HIPERCALCEMIA
SITUACIONES CLINICAS DE ALTO RIESGO RENAL POR AINES.
OTROS EFECTOS….
AINES :EFECTOS SECUNDARIOS
Cutáneos : Rush morbiliformes, Steven Johnson
Hepáticos : Aumento de Transaminasas
Hematológicos : Anemia aplàstica, Agranulocitosis
Sistema Nervioso Central : Cefalea , Tinitus,Confusiòn
AINES : MINIMIZANDO LOS RIESGOS
RIESGO GASTROINTESTINAL
• Erradicar H. Pylori• Misoprostol (análogo de PGE1)• Inhibidores de bomba de protones (bloqueadores H2 sin efecto demostrado)
AINES : MINIMIZANDO LOS RIESGOS
Riesgo Cardiovascular
• No usar Coxibs pacientes de alto riesgo• Clopidrogel induce igual daño gástrico que ASA
Patient Risk Factor Options
Low Gastrointestinal Bleeding Risk
(No Risk Factors)
Moderate Gastrointestinal Bleeding Risk
High Gastrointestinal Bleeding Risk
Low cardiovascular risk: Low-dose ASA not indicated
1 Traditional NSAID Coxib with or without gastroprotective agent
Coxib with gastroprotective agent
2 COX-2 inhibitor NSAID with gastroprotective agent
NSAID with gastroprotective agent
Moderate to high cardiovascular risk: Low-dose ASA indicated
1 Avoid COX-2 inhibitors
Avoid coxibs Avoid NSAID and coxibs
2 NSAID with or without gastroprotective agent
NSAID with gastroprotective agent
Cautious use of NSAID with gastroprotective agent
Potential for NSAID interference with low-dose ASA
3 Consider gastroprotective agent with low-dose ASA
Consider gastroprotective agent with low-dose ASA
Guidelines for Selecting Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs (NSAIDs) and Coxib TherapyAdapted from Osteoarthritis and Rheumatoid Arthritis—COX II Inhibitors: Guidance. London, National Institute for Health and Clinical Excellence, 2005; and Wolfe MM, Lichtenstein DR, Singh G: Gastrointestinal toxicity of nonsteroidal antiinflammatory drugs. N Engl J Med 340:1888-1899, 1999.
AINES : QUIMICA
Vida Media larga - Vida media de 12 hrs o màs - Pueden ser usados una o dos veces al dìa - Concentraciones en lìquido sinovial semejantes al plasma (droga libre) - Pueden acumularse de acuerdo a variaciones individuales
Ejemplos : - Fenilbutazona - Naproxeno - Piroxicam
Antiinflamatorios no esteroidales : Clasificaciòn
Vida Media Corta
- Vida media de 6 hrs o menos - Alcanzan dosis terapèutica a las 24 a 36 hrs de uso - Marcadas variaciones en nivel plasmàtico - Peak sinovial muy inferior a peak plasmàtico - La vida media en sinovial es mayor que en el plasma
Ejemplos: - Indometacina - Ibuprofeno - Ketoprofeno - Diclofenaco - Ketorolaco
Antininflamatorios no esteroidales : Clasificaciòn
• Clasificaciòn de Acuerdo A Inhibiciòn de Cox 1 – Cox 2
Nonselective Moderately Selective Selective
Aspirin Etodolac Celecoxib
Diclofenac Meloxicam Rofecoxib
Fenoprofen Valdecoxib
Ibuprofen Etoricoxiba
Indomethacin Parecoxiba
Ketorolac Tiracoxiba
Ketoprofen Lumiracoxib
Nabumetone
Naproxen
Oxaproxin
Piroxicam
Tolmentin
Selectividad según inhibición COX 1 –Cox 2
Existen cambios en la homeostasia propios de la vejez:
No hay trastornos de absorciòn (habitualmente)
Hay cambios significativos en la distribuciòn de las drogas :
- Disminuye agua total
- aumento de masa magra - Disminuye el clearenca de drogas por : - Disminuciòn de masa hepàtica - Disminuciòn de flujo renal,funciòn glomerular y tubular
Mayor posibilidades de interacciones farmacològicas
Se recomienda usar mitad de dosis
AINES en el paciente mayor
AINES : INTERACCIONES FARMACOLOGICAS
DROGA
Inhibidores ECA
Anticoagulantes
Sulfanilureas
Betabloqueo
Corticosteroides
Diurèticos
Litio
Metotrexato
Fenitoina
• Panorama de AINES en Chile
En Chile se comercializan 276 diferentes marcas de AINES.
De ellos los màs repetidos son .• Diclofenaco 41 marcas distintas• Ibuprofeno 34 marcas distintas• Nimesulida 17 marcas distintas• Piroxicam 13 marcas distintas• Ketoprofeno 16 marcas distintas• Naproxeno 9 marcas distintas• Fenilbutazona 4 marcas distintas• Indometacina 5 marcas distintas
GLUCOCORTICOIDES
(Prednisona)
Corticosteroides : Mecanismo de Acciòn
Glucocorticoides : Comparaciòn farmacològica
Droga Duraciòn Efecto Potencia Dosis acciòn antinflam mineralo equiva
ACCIÒN CORTA
- Hidrocortisona 8 – 12 hrs 1 1 20
Acciòn Intermedia
- Prednisona 12 – 36 hrs 4 0.8 5 - Metilprednisolona 12 – 36 hrs 4 0.8 5
Acciòn larga
- Dexametasona 36 – 72 25 – 30 0 0.7
Efectos de Corticosteroides en Mediadores de Inflamación
Inhibidos por GC Estimulados por GC
Il-1,IL-3 , Il-4,IL-5,IL-6,IL-8 Lipocortina - 1FNTalfa , VasocortinaProstaglandinas y Leucotriensos Inhibidos de Activador delCiclooxigenasa 2 PlasmonógenoOxido nítricoActivador del Plasminógeno
I nmunológicos - Aumenta susceptibilidad a infecciones - Disminuye respuesta inflamatoria - linfopenia
Musculoesquelética - Osteoporosis,Necrosis avascular - Miopatía
Gastrointestinal - pancreatitis,ulcera gástrica( con AINES)
Cardiovascular - Hipertensión Arterial, - retención hidrica - Arteriosclorosis acelerada
Dermatológica - Acné,hirsutismo,fragilidad capilar
Neuropsiquiátrica - Euforia,insomnio , - depresión, psicosis
Corticosteroides : Efectos Secundarios
Metabólicos - Intolerancia de glucosa,diabetes mellitus - balance nitrogenado (-),supresión del - crecimiento, pérdida de masa muscular, - retardo cicatrización de heridas - hipokalemia, impotencia,oligomenorrea - supresión eje hipotálamo- hipófisis-suprarenal
Corticosteroides : Efectos Secundarios
Corticoides : Efectos Secundarios
Cara de luna
Fragilidad CapilarEstrìas cutaneas
Adelgazamiento de piel Acne
Fragilidad de piel
Corticosteroides : Esquemas de administraciòn
. Uso Diario : Dosis ùnica diaria de mañana y/ o tarde dependiendo de gravedad de cuadro que motiva la indicaciòn
. Uso Intramuscular : Corticosteroides de depòsito (metilprednisolona ),dan dosis bajas por tiempo largo.Util en reactivacion de ennfermedades reumatològicas sistèmicas
• Pulsoterapia : dosis altas de metilprednisolona ( hasta 1 gr/dia)por 3 dìas) para tratamiento de complicaciones serias de LES O vasculitis Este esquema no suprime eje H-H-S ni produce osteoporosis Este esquema es seguro a pesar que se describen complicaciones como arritmias.
• Intraarticular : para alivio de cuadros puntuales locales articulares.
• Dias alternos : Menos efectos secundarios que esquemas diarios.Menos supresiòn del eje,menos cushing,pero no se previene osteoporosis.Mejor respuesta en dosis diaria.
• Uso perioperatorio : En los usadores crònicos de esteroides ante situacion de stress
Guía para el uso de Corticosteroides
Reconocer entre altas ( 50 a 80 mg/dìa) y bajas dosis (2.5 a 7.5 mg/dìa)
Dosis altas pueden ser salvadoras en exacerbaciones agudas de LES , vasculitis o polimiositis
El usos de dosis bajas (5 a 7.5 mg /dia) constituye el ideal en la etapa de mantenciòn de enfermedades como AR
Los esteroides solos rara vez son capaces de obtener per se el control óptimo de enfermedades como la AR , LES , vasculitis o polimiositis.
Habitualmente deben combinarse con drogas inmunomoduladoras: - En la AR y Polimiositis : Metotrexato - En Vasculitis , LES (nefritis,cerebritis ) : Ciclofosfamida
Cuando la enfermedad està controlada, bajar dosis hasta llegar a la de mantenciòn
En situaciones de stress no olvidar la suplementaciòn
Asociar HIN ?
Los efectos adversos están relacionados con dosis y duraciòn de terapia
Cuando la enfermedad està controlada, bajar dosis hasta alcanzar la de mantenciòn
Guía para el uso de Corticosteroides