5/24/2018 40777427-Prion

1/10

1

Pendahuluan

Mungkin ada pepatah yang mengatakan bahwa dimana kaki dipijak disitu langit dijunjung,

hal ini secara tersirat mungkin bisa diartikan bahwa dimanapun kita melangkah di dunia ini,

berjuta-juta agen infeksi siap menyerang kita tanpa kita bisa melihat agen infeksi itu. Oleh

karena itu, karena kita tak bia melihat agen infeksi itu, kita harus mengenal agen infeksi itu baik

secara sifatnya, bentuknya dan bagaimana agen infeksi itu bisa menyerang. agar kita bisa

menghindar dari ganasnya agen infeksi itu.

Akhir-akhir ini ditemukan agen infeksi baru yang dinamakan prion, para peneliti-peneliti

pun semakin tertarik untuk meneliti agen infeksi ini. Prion ini berbeda dengan agen infeksi lain

seperti virus, bakteri dan jamur. Mekanisme penyerengannya dan penyuunnya pun sudah pasti

berbeda.

Referat ini di buat berdasarkan referensi yang telah dipilih dari referensi yang telah ada,

walau referat ini jauh dari kesempurnaan, tetapi saya berharap semoga pembaca bisa tahu tentang

prion dan penyakit yang ditimbulkannya.

5/24/2018 40777427-Prion

2/10

2

Pengertian

Menurut Pratiwi (2008) Prion adalah agen infeksi penyebab penyakit saraf. Ditemukan saat

ahli neurologi Amerika bernama Stanley Prusiner, menduga bahwa penyakitscrapiepada domba

disebabkan oleh agen infeksi ini. Dugaan timbul karena otak domba yuang terkena scrapie dapat

direduksi menggnakan protease.

Hertadi melaporkan dalam web-nya bahwa hasil penelitian menunjukan bahwa protein ini

lebih tahan terhadap serangan protease dibanding protein biasa. Protease adalah suatu enzim

yang berfungsi untuk mengurai protein. Penelitian lain juga mendapati bahwa saat DNAase dan

RNAase dimasukan ke dalam sistem, aktivitas prion tidak menurun, tetapi saat dimasukan

protease aktivitasnya menurun. Dari sini para ilmuan lalu menyimpulkan bahwa prion tidak

memiliki DNA ataupun RNA. Dari hasil pencarian yang panjang, ternyata ditemukan bahwa gen

yang mengkode prion terdapat disetiap organisma hidup yang menjadi inang untuk

berkembangnya Prion. Gen tersebut dikenal sebagai PrP. Tetapi, saat gen ini diekspresikan dan

proteinnya di injeksikan ke dalam tubuh tikus percobaan, tidak dideteksi adanya penyakit. Dari

hasil ini, para ahli biokimia memprediksi adanya struktur lain diluar struktur protein PrP normal,

yang menyebabkan penyakit.

Dalam bukunya, Sudoyo (2009) menjelaskan bahwa prion dapat menjadi agen infeksi saat

protein normal pada neuron disebut cellular prion protein (PrPc) terkena efek toksik dan

mengalami perubahan struktur menjadi prion abnormal yang patologis yang dinamakan resistant

prion protein (PrPres

) yang menyebabkan kerusakan neuron. Ditandai dengan degenerasi otak

yaitu otak yang berbentuk spongious. Dan hilangnya neuron serta ditemukannya agregat protein

prion PrPsc

di otak tanpa ada inflamasi. Infeksi prion dapat menyerang seluruh mamalia.

Manifestasinya pada hewan berupa scarpie,Transmissible Milk Ensephalopathy, Bivine

Spongiform Enchelopathy. pada manusia dikenal ada empat macam yaitu creutzfetdt-Jakob

Disease (CJD), Gertsmann-Straussker Scheinker Syndrome (GSS), Fatal Familial Insomnia

(FFI). Penyakit yang paling sering ditemukan di manusia adalah CJD dan lebih dikenal dengan

variant CJD (vCJD). Penyakit prion termasuk penyakit infeksi Karena bisa menular ke orang/ke

spesies lain. Agen infeksi ini sangat unik Karena PrPres

tidak memiliki asam nukleat. Bisa

5/24/2018 40777427-Prion

3/10

3

menular lewat Herediter, Sporadis dan infeksi.Pada herediter terjadi karena mutasi pada gen

pengkode prion. Dan dapat menular karena obat-onatan yang terbuat dari sapi, atau penularan

akibat mengkonsumsi otak dan daging hewan tersebut.prion juga ditemukan dalam darah pasien,

namun WHO belum bisa membuktikan adanya penularan lewat tranfusi darah.

Epidemiologi

Penyakit yang disebabkan oleh prion ini pertama kali ditemukan di Inggris tahun 1985 oleh

petani Inggris, yang mengamati bahwa hewan peliharaannya sulit tak terkendalikan. Dalam

jurnal yang ada di situs CDC (Centers for Disease Comtrol and Prevention) dijelaskan bahwa,

Sejak vCJD pertama kali dilaporkan pada tahun 1996, total 217 pasien dengan penyakit dari 11

negara telah diidentifikasi. Pada Oktober 2009, kasus vCJD telah dilaporkan dari negara-negara

berikut: 170 dari Britania Raya, 25 dari Perancis, 5 dari Spanyol, 4 dari Irlandia, 3 dari Amerika

Serikat, 3 di Belanda, 2 di Portugal, 2 di Italia, dan masing-masing dari Kanada, Jepang, dan

Arab Saudi. Dua dari tiga kasus AS, dua dari empat kasus dari Irlandia dan kasus tunggal dari

Kanada dan Jepang yang kemungkinan terpapar agen BSE sementara yang berada di Britania

Raya. Satu dari 25 kasus Perancis mungkin juga telah terinfeksi di Britania Raya. Dari tahun

1986 sampai 2001, 98% kasus dilaporkan di Inggris. Selama 2001-2003, tiga negara di luar

Eropa (Kanada, Jepang, dan Israel) melaporkan kasus pertama BSE. Kasus BSE di luar Inggris

di luar Inggris meningkat menjadi lebih dari 25% pada tahun 2000 dan lebih dari 55% padatahun 2003. tingkat BSE dilaporkan per juta ternak lebih dari usia 24 bulan adalah 58 untuk

Republik Irlandia, 46 untuk Spanyol, 25 untuk Swiss, 12 untuk Perancis, 11 untuk Belgia dan

Belanda, 10 untuk Italia, 9 untuk Jerman , dan 7 untuk Slovakia. Selain negara-negara dengan

kasus asli BSE dikonfirmasi tahun 2003, 6 negara sebelumnya telah melaporkan satu atau dua

kasus BSE ke OIE, negara-negara termasuk Austria, Finlandia, Yunani, Israel, Liechtenstein, dan

Luxemburg. komite Uni Eropa pada penilaian risiko BSE juga diklasifikasikan 18 negara lainnya

cenderung memiliki BSE, termasuk Albania, Andorra, Belarus, Bulgaria, Kroasia, Siprus,

Estonia, Hungaria, Latvia, Lithuania, Makedonia, Malta, Meksiko, Rumania, San Marino, Afrika

Selatan, Turki, dan Amerika Serikat. Pada tahun 2003, kasus vCJD, yang sekarang diyakini telah

dihasilkan dari penerimaan transfusi darah yang terkontaminasi dengan agen vCJD, dilaporkan di

Inggris penduduk 62 tahun.

5/24/2018 40777427-Prion

4/10

4

Patogenesis

Menurut sudoyo (2009), Protein prion normal (PrPc) adalah Protein yang sensitive pada

degradasi oleh enzim proteinase K dan terdiri dari 223 asam amino dan berikatan dengan

molekul glikosilfosfa-tidinisol pada residu AA 230 yang membuat PrPcmenempel pada neuron.

Dan larut pada deterjen, mempunyai waktu paruh 5 jam. Fungsinya masih belum jelas tapi

kemungkinan untuk metabolism tembaga di neuron transmisi sinaptik. Pada keadaan patologis,

PrPcberubah menjadi PrP

resdan resisten terhadap ensim proteinase K, tidak larut deterjen, tak

larut pemanasan dan waktu paruhnya lebih lama. Oleh karena itu, PrPres

akan terakumulasi di

neuron dalam jangka panjang hingga menimbukan kerusakan, Semua penyakit prion dikaitkan

dengan penumpukan PrPrespada lisosom dan vakuola di otak. Susunan PrPres dan PrPc identik

dari segi asam aminonya namun beda dalam susunan tiga dimensial, PrPcbanyak rantai dan

sedikit rantai , sedang PrPres

sebaliknya. Perubahan ini merupakan dasar pathogenesis penyakit

prion. Pada penyakit FFI ditemukan PrPres

denagn BM 19 kDa sedang pada fCJD dan sCJD

PrPres

mempunyai BM 21 kDa, dimana perbedaan ini menunjukan perbedaan struktur pada

PrPres

. Bagaimana rute perjalanan PrPres

dari usus sampai otak masih be;lum diketahui, mungkin

PrPres

ini di serap lalu difagositosis ke limpa lalu mencapai syaraf pusat scara ascending lewat

akson. Bagaimana replikasinya pun belum diketahui dengan pasti, mungkin karena ikatan PrP

res

dan PrPc , lalu PrP

resmerubah PrP

c. menjadi 2 molekul PrP

resbaru.mekanisme pembentukan

prion herediter adalah mutasi gen PRNP sehingga PrPctak stabil. Mekanisme kerusakan neuron

pun belum jelas, tapi, PrPres

jika tidak ada hadirnya PrPctidak akan menimbulkan kerusakan.

Menurut jurnal yang ditulis Gambetti (2007) di situs Merck, penyakit Prion dapat terjadi

secara spontan tanpa alasan yang diketahui. Inilah yang disebut sporadis dan yang paling umum

dari semua penyakit prion manusia, akuntansi untuk 85 sampai 90% dari semua kasus. penyakit

Prion dapat terjadi dalam keluarga karena orang dapat mewarisi mutasi pada gen PrPc

. MutasiPRP membuat molekul

c lebih berpeluang untuk menjadi prion. Berbagai mutasi ada. Setiap

mutasi umumnya menyebabkan penyakit prion yang berbeda, yang, bagaimanapun, layak

menjadi tiga kelompok: keluarga Creutzfeldt-Jakob penyakit, insomnia familial fatal, dan

penyakit Gerstmann-Strussler-Scheinker.

5/24/2018 40777427-Prion

5/10

5

Sudoyo (2009) menjelaskan bahwa penyakit prion dapat menyebabkan penyakit antara lain:

Creutzfetdt-Jakob Disease (CJD)

sCJD (Sporadic Creutzfetdt-Jakob Disease), penyakit ini adalah penyakit yang poaling

sering ditemukan, merupakan 80-95% penyakit CJD adalah jenis ini. Namun jarang terjadi pada

usia di bawah 30 tahun. Penyakit ini tidak berhubungan pada paparan dengan protein prion oada

daging, tapi mungkin disebabkan oleh mutasi genetik spontan pada gen PNRP, atau konversi

spontan PrPcmenjadi PrP

res

iCJD (Iatrogenic Creutzfetdt-Jakob Disease), penyakit ini terjadi pertama kali di tahun

1970 dan dikaitkan dengan terapi Growth Hormon, penularannya juga terjadi lewat transplantasi

kornea, hepar, dan prosedur bedah saraf.

fCJD (Familial Creutzfetdt-Jakob Disease) Penyakit ini adalah penyakit herediter yang

menurunkan mutasi gen PNRP. Yang paling sering adalah pada kodon 200 dengan perbuahan

asam glutamate menjadi lisin, asam astartat menjadi asparagin di posisi 178, dan valin menjadi

isoleusin di posisi 210.

vCJD (Variant Creutzfetdt-Jakob Disease) ditemukan bulan maret 1996 umumnya terjadi

pada usia 16-41 tahun. Berbeda dengan sCJD yang timbul tiba-tiba, vCJD ini mungkin terjadi

oleh kontaminasi daging yang telah terinfeksi prion, mungkin juga terjadi oleh tranfusi darah.

KURU

Penyakit ini ditemukan hanya pada suku fore yang terisolasi dataran tinggi, hal ini karena

suku ini melakukan acara ritual yaitu memakan jaringan otak keluarganya yang telah meninggalsebagai upacara perkabungan. Penyakit ini terutama mengenai wanita dewasa dan anak-anak

Gertsmann-Straussker Scheinker Syndrome (GSS)

Penyakit ini bersifat hereditermelalui mutasi gen PRPN, sebagian besar disebabkan oleh

mutasi P102L dan A117V.

5/24/2018 40777427-Prion

6/10

6

Fatal Familial Insomnia (FFI)

Penyakit ini juga bersifat herediter disebabkan mutasi gen PRNP asam amino aspartat

diganti kodon 178 diganti oleh arginin

Mekanisme Pertahanan Tubuh

Dalam www.prion.ucl.ac.ukdijelaskan bahwa sistem kekebalan tubuh pada manisia tidak

menganggap prion sebagai antigen yang merugikan, sehingga prion dapat bereplikasi di limpa,

KGB, atau di tonsil dan akhirnya prion dapat menuju otak dan menyebabkan kerusakan yang

sangat fatal.

Manifestasi Klinis

Menurut Ginsberg, Secara umum manifestasi klinis dari penyakit oleh infeksi prion ini

adalah terjadinya demensia. Demensia adalah penurunan kemampuan mental yang biasanya

berkembang secara perlahan, dimana terjadi gangguan ingatan, fikiran, penilaian dan

kemampuan untuk memusatkan perhatian, dan bisa terjadi kemunduran kepribadian. Kematian

biasanya terjadi setelah 1-2 tahun, dan disertai masalah virtual kortikal.

Semua penyakit mempunyai manifestasi klinis yang berbeda. Sudoyo (2009) menjelaskan

bahwa pada sCJD (Sporadic Creutzfetdt-Jakob Disease) yaitu diawali gejala prodormal

nonspesifik seperti ansietas, gangguan tidur, dan penurunan berat badan, nyeri kepala dan

kelemahan umum. Dalam beberapa minggu akan terjadi demensia, delirium, gangguan memori

dan gangguan perilaku, gangguan fungsi intelektual. Gejala lain yaitu gangguan penglihatan,halusinasi, kejang, hiperestia dan atrofi optic.

Sedang pada kasus iCJD (Iatrogenic Creutzfetdt-Jakob Disease), yaitu mirip gejala kuru,

denagn gejala utama ataksia disertai gangguan koordinasi. Sedang demensia sangat kecil.Dan

pada kasus fCJD (Familial Creutzfetdt-Jakob Disease) mirip dengan sCJD. Serta pada vCJD

http://www.prion.ucl.ac.uk/http://www.prion.ucl.ac.uk/http://www.prion.ucl.ac.uk/

5/24/2018 40777427-Prion

7/10

7

(Variant Creutzfetdt-Jakob Disease) biasanya terjadi depresi beberapa bulan kemudian baru

terjadi gangguan neurologi. Bedanya dengan sCJD adalah vCJD gejala awal adalah gangguan

afektif dan sering disertai gangguan sensorik.

Pada KURU diawali dengan gejala prodormal. Tanda utamanya adalah ataksia serebral

pogresif, tremor dan gerakan involunter. Pada Gertsmann-Straussker Scheinker Syndrome (GSS)

terjadi demensia global gejala lainnya adalah gangguan serebral. Dan pada Fatal Familial

Insomnia (FFI) adalah insomnia yang progresif, hiperaktivitas simpatik dan gangguan motorik.

Serta terjadi gangguan status mental dan gangguan hormonal.

Komplikasi

Menurut jurnal di situs bestpractice.bmj.com dijelaskan bahwa penyakit prion terutama

CJD dapat mengakibatkan komplikasi sebagai berikut :

1. Aspiration pneumonia, terjadi disfagia , kebanyakan penderita CJD mengalami ini,tidak dijelaskan bagaimana mekanismenya. Tapi untuk menghambat itu penderita

bisa makan bubur atau makanan cair, untuk lebih aman lagi bisa memakai tabung

enterogastric perkutan

2. Deep Vein Thrombosis, terjadi penurunan mobilitas dan meningkatkan DVT danemboli paru. CJD juga diindikasikan bisa menimbulkan penyakit ini

3. Konstipasi, kebanyakan penderita CJD mengalami sembelit4. Obstruksi Usus Kecil, CJD adalah entitas yang berkembang pesat yang umumnya

berakhir fatal sebelum obstruksi usus berkembang.

5. Obstruksi Usus Besar6. Maag, CJD adalah entitas cepat berkembang yang umumnya berakhir fatal sebelum

ulkus tekanan berkembang

7. Infeksi Saluran Kemih pada Pria, pada kasus CJD, penderita sangat rentan terkenainfeksi saluran kemih

Diagnosis

Sudoyo (2009) menjelaskan bahwa diagnosis penyakit ini dalam semua penyakit berbeda ,

antara lain.

5/24/2018 40777427-Prion

8/10

8

sCJD (Sporadic Creutzfetdt-Jakob Disease dapat dengan anamnesis dan ditunjang

pemeriksaan lainnya seperti hasil lab. Gejala yang menonjol pada sCJD (Sporadic Creutzfetdt-

Jakob Disease adalah adanya mioklonus dan ataksia yang mengiringi dementia progresif cepat

tanpa demam. Dan ditemukan protein 14-3-3 yang menunjukan kerusakan sel neuron.

iCJD (Iatrogenic Creutzfetdt-Jakob Disease) dapat didiagnosis lewat riwayat tranplantasi

organ atau bedah syarafatau penyuntikan growth hormone dan gejala neurologis seperti kuru.

Diagnosis pasti dengan biopsy otak.

fCJD (Familial Creutzfetdt-Jakob Disease) gejalanya mirip sCJD dan didiagnosis adanya

riwayat keluarga yang menderita sakit serupa, disertai juga pemeriksaan patologi otak.

Pada vCJD (Variant Creutzfetdt-Jakob Disease) jika ditemukan manifestasi klinisnya dan

dilihat patologi otaknya, patologis khasnya adalahflorod plaqueberupa inti amilod protein prion

yang dikelilingi vakuola seperti daun bunga. Pada biopsy protein prion sering sering terdeteksi di

luar system saraf pusat. Dan pada biopsy tonsil, limfa dan kelenjar limfa dapat ditemukan PrPres

dan hal ini tak terjadi pada sCJD

Sampai saat ini penyakit Kuru belum ditemukan pemeriksaan laboratorium dan rekaman

Elektroensefalogram (EEG). Pemeriksaan histologi otak menunjukan hilangnya sel neuron dan

astrogliosis dengan akumulasi PrPres

. Pada gambaran patologi juga ditemukan pembentukan plak

PrPres

.

Gertsmann-Straussker Scheinker Syndrome (GSS) didiagnosis lewat pemeriksaan

laboratorim dan EEG yang tidak mengeluarkan kelainan khas, tapi pada pemeriksaan CTscan

ada atrofi serebelar pada batang otak., pada pemeriksaan neuropatologik terdapat jaringan otak

yang terdapat penimbunan plak.

Fatal Familial Insomnia (FFI) didiagnosis apakah ada riwayat keluarga dengan penyakit

yang sama, ganbaran neuropatologik menunjukkan hilangnyasel saraf dan gliolisis di nucleus

ventral anterior, dan kadang pada serebelar dan korteks seerebri. Dan ditemukan PrPres

tersebar

difus dalam jumlah sedikit di sebstansia nigra subkortikal dan batang otak.

5/24/2018 40777427-Prion

9/10

9

Penatalaksanaan

Dalam bukunya, Sudoyo (2009) menjelaskan bahwa saat ini belum ditemukan cara yang

efektif untuk mengobati prion, maka terapi suportif lah yang sangat penting untuk penderita.

Yang terpenting adalah perawatan bagi penderita, terapi okusional, nutrisi yang bagus,

fisioterapi, terapi bicara dan bahasa. Dalam upaya pencegahan, dapat ditempuh dengan

menghindari kontak dengan jaringan otak, transplantasi organ, penggunaangrowth hormone dari

cadaver,dan tindakan sterilisasi alat bedah syaraf.

Prognosis

Sudoyo (2009) menjelaskan bahwa semua penyakit prion berakibat fatal dan progresif.

Pada umumnya penderita sCJD mengalami kematian kurang dari satu tahun, sedang penderita

vCJD lebih lama yaitu 7-22 bulansejak gejala pertama kali muncul. Beberapa penyakit prion

genetic dapat berlangsung 20 tahun lebih. Penyakit kuru biasanya dapat bertahan hingga 3 tahun.

5/24/2018 40777427-Prion

10/10

10

DAFTAR PUSTAKA

1. Alwi, I., Setiati, S., Setiyohadi, B., Simadibrata, M., dan Sudoyo, A.W., 2009,BukuAjar : Ilmu Penyakit Dalam, Interna Publishing, Jakarta.

2. Gambetti, Pierluigi, 2007. Prion Disease,http://www.merck.com/mmhe/sec06/ch090/ch090a.html,Diakses tanggal 11 April

2010.

3. Ginsberg, Lionel, 2005.Lecture Notes : Neurologi (8th ed.). Warhani, Indah R. 2008(alih bahasa) Erlangga, Jakarta.

4. Hertadi, Rukman,Keajaiban Protein: Molekul Biomilenium,http://ppitokodai.org/index.php?view=article&catid=20%3Aartikel&id=82%3Akeaj

aiban-protein-molekul-biomilenium-

&tmpl=component&print=1&page=&option=com_content&Itemid=74,Diakses

tanggal 10 April 2010.

5. No Name, vCJD (Variant Creutzfetdt-Jakob Disease),http://www.cdc.gov/ncidod/dvrd/vcjd/epidemiology.htm,Diakses tanggal 11 April

2010.

6. No Name, Cellular mechanisms of prion propagation,http://www.prion.ucl.ac.uk/research/mrc-reseach-groups/cellular-mechanisms-of-

prion-propagation/,Diakses tanggal 10 April 2010.

7. No Name, Prion disease,http://bestpractice.bmj.com/best-practice/monograph/484/follow-up/complications.html,Diakses tanggal 11 April

2010.

8. Pratiwi, Sylvia T., 2008.Mikrobiologi Farmasi. Erlangga, Jakarta.

http://www.merck.com/mmhe/sec06/ch090/ch090a.htmlhttp://www.merck.com/mmhe/sec06/ch090/ch090a.htmlhttp://ppitokodai.org/index.php?option=com_content&view=article&id=82%3Akeajaiban-protein-molekul-biomilenium-&catid=20%3Aartikel&Itemid=74&lang=enhttp://ppitokodai.org/index.php?view=article&catid=20%3Aartikel&id=82%3Akeajaiban-protein-molekul-biomilenium-&tmpl=component&print=1&page=&option=com_content&Itemid=74http://ppitokodai.org/index.php?view=article&catid=20%3Aartikel&id=82%3Akeajaiban-protein-molekul-biomilenium-&tmpl=component&print=1&page=&option=com_content&Itemid=74http://ppitokodai.org/index.php?view=article&catid=20%3Aartikel&id=82%3Akeajaiban-protein-molekul-biomilenium-&tmpl=component&print=1&page=&option=com_content&Itemid=74http://ppitokodai.org/index.php?view=article&catid=20%3Aartikel&id=82%3Akeajaiban-protein-molekul-biomilenium-&tmpl=component&print=1&page=&option=com_content&Itemid=74http://ppitokodai.org/index.php?view=article&catid=20%3Aartikel&id=82%3Akeajaiban-protein-molekul-biomilenium-&tmpl=component&print=1&page=&option=com_content&Itemid=74http://www.cdc.gov/ncidod/dvrd/vcjd/epidemiology.htmhttp://www.cdc.gov/ncidod/dvrd/vcjd/epidemiology.htmhttp://www.prion.ucl.ac.uk/research/mrc-reseach-groups/cellular-mechanisms-of-prion-propagation/http://www.prion.ucl.ac.uk/research/mrc-reseach-groups/cellular-mechanisms-of-prion-propagation/http://www.prion.ucl.ac.uk/research/mrc-reseach-groups/cellular-mechanisms-of-prion-propagation/http://bestpractice.bmj.com/best-practice/monograph/484/follow-up/complications.htmlhttp://bestpractice.bmj.com/best-practice/monograph/484/follow-up/complications.htmlhttp://bestpractice.bmj.com/best-practice/monograph/484/follow-up/complications.htmlhttp://bestpractice.bmj.com/best-practice/monograph/484/follow-up/complications.htmlhttp://bestpractice.bmj.com/best-practice/monograph/484/follow-up/complications.htmlhttp://bestpractice.bmj.com/best-practice/monograph/484/follow-up/complications.htmlhttp://www.prion.ucl.ac.uk/research/mrc-reseach-groups/cellular-mechanisms-of-prion-propagation/http://www.prion.ucl.ac.uk/research/mrc-reseach-groups/cellular-mechanisms-of-prion-propagation/http://www.cdc.gov/ncidod/dvrd/vcjd/epidemiology.htmhttp://ppitokodai.org/index.php?view=article&catid=20%3Aartikel&id=82%3Akeajaiban-protein-molekul-biomilenium-&tmpl=component&print=1&page=&option=com_content&Itemid=74http://ppitokodai.org/index.php?view=article&catid=20%3Aartikel&id=82%3Akeajaiban-protein-molekul-biomilenium-&tmpl=component&print=1&page=&option=com_content&Itemid=74http://ppitokodai.org/index.php?view=article&catid=20%3Aartikel&id=82%3Akeajaiban-protein-molekul-biomilenium-&tmpl=component&print=1&page=&option=com_content&Itemid=74http://ppitokodai.org/index.php?option=com_content&view=article&id=82%3Akeajaiban-protein-molekul-biomilenium-&catid=20%3Aartikel&Itemid=74&lang=enhttp://www.merck.com/mmhe/sec06/ch090/ch090a.html