3.TOKSYKODYNAMIKA

7/24/2019 3.TOKSYKODYNAMIKA

http://slidepdf.com/reader/full/3toksykodynamika 1/85

3.TOKSYKODYNAMIKA

Biotechnologia PW2012/2013

I stopieńProf.dr hab. Elżbieta Wałat!s"#ode



Drogi toksyczności na różnych poziomach io!ogiczn"#

organizac#i

Toksyczn" s$stanc#"

%"zpośr"&ni"

int"rakc#" mo!"k$!arn"'

r"c"ptory( "nzymy

)"g$!ac#a sz!akó*(

+"nomika

,roc"sy komórko*"

Tkanki( narz-&y( organizmy



%iotransormac#a #"st k!$czo*ym m"chanizm"m

oronnym organizm$

/ipoi!o*"( ni"po!arn" i ma0o cz-st"czko*" s$stanc#"

toksyczn" 0at*o prz"nika#- prz"z 0ony komór"k skóry ( $k0a&$

pokarmo*"go i p0$c. T" sam" *0aści*ości izyko1ch"miczn"

&"t"rmin$#- &ystry$c#2 s$stanc#i * organizmi" i *nikani" &o

tkan"k(

/ipoi!o*" s$stanc#" toksyczn" s- tr$&n" &o "!iminac#i i mog-

po&!"ga ak$m$!ac#i &o zagraża#-cych poziomó*(

D!at"go *i2kszoś !ipoi!o*ych s$stanc#i moż" po&!"ga

transormac#i &o hy&roi!o*ych( po!arnych m"tao!itó*( któr"znaczni" tr$&ni"# prz"cho&z- prz"z 0ony i s- 0at*i"#sz" &o

"!iminac#i.



Organizm cz0o*i"ka i z*i"rz-t posia&a *i"!" m"chanizmó*

iotransormac#i s$stanc#i toksycznych i o&pa&ó* organizm$(

4"mog!oina $*a!niana po&czas rozpa&$ "rytrocytó* m$si y

"!imino*ana z organizm$. 5 norma!nych *ar$nkach #"st

poczatko*o iotransormo*ana &o i!ir$iny( która #"st toksyczna

&!a mózg$ no*oro&kó* i * &$żym st2ż"ni$ moż" po*o&o*a

ni"o&*raca!n" $szko&z"nia mózg$(

%iotransormac#a !ipoi!o*"# i!ir$iny * *-troi" &o

hy&roi!o*ych m"tao!itó* *y&zi"!anych &o żó0ci $moz!i*ia

$s$*ani" ich z ka0"m.



%ioakty*ac#a

+&y iotransormac#a &a#" pro&$kt o niższ"# toksyczności #"stnazy*ana &"toksyikac#-(

6"ś!i pro&$kt iotransormac#i &a#" m"tao!it o *i2ksz"#

toksyczności niż s$strat mamy &o czyni"nia z ioakty*ac#- (

%iotransormac#a moż" &a*a * *ynik$ *ysoko1toksyczn"

m"tao!ity( któr" mog- r"ago*a z komórko*ymi

iomakromo!"k$0ami 7np. DNA8 co moż" po*o&o*a raka !$

$szko&z"nia p0o&$(

,rzyk0a&"m #"st iotransormac#a ch!ork$ *iny!$ &o "poksy&$

ch!ork$ *iny!$( który *i-ż" si2 ko*a!"ncy#ni" z DNA i )NA

pro*a&z-c &o raka *-troy.



)"akty*n" m"tao!ity t!"n$ )OS

5i"!" s$stanc#i toksycznych 7np. !"ki( zani"czyszcz"nia

śro&o*isko*"( toksyny( p"stycy&y8 *yt*arza #ako $oczn"

pro&$kty m"tao!izm$ r"akty*n" m"tao!ity t!"no*" 7)OS8

*0-cza#-c * to *o!n" ro&niki'

)o&nik hy&roksy!o*y 7O498(

Anionoro&nik pona&t!"nko*y7O:198(

Na&t!"n"k *o&or$ 74:O:8(

)o&nik na&t!"nko*y 74OO98(

T!"n sing!"tono*y 7;O:8(

)OS charakt"ryz$#" ar&zo *ysoka r"akty*noś * syst"mach

io!ogicznych i *ysoka toksycznoś(

)OS $t!"nia#- !ipi&y( szcz"gó!ni" *i"!oni"nasycon" k*asy

t0$szczo*"( $nkc#ona!n" i str$kt$ra!n" ia0ka oraz DNA(

)OS ior- $&zia0 * m"chanizmach *i"!$ pato!ogii organizm$(

$szko&z"ni$ komór"k i aparat$ g"n"tyczn"go oraz promoc#ino*ot*oró*



,o*sta*ani" )OS



2.#ea$t!%ne &etabolit! a'ot( )#*I+to$s!c'ne dla $o&,re$-

.tlene$ a'ot(- rodni$ *

.$ation nitro'o%! * .anion nitro$s!lo%! *"

.a'ot!n *2"

.d%(tlene$ a'ot( *2

*ad&ierne t%or'enie tlen$( a'ot( %!ni$a 'a$t!%aci ind($o%alnego i'oen'!&(s!nta'! tlen$( a'ot( )i*+ podc'asrea$ci 'apaln!ch i (ra',%

nionorodni$ ponadtlen$o%! i tlene$ a'ot(reag(4 do (t%or'enia nadtlenoa'ot!n(*" c'!nni$a po%od(4cego nitro%aniebiałe$ (tlenianie lipi,% i 5&ier6 $o&,r$i.



$s!da'a*7P8

Ind($o%alnas!nta'atlen$( a'ot(

7!s&(ta'aponadtlen$ o%a

9ielopero$ s!da'a

"nitro'otiole

:tlenianie chloro%anie nitro%anie "nitro'!laca

t!ro'!n! ro'bianie(gr(po%ań ;e i <n



+0ó*n" &rogi iotransormac#i s$stanc#i toksycznych



%iotransormac#a !ipoi!o*ych s$stanc#i toksycznych i

!"kó* &o s$stanc#i hy&roi!o*ych



/oka!izac#a proc"só* iotransormac#i * organizmi" cz0o*i"ka

,roc"sy i "nzymy iotransormac#i s- o"cn" *" *szystkich

cz2ściach organizm$(

Na#*i2ksz- z&o!noś iotransormac#i ma *-troa * *ynik$ &$ż"#

masy i &$ż"go st2ż"nia "nzymó* iotransormac#i(

N"rki i p0$ca osi-ga#- ;<13<= *y&a#ności *-troy

Niższa *y&a#noś *yst2p$#" * #"!itach( skórz"( narz-&ach

p0cio*ych i 0ożysk$(

5-troa $zysk$#" kr"* "zpośr"&nio z $k0a&$ pokarmo*"go prz"z

ży02 *rotna 7porta!8 > z#a*isko pi"r*otn"go prz"p0y*$? zanim

zostani" rozpro*a&zona po ca0ym organizmi"( * z*i-zk$ z tymiotransorm$#" *i2kszoś ks"noiotykó* *ch0oni2tych &rog-

pokarmo*-( * proc"sach &"toksykac#i i akty*ac#i(

Spra*ia to ró*ni"ż ż" * *-troi" *yst2p$#- *ysoki" st2ż"nia

s$stanc#i toksycznych



,"*n" s$stanc#" przy#mo*an" &o$stni" 7!"ki8 po&!"ga#-

int"nsy*n"# iotransormac#i * #"!tach 7 &o @<=8 zanim &otr- &o*-troy(

szko&z"nia m"tao!izm$ #"!ito*"go !"kó* 7 BsA8 pro*a&z- &o

po&*yższ"nia ich st2ż"nia * osocz$ kr*i(

5 #"!itach gr$ych zna#&$#- si2 mikroorganizmy( któr" potrai-

prz"pro*a&za *i"!" r"akc#i iotransormac#i

S$stanc#" toksyczn" i !"ki mog- y ró*ni"ż m"tao!izo*an"

prz"z "nzymy tra*i"nn" żo0a&ka 7 p"nicy!ina( ins$!ina8 !$ prz"z

"nzymy ścian #"!ita 7kat"cho!anminy)



)"akc#" iotransormac#i

)"akc#" iotransormac#i s- po&zi"!on" po& *zg!2&"m ro&za#$

oraz s"k*"nc#i r"akc#i z s$stanc#- toksyczn-'

;. )"akc#" Cazy I(

:. )"akc#" Cazy II(

3. )"akc#" azy III

%ia0ka &"toksyik$#-c" &zi"!imy na'

;. nzymy Cazy I(

:. nzymy Cazy II(

3. nzymy antyoksy&acy#n"

E. Syst"my transport$ azy III

Antyoksy&anty F *ymiatacz" *o!nych ro&nikó*'

;. n&og"nn"

:. gzog"nn"' *itaminy 7A(B 8( po!i"no!"( karot"noi&y



Na poziomi" s$komórko*ym "nzymy iotransormac#i s-

z!oka!izo*an" *'

;. %0onach "n&op!azmatyczn"go r"tik$!$m Gmikrosomy' g0o*ni"

"nzymy Cazy I 7 $k0a& cyt ,E@<8(

:. Bytoso!$ komórki' g0o*ni" "nzymy Cazy II oraz cz2ś oksy&az(

3. Mitochon&riach(

E. /yzosomach(

@. %0oni" p!azmatyczn"# i #-&ro*"#.



n&og"nny syst"m antyoksy&acy#ny

5 komórkach istni"#" $k0a& orony prz"ci*ko r"akc#om

$t!"niania( który za*i"ra "nzymatyczn" i ni"1"nzymatyczn"

antyoksy&acy#n" m"chanizmy oronn"( któr" prz"t*arza#-

r"akty*n" m"tao!ity t!"no*" 7)OS8 &o *o&y i t!"n$(

T" mo!"k$0y i ia0ka mog- * &$ż"# cz2ści "!imino*a akty*n"

m"tao!ity t!"no*" pro&$ko*an" prz"z "gzog"nn" s$stanc#"

toksyczn"( po*sta#-c" po&czas "n&og"nnych proc"só*

&"toksyikac#i oraz * *ynik$ "n&og"nn"go proc"s$ o&&ychania

tkanko*"go i proc"só* imm$no!ogicznych 7agocytoza( r"akc#"

zapa!n"8.



nzymy antyoksy&acy#n"

,"roksy&azag!$tationo*a

+,H :+S4 4:O: +SS+ :4:O

Kata!aza BAT :4:O: : 4:O O:

Dysm$tazapona&t!"nko*a

SOD :O:J 1 :43O

O: 4:O: :4:O



http'***.rcs.orgp&hom"hom".

)o!a "nzymó* antyoksy&acy#nych * oroni" komórki

prz"& toksycznymi )OS



Dysm$taza pona&t!"nko*a 7SOD8 i kata!aza 7BAT8 !$

p"roksy&aza g!$tatino*a 7+,L8 "!imin$#- toksyczn" m"tao!ity

t!"no*".

/akto"ryna 7*i-ż" #ony ż"!aza8 i *ymiatacz" *o!nych ro&nikó*

7*itaminy ( A i B 8 ogranicza#- &a!sz" $szko&z"nia



)o!a "nzymó* antyoksy&acy#nych * oroni" komórki prz"&

toksycznymi )OS *yt*arzanymi po&czas o&&ychania

tkanko*"go( "ta1oksy&ac#i k*asó* t0$szczo*ych( m"tao!izm$

ks"noiotykó* prz"z syst"m cyt ,E@<( oraz in"kc#2 i r"akc#"

zapa!n"



Dysm$taza pona&t!"nko*a i t!"n"k azot$ *spó0za*o&nicz- o anionoro&nik

pona&t!"nko*y

T!"n"k azot$

SOD

Anionoro&nik

pona&t!"nko*y

Kata!aza

Na&t!"noazotyn

Na&t!"n"k

*o&or$

)o&nik hy&roksy!o*y

)"akc#a

C"ntona



+!$tation #"st *ażnym czynniki"m "n&og"nnym r"g$!$#-cym stan r"&1oL komórki

r"&$ko*any g!$tation 7+S4+ +!$1cys1g!y

t!"niony g!$tation 7+SS+8

5 g!$tationi" 0ac$ch ocznyk*as$ g!$taminio*"go #"st cz2ści-

szki"!"t$ p"pty&$. +r$pa

karoksy!o*a sta#" si2 ocznym

0ac$ch"m.



Sch"matyczny cyk! r"&1oL pokaz$#" za!"żnoś pomi2&zy g!$tation"m i

"nzymami antyoksy&acy#nymi

+!$tation +S4 po&!"ga $t!"niani$ * r"akc#i

$s$*ania 4:O: po*sta#-c"go * r"akc#i SOD

+S41,H p"rooksy&aza g!$tationo*a

+SS+ #"st r"&$ko*any prz"z r"&$ktaz2

g!$tationo*- 7+SS+1D48 koszt"m $t!"nianiaNAD,4



D"toksyik$#-c" *0aści*ości g!$tation$ po!"ga#- na "nzymatycznych

r"akc#ach z "!"ktroi!o*ymi z*i-zkami 7&onor ro*no*ażnikó* r"&$k$#-cych8



+!$tation moż" r"&$ko*a s$stanc#" "!"ktroi!o*"

Nitrog!ic"ryna #"st &"nitro*ana prz"z g!$tation

+!$tation #"st $t!"niany &o ormy &isiarczk$



ANTYT/NIAB

5itamina B

Witamina A

5itamina !ikop"n

!$t"ina



ANTYT/NIAB

,o!i"no!o*" antyoksy&anty'r"s*"ratro!(

Ko"nzym 7$ichinon8

Kompon"n"ta 0ac$cha o&&"cho*"gomitochon&rió*

C!a*onoi&y' k*"rc"tyna



nzymy antyoksy&acy#n" i antyoksy&anty



Sch"mat proc"só* iotransormac#i s$stanc#i

!ipoi!o*ych &o hy&roi!o*ych



)"akc#" ioazy I

)"akc#" azy I s- mo&yikac#ami ch"micznymi po!"ga#-cymi na

&o&ani$ !$ o&s0oni2ci$ $nkc#ona!nych gr$p * cz-st"czc"

s$strat$' hy&roksy!o*a 71O48( amino*a 71N4:8( karoksy!o*a

71BOO48( s$!hy&ry!o*a 71S48

,oz*a!a to na &a!sz- transormac#2 * azi" II iotransormac#i

!$ na "zpośr"&ni" $s$ni2ci" z organizm$.

)"akc#" iotransormac#i azy I s- prostymi r"akc#ami( * których

ma0" gr$py po!arn" 7 za*i"ra#-c" 0a&$nki &o&atni" i $#"mn"8 s-

&o&a*an" &o s$stanc#i toksyczn"# !$ na ni"# "kspono*an" *

*ynik$ trz"ch g0ó*nych typó* r"akc#i' $t!"niania( r"&$kc#i i

hy&ro!izy(

S$stanc#" toksyczn" któr" po&!"ga#- azi" I iotransormac#i s-

prz"kszta0can" &o m"tao!itó* któr" s- *ystarcza#-co

z#onizo*an" !$ hy&roi!o*" ay mog0y po&!"ga "!iminac#i z

organizm$ "z &a!szych prz"mian( !$ prz"t*orzon" &o

m"tao!itó* r"akc#i azy II iotransormac#i(



Trzy typy r"akc#i $t!"niania * proc"sach

iotransormac#i

t!"ni"ni" po!"ga na

$traci" "!"ktronó* z

s$strat$'

Do&ani" atom$ t!"n$(

s$ni2ci" atom$

*o&or$P &"hy&rog"nac#a(

,rz"ni"si"ni" "!"ktron$

z s$strat$



5 *ynik$ iotransormac#i * azi" I s$stanc#a toksyczna po&!"ga'

;8. Carmako!ogiczn"# inakty*ac#i !$ akty*ac#i(

:8. 0at*ion"# "!iminac#i( 38. Do&ani$ r"akty*n"# gr$py &!a proc"só* kon#$gac#i * azi" II(

5 p"*nych przypa&kach s$stanc#" toksyczn" ma#-

$nkc#ona!n- gr$p2 która moż" po&!"ga kon#$gac#i "z azy I( np.

"no! ( który moż" po&!"ga "zpośr"&ni"# kon#$gac#i 7s$!atac#a8 i*y&a!ani$ #ako siarczan "ny!$

%iotransormac#a "nz"n$ *ymaga oy&*$ az I i II( "nz"n #"st

iotransormo*any na#pi"r* &o "no!$(



)"akc#a r"&$kc#i po!"ga na przy0-czani$ "!"ktronó*(

)"&$kc#a zacho&zi g0ó*ni" z s$stanc#ami toksycznymi z ma0-

i!ości- atomó* t!"n$(

)"akc#" r"&$kc#i cz2sto po*o&$#- akty*ac#2 a ni" &"toksyikac#2s$stanc#i toksyczn"#

)"akc#" r"&$kc#i mog- zacho&zi na po&*ó#nych *i-zaniach

azot1azot 7 azo1 r"&$kc#a8 !$ na gr$pach nitro*ych 7NO:8. Bz2sto

po*sta#-c" z*i-zki amino*" s- $t!"nian" &o toksycznychm"tao!itó*(

,"*n" mo!"k$0y #ak czt"roch!or"k *2g!a moż" y r"&$ko*any

&o *o!nych ro&nikó* szko&!i*ych &!a tkan"k(

#ea$cah droli'#ed($ca gr(p! nitro%e

82



Sp"cyiczn" "nzymy r"akc#i $t!"niania *yst2p$#- *

ar&zo *i"!$ r"akc#ach

D"hy&rog"nac#a a!koho!o*a

D"hy&rog"nac#a a!&"hy&o*a

D"hy&rog"nac#a a!ki!oacyk!iczna

4y&roksy!ac#a aromatyczna

D"aminac#aD"s$!$rac#a

N1&"a!ki!ac#a

N1hy&roksy!ac#a

N1oksy&ac#a

O1&"a!ki!ac#as$!ooksy&ac#a



nzymy oksy&acy#n" azy I

k0a& cytochrom ,E@< BY,

Monooksyg"naza

!a*ino*a

CMO

Oksy&aza amino*a AOB

Oksy&aza a!&"hy&o*a AOH

Oksy&o1r"&$ktaza

ksantyno*a

HO)

D"hy&rog"nazaa!koho!o*a

AD4

D"hy&rog"nazaa!&"hy&o*a

A/D4

Krótko10ac$cho*a&"hy&rog"naza1r"&$ktaza

SD)

A!&o1k"to r"&$ktaza AK)

)"&$ktaza cytochrom$

,E@<

B,)



Syst"m mikrosoma!nych monooksy&az cytochrom$ ,E@< ior-cych $&zia0 *azi" I iotransormac#i

5i"!" "nzymó* m"tao!iz$#-cych s$stanc#" !ipoi!o*" #"st

z!oka!izo*anych * 0onach "n&op!azmatyczn"go r"tik$!$mkomór"k *-troy i innych tkan"k(

5 czasi" izo!ac#i i homog"nizac#i 0ony "n&p!azmatyczn"go

r"tik$!$m t*orz- p2ch*rzyki naz*an" mikrosomami(

Mikrosomy zacho*$#- *i2kszoś iz#o!ogicznych $nkc#i 0ony7mikrosomy szorstki" i g!a&ki"8

Mikrosomy g0a&ki" za*i"ra#- *i"!" "nzymó* proc"só*

iotransormac#i

6"&nym z na#*ażni"#szych #"st $k0a& monooksy&az cytochrom$,E@< 7BY, !$ ,E@<8( który *yst2p$#" ró*ni"ż * mitochon&riach(



nzymy $k0a&$ monooksyg"naz cytochrom$ ,E@<

BY, t*orz- *i"!og"no*- ro&zin2 h"mo*ych ia0"k

zaangażo*anych * m"tao!izm !ipoi!o*ych ks"noiotykó* ( !"kó*

i karcynog"nó* oraz "n&og"nnych st"roi&ó*( hy&rooo*ych

*itamin( k*asó* t0$szczo*ych i iog"nnych amin(

BY, "nzymy o&gry*a#- *ażn- ro!2 * &"toksyikac#i s$stanc#i

toksycznych oraz * akty*ac#i !"kó*( p"stycy&ó* i *i"!$

zani"czyszcz" śro&o*isko*ych &o karcynog"nó*( m$tag"nó* is$stanc#i cytotoksycznych

,"*n" BY,s s- konstyt$ty*n"( inn" po&!"ga#- in&$kc#i np. prz"z

po!icyk!iczn" aromatyczn" *2g!o*o&ory( "noarita!( prozapa!n"

cytokiny i sk0a&niki &i"ty( np. r$ks"!ka( kap$sta i rok$0y stym$!$#-akty*noś p"*nych BY,( po&czas g&y sok gr"#pr$to*y #" ham$#".



Akty*noś BY, *ymaga o"cności czynnika r"&$k$#-c"go' NAD,4

7zr"&$ko*any osoran &in$k!"oty&$ nikotymami&o1a&"nino*"go8 i$t!"niacza' t!"n cz-st"czko*y O:

)"akc#a monooksyg"nac#i po!"ga na r"&$kc#i #"&n"go atom$ t!"n$

&o *o&y i *0-cz"nia &r$gi"go atom$ &o s$strat$. !"ktrony

r"&$k$#-c" BY, s- prz"noszon" z NAD,4 prz"z "nzym

oksy&or"&$ktaz2 NAD,41cytochrom ,E@< 7BY,O)8(

nzymy $k0a&$ monooksyg"naz cytochrom$ ,E@<

NAD,4 4 NAD,

)4 O: )O4 4:O



B"ntr$m akty*n" cytochrom$ ,E@< za*i"ra ż"!azo h"mo*" z

sz"ścioma *i-zaniami koor&ynacy#nymi(

Bzt"ry s- po0-czon" z azotami pi"rści"ni pyro!o*ych( pi-t" z

cyst"in- ia0ka "nzym$ a szóst" *i-ż" cz-st"czk2 t!"n$.



M"chanizm kata!izy syst"m$ ,E@<

M"chanizm kata!izy $t!"niania s$strat$ prz"z ,E@< za*i"ra ki!ka

"tapó*'

;. S$strat )4 *i-ż" si2 &o "nzym$ za*i"ra#-c"go ż"!azo C"3(

:. !"ktron #"st prz"noszony z NAD,4 prz"z oksy&o1 r"&$ktaz2

!a*oprot"ino*- 7BY,O)8 za*i"ra#-c- CMN i CAD r"&$k$#-c

#on ż"!aza &o C":(

3. ,E@< za*i"ra#-cy C": *i-ż" cz-st"czk2 t!"n$ * ni"stai!nym

komp!"ksi" ( który g"n"r$#" C"3 i anionoro&nik pona&t!"nko*y(

E. Dr$gi "!"ktron i proton 4 *cho&zi &o r"akc#i kata!izo*an"#

prz"z BY,O) 7!$ r"&$ktaz2 NAD41 cytochrom 8(

@. Nast2p$#" $*o!ni"ni" cz-st"czki *o&y i po*sta#" r"akty*ny

komp!"ks C"O3 r"ag$#-cy z s$strat"m g"n"r$#-c $t!"niony

pro&$kt )O4( który o&&ysoc#o*$#" o& komp!"ks$.



k0a& monooksy&azy cytochrom$ ,E@<



Mikrosoma!ny i mitochon&ria!ny $k0a& cyt ,E@<



M"ta!otion"iny' in&$ko*a!n" cytoso!o*" ia0ka

&"toksyik$#-c" m"ta!" 7 ka&m( rt2( o0ó*8

Ma0" ia0ka za*i"ra#-c" *i"!" gr$p s$!hy&ry!o*ych GS4 7 Q3<=8(

5ysoki" po*ino*act*o &o m"ta!i ( o&gry*a#a ro!2 * $trzymy*ani$

hom"ostazy potrz"nych m"ta!i oraz p"0nia $nkc#" &"toksyikacy#n"

toksycznych m"ta!i.



)"akc#" azy II za*i"ra#- r"akc#" "nzymatyczn" sprz2ga#-c"

zmo&yiko*an" s$stanc#" toksyczn" &o ma0ych organicznych

mo!"k$0 o"cnych * organizmi" #ak g!$tation( k*as D,1

g!$k$rono*y( ac"ty!o1BoA( aminok*asy( ,ro&$kty kon#$gac#i s- z*yk!" &$żymi po!arnymi i hy&roi!o*ymi

mo!"k$0ami( któr" ni" prz"cho&z- prz"z 0ony komórko*" i mog-

po&!"ga *y&a!ani$ z organizm$(

)"akc#" azy II za*i"ra#-'

Kon#$gac#2 g!$k$roni&o*- i g!$kozy&o*-

Kon#$gac#2 siarczano*-(

Ac"ty!ac#2(

Kon#$gac#2 aminok*aso*-(

Kon#$gac#2 g!$tationo*-(

M"ty!ac#2

Kon#$gac#" !ipoi!o*-



Mo!"k$0y ior-c" $&zia0 * r"akc#ach kon#$gac#i azy II

:7P"$%asgl($(rono%!

cet!lo"=o

+!$tation



Komórko*y cyk! r"&1oL g!$tation$

Tior"&oksyna

t!"niani"

tkanko*"



)"akc#" kon#$gac#i &zi"!imy na &*a typy'

Typ I'

S$stanc#a toksyczna r"akty*ny kon#$go*any !igan& F pro&$kt

kon#$gac#i

Typ II'

)"akty*na s$stanc#a toksyczna kon#$go*any !igan& F pro&$kt

kon#$gac#i

5 *ynik$ r"akc#i azy II s$stanc#" toksyczn"'

;.,o&!"ga#- armako!ogiczn"# inakty*ac#i !$ &"toksyikac#i(

#akko!*i"k s- znan" przyk0a&y akty*ac#i(:.,ro&$kty kon#$gac#i s- s$stratami &!a sp"cyicznych $k0a&ó*

transport$#-cych( co $0at*ia "!iminac#2 z organizm$(



%iotransormac#a izoniazy&$ 7IN48

nzymy azy II



+!$k$roni&ac#a D,1g!$k$roni&o*atrans"raza 7+T8mikrosomy

O4( BOO4( N4:(S4( B1B

+!$kozy&ac#a 7+T8 D,1g!$kozy!o*atrans"raza 7+T8 (mikrosomy

O4( BOO4( S4( B1B

S$!atac#a S$!otrans"raza cytoso!o*a7S/T8( cytoso!

N4:( O4

Ac"ty!ac#a N1ac"ty!o*a trans"raza

7NAT8( cytoso!

N4:( SO:( N4:( O4

M"ty!ac#a 7MT8 Trans"raza m"ty!o*acytoso!

O4( N4:( S4

Kon#$gac#a

aminok*aso*a

Acy!o*a trans"raza(

mitochon&ria

BOO4

Kon#$gac#a g!$tationo*a S1trans"raza g!$tationo*a7+ST8(cytoso!( mikrosomy

poksy&yOrganiczn" ha!i&y(Organiczn" z*i-zki nitro*"*i-zki ni"nasycon"

Kon#$gac#a !ipoi!o*a BOO4( O4

Kon#$gac#a g!$k$roni&o*a 7k*as D,1g!$k$roni&o*y8



# g # g 7 g y8

Kon#$gac#a g!$k$roni&o*a #"st na#*ażni"#sz- i na#cz2stsz- r"akc#-

azy II( która zacho&zi * *-troi"( n"rkach i ś!$zó*c" #"!it(

Na#cz2ści"# przy0-czan- mo!"k$0- #"st pocho&na g!$kozy G k*as

g!$k$rono*y(

Mi"#sc"m g!$k$ronizac#i s- gr$py hy&roksy!o*"( amino*"(

karoksy!o*"( "poksy&o*"( tio!o*"( ha!og"no*"( co o"#m$#" &$ż-gr$p2 s$stanc#i toksycznych "gzog"nnych oraz "n&og"nnych #ak

i!ir$ina( hormony st"ry&o*" i tarczyco*"( Kon#$gac#a g!$k$roni&$ z*yk!" oniża toksycznoś( #akko!*i"k

znan" s- przyk0a&y po*sta*ania s$stanc#i rakot*órcych( Kon#$gaty g!$k$rono*" s- &oś hy&roi!o*" i s- $s$*an" z

organizm$ prz"z n"rki !$ z żó0ci-.



Kon#$gac#a g!$k$roni&o*a



Kon#$gac#a siarczanó*1 s$!atac#a

Kon#$gac#a siarczanó* p"0ni ro!2 * *i"!$ proc"sach &"toksyikac#i'

;. D"toksyikac#a !"kó*(

:. Inakty*ac#a i akty*ac#a hormonó* 7&"hy&ro"pian&rost"ron D4A(

tyroksyna8 i kat"cho!amin 7n"$roprz"kaRniki1 &opamina8(

3. Inakty*ac#a i akty*ac#a ks"noiotykó*(

E. s$*ani" "n&og"nnych pro&$któ* np. so!" żó0cio*"(

.5ysoko po!arn" kon#$gaty siarczano*" s- *y&zi"!an" * mocz$(

.Bz2sto g!$k$ronizac#a i s$!atac#a &otyczy tych samych s$stanc#i

toksycznych.



)"akc#a s$!atac#i #"st prz"pro*a&zana prz"z ro&zin2 "nzymó*

s$!otrans"raz 7S/T8 *yst2p$#-cych $ z*i"rz-t i roś!in(

S$!otrans"razy z!oka!izo*an" s- ';. )ozp$szcza!n" * cytoso!$ komór"k(

:. *i-zan" z 0on- Aparat$ +o!gi"go(

Donor"m gr$py siarko*"# #"st 31osoa&"nozyno @1ososiarczan

7,A,S8( S$!atac#a zacho&zi prz"z przy0-cz"ni" gr$py siarczyno*"# 71SO318P

C$nkc#ona!n" gr$py s$strat$ s- gr$pami hy&roksy!o*ymi &a#-c

"st"r !$ ni"$protono*an" gr$py amino*" &a#-c" s$!aminiany(

Doc"!o*ymi mo!"k$0ami s- ks"noiotyki( n"$rotransmitt"ry(

hormony st"ry&o*" i tarczyco*"( ia0ka na tyrozyni"8( g!ikoprot"iny(

g!ikozaminog!ikany(



3 osoa&"nozyno1@ososiarczan



Kon#$gac#a siarczano*a1 s$!atac#a

5 t k ó k ! k !i # k #i ! t #i



5"*n-trzkomórko*a !oka!izac#a r"akc#i s$!atac#i.

Akty*ac#a7 8( inakty*ac#a 7 18



M"ty!ac#a

M"ty!ac#a #"st kata!izo*ana prz"z ro&zin2 m"ty!otrans"raz &o

$t*orz"nia O1( N1 i S1 kon#$gató* n$k!"oi!o*ych s$strató*7aminy( tio!"( a!koho!"8(

Donor"m gr$py m"ty!o*"# #"st na#cz2ści"# S1a&"nozy!om"tionina

!$ k*as N@1m"ty!ot"trahy&roo!io*y(

M"ty!ac#a na#cz2ści"# #"st &"toksyik$#-ca a!" moż" moż" ró*ni"ż

akty*o*a s$stanc#" toksyczn" !$ z*i-zki iz#o!ogiczn"(



M"ty!ac#a z SAM #ako &onor"m gr$py m"ty!o*"#

M t ! # & !i & & !i



M"ty!ac#a nora&r"na!iny &o a&r"na!iny



Acy!ac#a

)"akc#" acy!ac#i &zi"!imy na &*a typy'

;. Ac"ty!ac#a' akty*ny czynnik sprz2ga#-cy ac"ty!o1BoA 0aczy si2 z

ks"noiotyki"m

B43

B7O81SBoA )N4:

)N4BOB43

BoS4

Ac"ty!o1BoA amina ac"ty!o kon#$gat BoA

5yst2p$#- &*i" cytoso!o*" N1 a"tcy!otrans"razy ac"ty!$#-c"gr$py ary!oamino*"( a!iatyczn" aminy( gr$py U1amino*"(

hy&razyno*"( s$!onami&o*"

Ac"ty!ac#a



Ac"ty!ac#a



Kon#$gac#a aminok*aso*a

:. Dr$gi typ acy!ac#i po!"ga na akty*ac#i ks"noiotyk$ &o $t*orz"nia

pocho&n"# BoA( która r"ag$#" nast2pni" z aminok*asami &o$t*orz"nia kon#$gató*'

)B7O81SBoA N4:B4BOO4 )B7O8N4B4:BOO4 BoAS4

Acy!o1BoA +!icyna Kon#$gat aminok*aso*y BoA

Kon#$gac#a aminok*aso*a zacho&zi * mitochon&riach * *-troi" i

n"rkach prz"z acy!oBoA' aminok*as N1acy!otrans"razy

5 kon#$gac#i ior- $&zia0 aminok*asy' g!icyna( g!$tamina( arginina i

ta$ryna

6"st to &roga $s$*ania ks"noiotykó* 7k*asó* karoksy!o*ych8 z

mocz"m



Kon#$gac#a aminok*aso*a k*as$ hip$ro*"go



Kon#$gac#a k*as$ "nzo"so*"go z g!icyn-

Kon#$gac#a g!$tationo*a




+!$tation *i-ż" si2 poprz"z n$k!"oi!o*- gr$p2 tio!o*-

cyst"iny

6"st ar&zo r"akty*ny z s$stanc#ami "!"ktroi!o*ymi

)"ag$#" prz"z n$k!"oi!o*- s$styt$c#2 octanó*( siarczanó*(

azotanó* i "poksy&ó* 7ot*arci" pi"rści"nia8

K # # ! t ti




K # # ! t ti




Kon#$gaty g!$tationo*" trac- k*as g!$tamino*y i g!icyn2

Byst"ina #"st N1ac"ty!o*ana &o $t*orz"nia stai!nych pocho&nychk*as$ m"rkapt$ro*"go

ssakó* kon#$gaty g!$tationo*" s- z*yk!" prz"t*arzan" &o k*as$



# g y g - y p

m"rkapt$ro*"go *y&a!an"go z mocz"m

50aści*ości &"toksyikacy#n" g!$tation$' kon#$gac#a

i k i ! kt i! i



z" z*i-zkami "!"ktoi!o*ymi

Kon#$gac#a !ipoi!o*a



Kon#$gac#a !ipoi!o*a

Kon#$gac#a !ipoi!o*a po!"ga na *0-czani$ m"tao!itó*

ks"noiotykó* &o &róg iosynt"zy !ipi&ó*(

)"akc#a po!"ga na sprz2gani$ ks"noiotykó* z "n&og"nnymi

pośr"&nikami synt"zy !ipi&ó*'

K*asy z g!ic"ro!"m i cho!"st"ro!"m

A!koho!" z k*asami t0$szczo*ymi

Bzynniki *p0y*a#-c" na *y&a#noś iotransormac#i




;. In&$kc#a "nzymó* iotransormac#i po!"ga na *y*o0an"#

$prz"&ni- "kspozyc#- śro&o*isko*- s$stanc#i toksycznych

z*i2kszon- z&o!ności- &o &"toksyikac#i(

.,i"r*otna "kspozyc#a stym$!$#" komórki &o *zrost$ "kspr"s#i

p"*nych "nzymó* i *zmożon"# iotransormac#i s$stanc#i

toksycznych(

.,rzyk0a&o*ymi czynnikami in&$k$#-cymi "nzymy s-'

A!koho!(

Izoniazy&(

Dioksyna(

C"noarita!(Dym papi"roso*y(

.Na#cz2ści"# in&$ko*anymi "nzymami s- "nzymy cytochrom$

,E@<(




:. +"n"tyczn" zróżnico*ani" po*o&$#" na#*i2ksz" różnic" *

z&o!ności &o iotransormac#i $ !$&zi(

Szcz"gó!ni" cz2sto &otyczy to r"akc#i ac"ty!ac#i * Cazi" II r"akc#i

iotransormac#i(

Na#po*ażni"#sz" o#a*y !"ko1pocho&n"# toksyczności *yst2p$#- $

!$&zi( którzy na!"ż- &o >*o!no ac"ty!$#-cych?( $ których *" kr*i !$

tkankach poziomy p"*nych !"kó* 0at*o prz"kracza#- progi

toksyczności(

,rzyk0a&y !"kó*( któr" prz"kracza#- próg toksyczności



,rzyk0a&y !"kó*( któr" prz"kracza#- próg toksyczności

$ !$&zi z g"n"tycznymi &""ktami "nzymó*

iotransormac#i

/K KAT+O)IA/K

DCKTMTA%O/IBNY

CKTTOKSYBNY

IONIAYD /"kprz"ci*gr$R!iczy

5o!na ac"ty!ac#a szko&z"ni"$k0a&$n"r*o*"go i

*-troy4Y,)A/AINA /"k prz"ci*

na&ciśni"ni$D""ktmonooksyg"naz

Na&mi"rnyspa&"k ciśni"niakr*i

DA,SON /"kantyakt"ry#ny

5o!na ac"ty!ac#a ogó!nionytocz"r$mi"nio*aty

,)IMAK5INA /"k prz"ci*ma!aryczny

D""kt +V,DD"hy&rog"nazy V1oso1g!$kozo*"#

Ostra an"miah"mo!ityczna

B nniki p0 a#-c" na &a#noś iotransormac#i




3. 5i"k i p0"'.

,0o&y i no*oro&ki ma#- ograniczon" moż!i*ości iotransormac#iks"noiotykó*(.)ó*ni"ż z *i"ki"m oniża si2 *y&a#noś iotransormac#i(

E. Stan z&ro*ia'.Ni"&oży*i"ni" ma n"gaty*ny *p0y* na z&o!noś &o

iotransormac#i(

5ynika to z oniżon"go poziom$ ia0"k( *itamin i mikro"!"m"ntó*(

co ham$#" z&o!noś synt"zy "nzymó* proc"só* iotransormac#i(

.5i"!" choró moż" za$rzy in&y*i&$a!n" z&o!ności &o

iotransormac#i s$stanc#i toksycznych'apa!"ni" *-troy oniża z&o!noś iotransormac#i poniż"# po0o*y

norma!n"# *y&a#ności(

B iki 0 # & # ś i t #i



@. ,oziom &a*ki moż" *p0y*a na prz"i"g iotransormac#i(

. Istni"#" próg &a*ki &!a toksyczności s$stanc#i. M"chanizm t"go

z#a*iska po!"ga na istni"ni$ różnych &róg iotransormac#i &!a t"#

sam"# s$stanc#i toksyczn"#(

.5 niski"# &a*c" s$stanc#a toksyczna moż" y prz"t*arzana *proc"si" &"toksyikac#i

.,rzy i!ości s$stanc#i prz"kracza#-c"# *y&a#noś sp"cyicznych

"nzymó* nast2p$#" *ysyc"ni" &rogi iotransormac#i co

pro*a&zi &o ak$m$!ac#i s$stanc#i *y#ścio*"#.Moż" *t"&y &o#ś &o *0-cz"nia si2 inn"# &rogi iotransormac#i

ks"noiotyk$( która moż" pro*a&zi &o groma&z"nia si2

toksycznych m"tao!itó*(



http://www.eoearth.org/article/Dose







Ac"tamino"n 7Ty!"no!W8 * norma!n"# &a*c" #"st

iotransormo*any * XV= &o ni"1toksycznych m"tao!itó* prz"zs$!atac#2 i kon#$gac#2 g!$k$roni&o*-( Ty!ko oko0o E=

ac"tamino"n$ #"st $t!"nian" &o toksyczn"go m"tao!it$( który #"st

sprz2gany z g!$tation"m i *y&zi"!any z organizm$(

,rzy &a*c" prz"kracza#-c"# 1;< razy r"kom"n&o*any poziomt"rap"$tyczny &rogi s$!atac#i i sprz2gania z g!$k$ronizac#i

po&!"ga#- *ysyc"ni$ i *i2c"# toksyczn"go m"tao!it$ #"st

groma&zon"(

+!$tation * *-troi" ró*ni"ż po&!"ga oniż"ni$( *i2c toksycznym"tao!it ni" po&!"ga &"toksyikac#i i "!iminac#i. Moż" r"ago*a z

ia0kami *-troy i po*o&o*a groRn" $szko&z"nia narz-&$.

%i t #



%iotransormac#a

ac"tamino"n$

N$k!"oi!o*" makromo!"k$0y

komórko*" np. ia0ko1S4 po

przy0-cz"ni$ r"akty*nych

toksycznyth m"tao!itó*po*o&$#- $szko&z"nia

*-troy

Kon#$gaty

k*as$

m"rkapt$ro1

*"go

Ni"toksyczn"

g!$k$roni&y

Ni"toksyczn"

siarczany



Transport"ry azy III iotransormac#i $s$*a#- z komór"k



pro&$kty iotransormac#i

6-&ro*yr"c"pror

st"roi&o*y i

ks"noiotyko*y

Syst"my transport$ konstyt$ty*n" i in&$ko*a!n"



y y p y y

$s$*a#-c" pro&$kty iotransormac#i' i"rny 7&y$z#a8 i

akty*ny 7pompy za!"żn" o& AT, i 48

In&$kc#a "nzymó* Cazy I i II oraz transport"ró* Cazy III prz"z

k i t ki



ks"noiotyki

)"c"ptor

Akty*ator

ks"noiotyk$

%iotransormac#a Caza I i II

Transport"r

5y&zi"!ani"

Akty*ny transport' ro&za#" pomp



Akty*ny transport' ro&za#" pomp

In&$ko*a!n" transport"ry 7typ$ A%B 8 chroni- komórki prz"& toksycznymi

t # i & i ! i S i # ó i ż ż k ó ki



s$stanc#ami "n&og"nnymi !$ "gzog"nnymi. Spra*ia#- ró*ni"ż( ż" komórki

sta#- si2 oporn" na !"ki. 6ami" I. C!"tch"r( Mich"!!" 4a"r( Mich"!!" 6. 4"n&"rson

Z M$rray D. Norris Nat$r" )"[i"*s Banc"r ;<( ;E1;@V 7 :<;<8.

+0ó*n" "nzymy sz!akó* iotransormac#i s$stanc#i toksycznych



+0ó*n" "nzymy sz!akó* iotransormac#i s$stanc#i toksycznych

#eference-Wu D, Cederbaum AI. Oxidative stress and alcoholic liver disease. Semin Liver Dis. 200 !a"#2$2)%&'&('!cCarver D*, +ines -. he onto/en" o human dru/(metaboli1in/ en1"mes% hase II con3u/ation en1"mes andre/ulator" mechanisms. 4 5harmacol 6x her. 2002 7eb#800$2)%89&(9+ines -, !cCarver D*. he onto/en" o human dru/(metaboli1in/ en1"mes% hase I oxidative en1"mes. 4 5harmacol6x her. 2002 7eb# 800$2)%8(90Limon(5acheco 4, *onsebatt !6. he role o antioxidants and antioxidant(related en1"mes in rotective resonses to

environmentall" induced oxidative stress. !utat es. 200 !ar 8&#9:'$&(2)%&8:(':

http'!i"c"nt"r.sgst.cn&"toLiprotsit" map.htm!



http'!i"c"nt"r.sgst.cn&"toLiprotsit"\map.htm!

No*a aza &anych #"st &ost2pna &otycz-ca s"k*"nc#i( str$kt$rys$strató*( in&$ktoró* i inhiitoró* ia0"k &"toksyik$#-cych(

D"toLi,rot #"st az- &anych &ostarcza#-c- inormac#i

&otycz-cych proc"só* &"toksyikac#i i m"tao!iz$#-cych s$stanc#"

toksyczn" "nzymó*(

%aza za*i"ra &an" &otycz-c" @X@V ia0"k * V:] organizmach

*0-cza#-c * to istotn" organizmy mo&"!o*"' cz0o*i"ka( szympansa(

mysz( szcz$ra Nor*"ski"go( k$r2( ża2 Arykask-( z""rki 7"ra

ish8( m$szk2 o*oco*- i nici"ni".

Documents

3.TOKSYKODYNAMIKA