1

SAZETAK КARAKTERISTIКA LEKA

1.IMELEКA

л

Aricept Evess®, 5 mg, oralne disperziЬiloe taЫete

Aricept Evess®, 10 mg, oralne disperzibllne taЫete

INN: donepezil

2. KV ALITATIVNI I KV ANTITATIVNI SASTA V

Aricept, 5 mg, oralna disperzibllna taЬ!eta:

Jedna oralna disperzibllna taЫeta sadrzi 5 mg donepezil-hidrohlorida, sto odgovara 4,56 mg donepezila.

Aricept, 1 О mg, oralna disperzibllna taЬ!eta:

Jedna oralna disperzibllna taЬ!eta sadгZi 10 mg donepezil-hidrohlorida, sto odgovara 9,12 mg donepezi\a.

Za listu svih pomocnih supstanci, videti odeljak 6. l.

3. FARМACEUTSIO OBLIK

01-alna disperziЬil11a taЫeta.

Aricept Evess 5 mg su okп1gle taЫete bele Ьоје sa utisnutim "5" na jednoj strani i nazivom "ARICEPT" na drugoj strani.

Aricept Evess 1 О mg su okrugle taЫete zute Ьоје sa utisnutim "1 О" na jednoj stra11i i nazivom "ARICEPT" na drugoj strani.

4. KLINICКI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

Aricept Evess oralne dispe1·ziЬilne taЫete su indikovane za simptomatsko lecenje Ыаgе do umereno teske Alchajmerove demencije.

4.2. Doziranje i nacin primene

Odrasli/starije osobe

Lecenje se zapocinje dozom od 5 mg dnevno (doziranje jednom dnevno). Doza od 5 mg dnevno treba da se primenjuje najшanje mesec dana da Ьi se omogucila procena najranijih klinickih odgovora i da Ьi donepezil postigao ravnotezne koncentracije u plazmi. Posle klinicke procene jednomesecne primene leka и dozi od 5 шg dnevno, doza leka At·icept Evess se moze povecati na 10 mg dnevno (doziranje jednom dnevno). Maksiшalna preporucena dnevna doza је 1 О mg. Doze vece od 10 mg dnevno nisu ispitivane u klinickim studijama.

Lecenje treba da zapocne i kontrolise lekar koji ima iskustvo u dijagnostikovanju i lecenju Alchajmerove demencije. Dijagnozu treba postaviti na osnovu prihvacenih smemica (npr. DSM IV, МКВ 10). Lecenje

1od10

;,,

donepe'ii treba zapoceti samo ako postoji osoba koja se stara о pacijentu i koja се redovno kontrolisati primen' , а. Terapija odrzavanja treba da traje onoliko dugo koliko postoji terapijska korist za pacijenta. Zbp,bl ~ , klinicka korist primene donepezila mora se procenjivati и redovnim vremenskim intervalima. Prt'Sк lecenja treba razmotriti onda kada dokazi о terapijskom dejstvu leka vise nisu prisutni. Individualni odgovor na primenu donepezila ne moze se predvideti.

Ро prekidu lecenja Јеkош Aricept Evess, zapaza se postepeno smanjenje korisnih efekata leka.

Pedijatrijska populacija

Ne preporucuje se primena leka Aricept Evess kod dece i adolescenata mladih od 18 godina.

Pacijenti sa ostecenjemfunkcije bubrega ijetre

Slicni rezim doziranja moze se primeniti i kod pacijenata sa ostecenom funkcijom bubrega, buduci da to stanje ne utice na klirens donepezil-hidrohlorida.

Zbog moguceg povecanja izlozenosti leku, u slucajevima Ыagog do umerenog ostecenja funkcije jetre (videti odeljak 5.2), povecanje doze treba prilagoditi individualnoj podnosljivosti leka. Nema podataka о primeni leka kod pacijenata sa teskim ostecenjem funkcije jetre.

Nacin primene

Aricept Evess se uzima oralno, uvece, neposredno pre spavanja. TaЫetu treba staviti na jezik da Ьi se omogнcila njena dezintegracija, zatim је treba progutati sa ili bez vode, ро zelji pacijenta.

4.3. Kontraindikacije

Preosetljivost na donepezil-hidrohlorid, piperidinske derivate ili na Ьilo koju od pomocnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

4.4. Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebl leka

Primena leka Aricept Evess nije ispitivana kod pacijenata sa teskom Alchajmerovom demencijom, drugim vrstama demencije ili drugim oЫicima ostecenja memorije (npr.opadanje kognitivnih funkcija izazvano staroscu).

Anestezija Aricept Evess, kao inhibltor holinesteraze, verovatno moze da ројаса misicnu relaksaciju 1zazvanu sukcinilholinom tokom anestezije.

Kardiovaskularna stanja Zbog svog farmakoloskog dejstva, inhiЬitori holinesteraze mogu imati vagotonicke efekte na srcanu trekvencu (npr. bradikardija). Potencijal za nastanak tog dejstva moze da bude od posebnog znacaja kod pacijenata sa sindromom bolesnog sinusa (engl. sick sinus syndrome) ili drugim supraventrikulamim promeлama sprovodenja, kao sto su sinoatrijalni ili atrioventrikulami Ыоk.

Zabelezeni su slucajevi sinkope i konvulzija. Tokom ispitivanja tih pacijenata, treba razmotrit i mogucnost pojave srcanog Ыоkа ili dugih sinusnih pauza.

Gastromtestinalna stanja Pacijente sa povecanim rizikom od nastanka ulkusa, npr. one sa anamnezom ulkusne bolesti ili опе koji su na istovremenoj terapiji nesteroidnim antiinflamatornim Iekovima (NSAIL), treba kontrolisati da Ьi se otkrili odgovarajuci simptomi. lpak, klinicke studije sa primenom leka Aricept Evess nisu pokazale povecanje incidence peptickih ulkusa ili gastrointestinalnih krvarenja, u poredenju sa placebom.

2 od 10

Genito~J1i1 'lrna stanja Iako.Jl·'i" pa.Zeno u klinickim ispitivanjima leka Aricept Evess, lюlinomimetici mogu izazvati opstrukciju iz\~7f1 rakta mokracne besike.

Neuroloska stanja Konvulzije: izgleda da holinomimetici imaju izvesni potencijal da izazovu generalizovane konvulzije. Medutim, konvulzivna aktivnost moze biti i manifestacija same Alchajmerove bolesti.

Holinomimetici imaju potencijal za pogorsanje ili izazivanje ekstrapiramidalnih simptoma.

Neurolepticki maligni sindrom (NMS) Pojava NMS, potencijalno zivotno-ugrozavajuceg stanja koga karakterise hipertennija, rigidnost misica, nestaЬilnost autonomnog nervnog sistema, izmenjena svest i povisene vrednosti serumske kreatin fosfokinaze, veoma 1·etko је zabelezena tokom primene donepezila, obicno kod pacijenata koji su istovremeno primali antipsihotike. Dodatni znaci obuhvataju miogloЬinuriju (rabdomiolizu) i akutnu bubreznu insuficijenciju. Kod pacijenata kod kojih se jave znaci i simptomi koji ukazuju na NMS, ili kod kojih se javi neobjasnjivo visoka telesna temperatura bez pratecih klinickih manisfestacija NMS, terapiju treba prekinuti.

Respiratorna stanja Zbog svog holinomimetickog dejstva, inhiЬitore holinesteraza treba oprezno propisivati kod pacijenata sa astmom и anamnezi ili opstruktivnom bolescu pluca.

Primenu leka Aricept Evess istovremeno sa drugiш inhiЬitorima acetilholinesteraze, agonistima ili antagonistima holinergickog sistema treba izbegavati.

Tesko ostecenje junkcije jetre Nema podataka о primeni leka kod pacijenata sa tesko ostecenom funkcijom jetre.

Кlinicka ispitivanja smrtnosti kod vaskularnih demencija Sp1·ovedene su tri klinicke studije и trajanju od 6 meseci na pacijentima koji su zadovoljavali NINDS­AIREN kriterijшne za mogucu vaskularnu demenciju (VD). NINDS-AIREN kriterijumi su dizajnirani da Ьi identifikovali pacijente cija se demencija javlja iskljucivo zbog vaskularnih uzroka, а da iskljuci pacijente sa Alchajmerovom bolescu. U prvoj studiji stopa smrtnosti је Ьila 21198 (1,0%) kod pacijenata koji su primali donepezil-l1idrohlorid 5 mg, 5/206 (2,4%) kod pacijenata koji su primali donepezil-hidrohlorid 10 mg i 7/199 (3,5%) kod pacijenata na placebu. U drugoj studiji stopa smrtnostije Ьila 4/208 (1,9%) kod pacijenata koji su primali donepezil-hidrohlorid 5 mg, 3/215 (1,4%) kod pacijenata koji su primali donepezil-hidrohlorid 1 О mg i 1/193 (0,5%) kod pacijenata na рlасеЬн. U trecoj studUi stopa sшrtnosti је Ьila 11/648 (1,7%) kod pacijenata koji su primali donepezil-hidrohlorid 5 mg i 0/326 (0%) kod pacijenata na placebu. Stopa smrtnosti za sve tri VD studije је numericki Ьila veca и grupi pacijenata koji su primali donepezil-hidrohlorid (1,7%) и odnosu na placebo grupu (1,1 %), ali ova razlika nije Ыlа statisticki znacajna. Vecina smrtnih slucajeva kod ovih pacijenata u оЬе grupe (donepezil-hidrohlorid i placebo grupi), izgleda da su posledica vaskulamih uzroka koji se inace mogu ocekivati kod starijih pacijenata sa vaskularnim bolestima. Analiza svih ozЬiljnih fatalnih i nefatalnih vaskнlarnih nezeljenih dogadaja pokazala је da ne postoji razlika izmedu pacijenata koji su primali donepezil-hidиhlorid i placebo grupe.

Sakupljene studije koje su proucavale Alchajmerovu bolest (п=4146) uporedene su sa drugim sakupljenim studijama demencije, ukljucujuci vaskulame demencije (ukupno n=6888). Rezнltati su pokazali da је stopa smrtnosti н placebo grupama numericki prevazilazila stopu sm1-tnosti и donepezil-hidrohlorid grupama.

4.5. Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Donepezil-hidrohlorid i/ili Ьilo koji od njegovih metabolita пе inhiЬiraju metabolizam teofilina, varfarina, cimetidina ili digoksina kod ljudi. Metabolizam donepezil-hidroh!orida se ne menja istovremenom primenom digoksina ili cimetidina. Јп vitro ispitivanja pokazuju da su citohrom Р450, izoenzimi ЗА4, а и maloj meri i 2D6, ukljuceni и metabolizam donepezila.

3 od 10

Studije in . rakcija lekova izvedene in vitro, pokazuju da ketokonazol i hinidin, inhibltori СУРЗА4 i CYP2D6~ hiЬiraju metabo\izam donepezila. Zato ti i drugi inhiЬitori СУРЗА4, kao sto su itrakonazoJ i eritromf · kao i inhiЬitori CYP2D6, kao sto је fluoksetin, mogu inhiЬi1·ati metabolizam donepezila.

Ј~. -~

= ......... ,ui na zdravim dobrovoljcima, ketokonazol је povecao s1·ednje vrednosti koncentracUa donepezila za oko 30%. Induktori enzima, kao sto su rifampicin, fenitoiп, karbamazepin i alkohol, mogu smanjiti koncentraciju donepezila u plazmi.

Posto nije poznat stepen inhibicUe ili indukcije enzima, takve koшЬinacije Iekova treba primenjivati oprezno. Donepezil-hidrohlorid ima potencijal da interferira sa lekovima koji imaju antiholinergicku aktivnost. Takode, postoji i potencijal za sinergisticko dejstvo sa istovremeno primenjivanim lekovima kao sto је sukcinilholin, drugi neuromuskulami Ыokatori ili holinergicki agonisti, kao i beta Ыokatori koji deluju na sprovodni sistem srca.

4.6. Plodnost, trudnoca i dojenje

Trudnoca

Nema odgovarajucih podataka о primeni donepezila kod trudnica.

Studije na eksperimentalnim zivotinjama nisu pokazale teratogeni efekat, ali је utvrdeno da donepezil­hid1·0Ыorid ispoljava perinatalnu i postnatalnu toksicnost (videti odeljak 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.

Lek Aricept Evess ne treba primenjivati и trudnoci osim ako nije jasno neophodan.

Do jenje

Donepezil se izlucuje u mleko zenki pacova. NUe poznato da li se donepezil-hidrohlorid izlucuje и humano mleko i ne postoje studije na zenama koje doje. Stoga, 1.ene koje uzimaju donepezil пе treba da doje.

4.7. Uticaj leka па sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja masinama

Donepezil ima neznatan ili umeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i l"ukovanja masinama.

Demencija smanjuje sposobnost vofuje ili rukovanja masinama. PoI"ed toga, donepezil moze da izazove zamor, vrtoglavicu i grceve и misicima, uglavnom pri zapocinjanju lecenja ili povecanju doze. Ordinirajuci lekar treba rutinski da proceni sposobnost pacijenta koji se !есе donepezilom da li mogu da nastave upravljanje vozilom ili rukovanje komplikovanijim masinama.

4.8. Nezeljena <lejstva

Najcesca nezeljena dejstva su proliv, misicni grcevi, zamoI", mucnina, povracanje i nesanica.

Neieljene reakcije zabele:Zene kao cesce н poredenju sa izolovanim slucajevima, navedene su и narednom tekstu, prema klasi sistema organa i ucestalosti. Nezeljena dejstva su prema ucestalosti ispoljavanja definisana na sledeci nacin:

• Veoma cesto (~ 1/10) • Cesto (~ 11100 do < 1/10) • Povremeno (~ 1/1000 do < 1/100) • Retko(~ l /10000do < 1/ 1000) • Veoma retko (< l/10000) • Nepoznato (ne mo1.e se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

4 od 10

\

Klasa sist~m 1 oru:ana : • lnfekcij6~i~ infestaci~ Poremecaji metabolizma i ishrane Psihijatrijski poremecaji

Poremecaji nervnog sistema

Kardioloski

Veoma cesto

poremecaji Gastrointestinalni Proliv poremecaj i Mucnina

HepatoЬilijami poremecaji

Poremecaj i koze i potkoznoiz tkiva Poremecaji misicno-kostanog sistema i vezivnoi.t tkiva Poremecaji bubrega i urinarno]3, sistema Opsti poremecaji Glavobolja i reakcije na

Cesto

Prehlada

Anoreksija

Halucinacije** Agitacija** Agresivno ponasanje** Abnonnalni snovi i noCne more** Sinkopa* Vrtog\avica Nesanica

Povracanje Abdominalni poremecaji

Osip Svrab Grcevi u misiCima

Inkontinencij а urшa

Zamor Во\

Povremeno

Konvulzije*

Retko

Ekstrapiramidal ni simptomi

Bradikardija SA Ыоk AVЫok

Gastrointesti- -nalno krvarenje Gastricni i duodenalni u!kusi Нipersekrecija

salive

Veoma retko

Neurolepticki maligni sindrom

Disfunkcija jetre ukljucujuci i hepatitis* **

~1-----;

Rabdomioliza *** *

mestu primene Ispitivanja

-1--~~~~~ ....... 1--~~~~~~-+-~~~~~~~;.--~~~~~~-+-~~~~~~~ Manji porast 1 koncentracij е misicne kreatin kinaze u serumu

Povrede, trovanja i proceduralne kom1Jlikacije

Nezgode

*

**

***

Kod ispitivanja pacijenata sa sinkopom ili konvulzijama, treba razmotriti mogucnost srcanog Ыоkа ili dugih sinusnih pauza (videti odeljak 4.4 ). Izvestaji о ha1ucinacijama, abnormalnim snovima, nocnim morama, agitacф i agresivnom ponasanju ukazuju da su sve promene nestale smanjivanjem doze ili obustavljanjem primene 1eka. U slucajevima neobjasnjive disfunkcije jetre, treba razmotriti prekid primene leka Aricept Evess.

5 od 10

**** Pojav abdomiolize је prijavljivana nezavisno od pojave neuroleptickog malignog sindroma, i Ьila je vremenski Ыisk?~ ezana sa inicijalnom primenom donepezila ili povecanjem njegove doze.

ј ~ .

Pri"avl"i '11 •· nezel"enih reakci'a

" ' ~ Prijmi1.ifvanje sumnji na nezeljene reakcije posle dobijanja dozvole za lek је vaino. Time se omogucava kontinuirano pracenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na nezeljene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva SrЬije (ALIМS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva SrЬije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd RepuЫika SrЬija

fax: +381(0)113951131 website: www.alims.gov.rs e-mail: nezeUene.reakcije@alims.gov .rs

4.9. Predoziranje

Procenjena prosecna letalna doza donepezil-hidrohlorida posle oralne primene pojedinacne doze leka kod miseva i pacova је 45 mg/kg, odnosno 32 mg/kg. То su doze koje su oko 225, odnosno 160 puta vece od maksimalno preporucene doze za ljude koja iznosi 10 mg/dan. Dozno-zavisni znaci holinergicke stimulacije zabelezeni su kod eksperimentalnih zivotinja, npr. smanjena spontana pokretljivost, zauzimanje lezeceg polozaja, teturavo kretanje, lakrimacija, klonicke konvulzije, depresija disanja, salivacija, mioza, fasciku\acije, kao i snizenje telesne temperature.

Predoziranje inhiЫtorima holinesteraze moze dovesti do holinergicke krize koja se manifestuje teskom mucninom, povracanjem, salivacijom, znojenjem, bradikardijom, hipotenzijom, depresijom disanja, kolapsom i konvulzijama. Mogucaje slabost misica koja moze dovesti do smrti ako su zahvaceni respiratorni misiCi.

Као i kod svakog predoziranja, preporucuje se primena opstih potpomih mera. Antiholinergici tercijarne strukture, kao sto је atropin, mogu se koristiti kao antidoti kod predoziranja lekom Aricept Evess. Preporucuje se intravenska primena atropin-sulfata titriranjem doze: pocetna doza је 1,0 - 2,0 mg i.v., а naredne doze baziraju se na klinickom odgovoru. Atipicni efekti na krvni pritisak i srcanu frekvencu opisani su kod drugih holinomimetika kada se primene zajedno sa antiholiпergicima kvatememe strukture, kao sto је glikopirolat. Nije poznato da li se donepezil-hidrohlorid i/ili njegovi metaboliti mogu ukloniti procesima dijalize (hemodijaliza, peritonealna dijaliza ili hemofiltracija).

5. F ARMAKOLOSKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: Lekovi za terapiju demencije; antiholinesteraze

АТС sifra: N06DA02

Mehanizam dejstva

Donepezil-hidrohlorid је specificni i reverziЫ!ni inhiЫtor acetilholinesteraze, predominantne holinesteraze u mozgu. Donepezil-hidrohlorid је in vitro 1 ООО puta sna:lnij i inhiЫtor ovog enzima, nego butirilholinesteraze, enzima kojije uglavnom loka\izovan izvan centralnog nervnog sistema.

6 od ЈО

Alchajmerov demenci·a

Kod pactie:n. а sa Alchajmerovom demencijom koji su ucestvovali и klinickim ispitivanjima, primena ројеdiщ1СЋ~ dnevne doze od 5 mg Ш 1 О mg leka Aricept Evess, dovela је do inhiЬicije aktivnosti ~e_l~nesteraze (merene и membranama eritrocita) u stanju ravnoteze za 63,6% (doza od 5 mg), odnosno 77,'JU/o (doza od 10 mg), kadaje merenje obavtjeno posle davanja leka. InhiЬicija acetilholinesteraze (AChE) u eritrocitima donepezil-hidrohloridom и korelacij i је sa promenama ADAS-cog, senzitivne skale koja ispituje odredene aspekte kognitiv11ih funkcija. Potencijal donepezil-hidrohlorida da menja neuropatoloske promene nije ispitivan. Stoga, ne moze se smatrati da Aricept Evess ima Ьilo kakav uticaj na progresiju bolesti.

Efikasnost lecenja Alchajmerove demencije lekom Aricept Evess ispitivana је u 4 placebo-kontrolisane klinicke studije: dve kliпicke studUe trajale su 6 meseci, а druge dve studije godinu dana.

U studiji koja је trajala 6 meseci, zakljucak о lecenju donepezilom donet је analizom komЬinacije 3 kriterijuma efikasnosti: ADAS-cog (meri se kognitivna performansa), Clinician lnterview Based Impression ој Change with Caregiver lnput (СЈВЈС) (meri se globalno funkcionisanje), AcJivities ој Daily Living Subscale ој Clinical Dementia Rating Scale (meri se sposobnost pacijenta za svakodnevni zivot u zajednici, kuci, bavljenje hobфma, kao i njegova sposobnost samostaranja).

Pacijenti koji su ispunili kriterijume navedene u 11arednom tekstu, smatrani su pacijentima koji su odgovorili na lecenje.

Odgovor na lecenje podrazumeva:

• PoboUsanje ADAS-cog od najmanje 4 poena • Nema pogorsanja CIВIC • Nema pogorsanja Activities ој Daily Living Subscale ој Clinical Dementia Rating Scale.

Placebo gruQ_a AriceQt Evess 5 ms Aricept Evess 1 От~

*Р < 0,05 **Р < 0,01

% od~ovora Paciienti r.redvideni za teraniiu - . N = 365 10% 18%* 21%*

Pac~enti predvideni za evaluacUu N = 352 10% 18%* 22%**

1

i

Lecenje lekom Aricept Evess dovelo је do dozno-zavisnog, statisticki znacajnog povecanja procenta pacijenata za koje је procenjeno da pripadaju grupi pacijenata koji su odgovorili па lecenje.

5.2. Farmakoki11eticki podaci

Resorpci1a

Maksimalne koncentracije u plazmi se postizu za oko 3 do 4 sata posle oralne primene. Koncentracije u plazmi i povrsina ispod krive povecavaju se propш·cionalno primenjenoj dozi leka. Terminalno poluvreme dispozicije је priЫiZпo 70 sati, ра iz tog razloga priшena vise pojedinacnih dnevnih doza postepeno dovodi do stanja ravnoteze. Stanje ravnoteze se postize tokom 3 sedmice posle pocetka lecenja. Kada se postigne stanje ravnoteze, koncentracije donepezil-hidrohlorida и plazmi i odgovarajuca fannakodinamska aktivnost malo variraju tokom dana.

Hrana ne utice na resorpciju doпepezil-hidrohlorida.

7 od 10

Distr·iЬuci ja ;. "

Donepezil-hj~ Jorid se vezuje za proteine humane plazme oko 95%. Nije poznato vezivanje za proteine plazme ak~ьvtfi metabolita leka, 6-0-demetildonepezila. DistriЬucija donepezi1-hidrohlorida и razlicitim tkivima. эf~ ma nije definitivno ispitana. Ipak, u posebnoj studiji (engl. mass balance study) kod zdravih m~s\Qat1 brovoljaca, 240 sati posle primene jedne doze od 5 mg radioaktivno-obelezenog donepezil­hidro orida ( 14С), oko 28% radioaktivnosti nije detektovano. Ovo ukazuje da donepezil-hidrohlorid i/ili njegovi metaboliti mogu perzistirati u organizmu vise od 1 О dana.

BiotransJorma<jj_a/eliminaQja

Donepezil-hidrohlorid se izlucuje urinom и nepromenjenom oЫiku i и oЫiku vise metabolita koji nastaju pod dejstvom citohroma Р450: nisu svi metaboliti identifikovani. Posle piimene jedne doze od 5 mg radioaktivno-obelezenog donepezil-hidrohloiida ( 14 С), radioaktivnost и plazmi, izrazena kao procenat primenjene doze, Ьila је u oЫiku neprome11je11og donepezil-hidrohlorida (30%), 6-0-demetildonepezila ( 11 % - to је jedini metabolit leka koji ima slicnu aktivnost kao i sam donepezil-hidrohlorid), donepezil-cis­N-oksida (9%), 5-0-demetildonepezila (7%) i konjugata 5-0-demetildonepezila sa glukuronidima (3%). PriЫizno 57% нkupno primenjene radioaktivnosti otkriveno је u urinu (17% u oЫiku nepromenjenog donepezila), а 14,5% u fecesu, sto ukazuje da su Ьiotransformacija i izlucivanje urinom primarni putevi eliminacUe leka. Nema podataka koji Ьi ukazali па enterohepaticku cirkulaciju donepezil-Ьidrohlorida i/ili Ы\о kojeg od njegovih metabolita.

KoncentracUe donepezila и plazmi smanjuju se u korelaciji sa poluvremenom eliminacije koje је oko 70 sati.

Pol, rasa i pusenje u anamnezi nemaju klinicki znacajni uticaj na koпcentracije donepezil-hidrohlorida u plazmi. Farmakokiвetika donepezila nije foпnalno ispitivana kod odraslih zdravih dobrovoUaca ili kod pacijeвata sa demencijom Alchajmerovog ili vaskulamog tipa. lpak, srednje vrednosti koncentracija leka и plazmi pac1jenata Ыiske su vrednostiшa doЬijenim kod mladih zdravih dobrovoljaca.

Pacijenti sa Ыаgо do umereno ostecenom funkcijom jetre imaju poviSene koncentracije donepezila u stanju rav11oteze; srednja vrednost РIК (povrsina ispod krive) povecana је za 48%, а srednja vrednost maksimalne koncentracije (Сшах) za 39% (videti odeljak 4.2).

5.3. Pretklinicki podaci о bezbednosti leka

Opsewo ispitivanje na eksperimentalnim zivotinjama pokazalo је da ova supstanca ima malo drugih dejstava osim predvidenih faпnakoloskih, koji su rezultat njenog stimulantnog holinergickog dejstva (videti odeljak 4.9). Donepezil nije pokazao mutageni efekat и ispitivaлjima na celijama bakterija i sisara. Neki klastogeni efekti zapazeni su u in vitro ispitivanjima pri koncentracijama koje su iznad toksicnih za celije i vece su od 3000 puta od koncentracija leka u plazmi lL stanju ravnoteze. Nisu zapazeni klastogeni ili drugi genotoksicki efekti na in vivo mikronukleusпom modelu misa. Nije bllo dokaza о onkogenom potencijalu и dugotrajnim studijama karciпogenosti kod pacova i miseva.

Donepezil-ilidrohlorid ne utice na fertilitet pacova i nije teratogen kod pacova ili kunica. Medutim, pokazano је slabo dejstvo kada se primeni kod skotnih zenki pacova u dozama koje su 50 puta vece od humanih doza: izaziva prevremeni okot i smanjuje rano prezivljavanje mladunaca (videti odeljak 4.6).

6. FARМACEUTSIO PODACI

6.1 . Lista pomocnih supstanci

Aricept Evess oralna disperzibllna taЫeta 5 mg

manitol; silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; karaginan; pol ivinil-alkohol.

8 od 10

Aricept Evess oralna disperzibllna taЫeta 10 mg

manitol; .silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni;

-~ karaginan;• • polivi t ohol; gvoZde(IIl)-oksid, zuti (El 72).

6.2. InkompatiЬiloost

Nije primenljivo.

6.3. Rok upotrebe

Tri (3) godine.

6.4. Posebne mere opreza pri cuvanju

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove cuvanja.

6.5. Priroda i sadrfaj pakovanja

Unut1-asnje pakovanje: Ыister (РУС/РУ dC/PE/PV dC/PYC/aluminijumska folija ili РУС/РЕ/РУ dC/ aluminijumska folija).

Spoljasnje pakovanje: sloziva kartonska kutija koja sadrii 2 Ыistera sa ро 14 oralnih disperziЬilnih taЬleta i Uputstvo za lek.

6.6. Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Svu neiskoriscenн kolicinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove нpotrebe treba ukloniti, н skladu sa vazecim propisima.

7. NOSILAC DOZVOLE

PREDSTAYNISTYO PFJZER Н.С.Р. CORPORATION, BEOGRAD,Tresnjinog cveta lNJ, Beograd - Novi Beograd

8. BROJ(EVI) DOZVOLE(A) ZA STA VLJANJE LЕКА U PROMET

Aricept Evess, oralna disperzЉilna tahleta, 28 х 5 mg: 515-01-04194-17-001 Aricept Evess, т·а!па dijperzibllna tahleta, 28 х 1 О mg: 515-0 l-04195-J 7-001

9. DATUM PRVE DOZVOLE 1 DATUM OBNOVE DOZVOLE ZA ST А VLJANJE LЕКА U PROMET

Datнm prve dozvole:

Aricept Evess, m·alna disperzibllna tahleta, 28 х 5 mg: 25.О1.2008. Aricept Evess, oralna disperzibllna taЫeta, 28 х 10 mg: 25.01.2008.

Datнm poslednje obnove dozvole:

Aricept Evess, oralna disperzibllna taЬ!eta, 28 х 5 mg: 03. 10.2018. Aricept Evess, oralna disperzibllna taЫeta, 28 х ЈО mg: 03.10.2018.

9 od 10

,

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Oktobar, 2018. f ,у

~,r

10 od 10