urgentnamedicina.sld.org.rsurgentnamedicina.sld.org.rs/dotAsset/75930.pdf · 2019. 9. 18. · denim na engleski jezik. Radovi stranih autora se štampaju na en-gleskom jeziku sa kratkim

NOVO UPUTSTVO AUTORIMA ZA PRIPREMANJE RADA

ABC-ČASOPIS URGENTNE MEDICINE je časopis Sekcije urgentne medicine Srpskog lekarskog društva registrovan kao glasilo javnog informisanja 2002. godine, u kojem se objavljuju radovi članova Srpskog lekarskog društva, i članova drugih društava medicinskih i srodnih struka. Časopis objavljuje: originalne radove, saopštenja, prikaze bolesnika, preglede iz literature, radove iz istorije medicine, radove za praksu, vodiče kliničke prakse, izveštaje s kongresa i stručnih sastanaka, stručne vesti, prikaze knjiga i dopise za rubrike Sećanje, In memoriam i Promemoria, kao i komentare i pisma Uredništvu u vezi s objavljenim radovima. Prispeli rukopis Uređivački odbor šalje recenzentima radi stručne procene. Ukoliko recenzenti predlože izmene ili dopune, kopija recenzije se dostavlja autoru s molbom da unese tražene izmene u tekst rada ili da argumentovano obrazloži svoje neslaganje s primedbama recenzenta. Konačnu odluku o prihvatanju rada za štampu donosi glavni i odgovorni urednik. Časopis se štampa na srpskom jeziku, sa kratkim sadržajem preve-denim na engleski jezik. Radovi stranih autora se štampaju na en-gleskom jeziku sa kratkim sadržajem na srpskom i engleskom jeziku. OPŠTA UPUTSTVATekst rada kucati u programu za obradu teksta Word, latinicom, sa dvostrukim proredom, isključivo fontom Times New Roman i veličinom slova 12 tačaka (12 pt). Sve margine podesiti na 25 mm, veličinu stranice na A4, a tekst kucati sa levim poravnanjem i uvlačenjem svakog pasusa za 10 mm, bez deljenja reči (hifenacije). Izbegavati upotrebu tabulatora i uzastopnih praznih karaktera (spejsova) radi poravnanja teksta, već za to koristiti alatke za kontrolu poravnanja na lenjiru i Toolbars. Posle svakog znaka interpunkcije staviti samo jedan prazan karakter. Ako se u tekstu koriste specijalni znaci (simboli), koristiti font Symbol. Rukopis rada dostaviti odštampan jednostrano na beloj hartiji formata A4 u tri primerka. Stranice numerisati redom u okviru donje margine, počev od naslovne strane. Podaci o korišćenoj literaturi u tekstu označavaju se arapskim brojevima u uglastim zagradama – npr. [1, 2], i to onim redosledom kojim se pojavljuju u tekstu. Naslovna strana. Na posebnoj, prvoj stranici rukopisa treba navesti sledeće: � naslov rada bez skraćenica; � puna imena i prezimena autora (bez titula) indeksirana brojevima; � zvaničan naziv ustanova u kojima autori rade i mesto, i to

redosledom koji odgovara indeksiranim brojevima autora; � ukoliko je rad prethodno saopšten na nekom stručnom sastanku,

navesti zvaničan naziv sastanka, mesto i vreme održavanja; � na dnu stranice navesti ime i prezime, kontakt-adresu, broj

telefona, faksa i e-mail adresu jednog od autora radi korespondencije.

Autorstvo. Sve osobe koje su navedene kao autori rada treba da se kvalifikuju za autorstvo. Svaki autor treba da je učestvovao dovoljno u radu na rukopisu kako bi mogao da preuzme odgovornost za celoku-pan tekst i rezultate iznesene u radu. Autorstvo se zasniva samo na: � bitnom doprinosu koncepciji rada, dobijanju rezultata ili analizi i

tumačenju rezultata, � planiranju rukopisa ili njegovoj kritičkoj reviziji od znatnog

intelektualnog značaja, � u završnom doterivanju verzije rukopisa koji se priprema za

štampanje. Autori treba da prilože opis doprinosa u rukopisu za svakog koautora pojedinačno. Finansiranje, sakupljanje podataka ili generalno nad-gledanje istraživačke grupe sami po sebi ne mogu opravdati autorstvo. Svi drugi koji su doprineli izradi rada, a koji nisu autori rukopisa, trebalo bi da budu navedeni u zahvalnici s opisom njihovog rada, naravno, uz pisani pristanak.Kratak sadržaj. Uz originalni rad, saopštenje, prikaz bolesnika, pre-gled iz literature, rad iz istorije medicine i rad za praksu, na posebnoj

stranici treba priložiti kratak sadržaj rada obima 200-300 reči. Za ori-ginale radove kratak sadržaj treba da ima sledeću strukturu: uvod, cilj rada, metod rada, rezultati i zaključak. Svaki od navedenih segmenata pisati kao poseban pasus, koji počinje boldovanom reči "Uvod", "Cilj rada", "Metod rada", "Rezultati" i "Zaključak". Navesti najvažnije rezultate (numeričke vrednosti) statističke analize i nivo značajnosti. Ključne reči. Ispod kratkog sadržaja navesti ključne reči (od tri do šest). U izboru ključnih reči koristiti Medical Subject Headings – MeSH (http://gateway.nlm.nih.gov). Prevod na engleski jezik. Na posebnoj stranici otkucati naslov rada na engleskom jeziku, puna imena i prezimena autora, nazive ustanova na engleskom jeziku i mesto. Na sledećoj stranici priložiti kratak sadržaj na engleskom jeziku (Abstract) sa ključnim rečima (Key words), i to za radove u kojima je obavezan kratak sadržaj na srpskom jeziku, koji treba da ima 200-300 reči. Apstrakt na engleskom treba da ima istu strukturu kao i kratak sadržaj na srpskom. Prevesti nazive tabela, grafikona, slika, shema, celokupni srpski tekst u njima i legendu. Struktura rada. Svi podnaslovi se pišu velikim slovima i boldovano. Originalni rad treba da ima sledeće podnaslove: uvod, cilj rada, metod rada, rezultati, diskusija, zaključak, literatura. Prikaz bolesnika čine: uvod, prikaz bolesnika, diskusija, zaključak, literatura. Ne treba koristiti imena bolesnika, inicijale ili brojeve istorija bolesti, naročito u ilustracijama. Pregled iz literature čine: uvod, odgovarajući podnaslovi, zaključak, literatura. Pregledne radove iz literature mogu objavljivati samo autori koji navedu najmanje pet autocitata (reference u kojima su ili autori ili koautori rada). Tekst rukopisa. Koristiti kratke i jasne rečenice. Prevod pojmova iz strane literature treba da bude u duhu srpskog jezika. Sve strane reči ili sintagme za koje postoji odgovarajuće ime u našem jeziku zameniti tim nazivom. Za nazive lekova koristiti isključivo generička imena. Uređaji (aparati) se označavaju trgovačkim nazivima, a ime i mesto proizvođača treba navesti u oblim zagradama. Ukoliko se u tekstu koriste oznake koje su spoj slova i brojeva, precizno napisati broj koji se javlja kao eksponent ili kao indeks (npr. 99Tc, IL-6, O2, B12, CD8). Skraćenice. Koristiti samo kada je neophodno, i to za veoma dugačke nazive hemijskih jedinjenja, odnosno nazive koji su kao skraćenice već prepoznatljivi (standardne skraćenice, kao npr. DNK). Za svaku skraćenicu pun termin treba navesti pri prvom navođenju u tekstu, sem ako nije standardna jedinica mere. Ne koristiti skraćenice u naslovu. Izbegavati korišćenje skraćenica u kratkom sadržaju, ali ako su neop-hodne, svaku skraćenicu ponovo objasniti pri prvom navođenju u tekstu. Decimalni brojevi. U tekstu rada decimalne brojeve pisati sa zarezom, a u tabelama, na grafikonima i drugim prilozima, budući da se u njima navodi i prevod na engleskom jeziku, decimalne brojeve pisati sa tačkom (npr. u tekstu će biti 12,5±3,8, a u tabeli 12.5±3.8). Kad god je moguće broj zaokružiti na jednu decimalu. Jedinice mere. Dužinu, visinu, težinu i zapreminu (volumen) izraža-vati u metričkim jedinicama (metar – m, kilogram – kg, litar – l) ili njihovim delovima. Temperaturu izražavati u stepenima Celzijusa (°C), količinu supstance u molima (mol), a pritisak krvi u milimetrima živinog stuba (mm Hg). Sve rezultate hematoloških, kliničkih i bio-hemijskih merenja navoditi u metričkom sistemu prema Internacio-nalnom sistemu jedinica (SI). Obim rukopisa. Celokupni rukopis rada – koji čine naslovna strana, kratak sadržaj, tekst rada, spisak literature, svi prilozi, odnosno potpisi za njih i legenda (tabele, fotografije, grafikoni, sheme, crteži), naslovna strana i kratak sadržaj na engleskom jeziku – mora iznositi za originalni rad, saopštenje, pregled iz literature i vodič kliničke prakse do 5.000 reči, za prikaz bolesnika do 2.000 reči, za rad iz istorije medicine do 3.000 reči, za rad za praksu do 1.500 reči; radovi za ostale rubrike moraju imati do 1.000 reči.

Provera broja reči u dokumentu može se izvršiti u programu Word kroz podmeni Tools–Word Count ili File–Properties–Statistics. Tabele. Tabele se označavaju arapskim brojevima po redosledu navođenja u tekstu, sa nazivom na srpskom i engleskom jeziku. Tabele raditi isključivo u programu Word, kroz meni Table–Insert–Table, uz definisanje tačnog broja kolona i redova koji će činiti mrežu tabele. Desnim klikom na mišu – pomoću opcija Merge Cells i Split Cells – spajati, odnosno deliti ćelije. U jednu tabelu, u okviru iste ćelije, uneti i tekst na srpskom i tekst na engleskom jeziku – nikako ne praviti dve tabele sa dva jezika! Koristiti font Times New Roman, veličina slova 12 pt, sa jednostrukim proredom i bez uvlačenja teksta. Korišćene skraćenice u tabeli treba objasniti u legendi ispod tabele na srpskom i engleskom jeziku. Svaku tabelu odštampati na posebnom listu papira i dostaviti po jedan primerak uz svaku kopiju rada (ukupno tri primerka tabele za rad koji se predaje). Fotografije. Fotografije se označavaju arapskim brojevima po redosledu navođenja u tekstu, sa nazivom na srpskom i engleskom jeziku. Za svaku fotografiju dostaviti tri primerka ili tri seta u odvojenim kovertama. Primaju se isključivo originalne fotografije (crno-bele ili u boji), na sjajnom (glatkom, a ne mat) papiru, po mogućstvu formata 9×13 cm ili 10×15 cm. Na poleđini svake fotografije staviti nalepnicu. Na njoj napisati redni broj fotografije i strelicom označiti gornji deo slike. Voditi računa da se fotografije ne oštete na bilo koji način. Fotografije snimljene digitalnim fotoaparatom dostaviti na CD i odštampane na papiru, vodeći računa o kvalitetu (oštrini) i veličini digitalnog zapisa. Poželjno je da rezolucija bude najmanje 150 dpi, format fotografije 10×15 cm, a format zapisa *.JPG. Ukoliko autori nisu u mogućnosti da dostave originalne fotografije, treba ih skenirati kao Grayscale sa rezolucijom 300 dpi, u originalnoj veličini i snimiti na CD. Fotografije se mogu objaviti u boji, ali dodatne troškove štampe snosi autor. Grafikoni. Grafikoni treba da budu urađeni i dostavljeni u programu Excel, da bi se videle prateće vrednosti raspoređene po ćelijama. Iste grafikone linkovati i u Word-ov dokument, gde se grafikoni označavaju arapskim brojevima po redosledu navođenja u tekstu, sa nazivom na srpskom i engleskom jeziku. Svi podaci na grafikonu kucaju se u fontu Times New Roman, na srpskom i engleskom jeziku. Korišćene skraćenice na grafikonu treba objasniti u legendi ispod grafikona na srpskom i engleskom jeziku. Svaki grafikon odštampati na posebnom listu papira i dostaviti po jedan primerak uz svaku kopiju rada (ukupno tri primerka za rad koji se predaje). Sheme (crteži). Sheme raditi u programu Corel Draw ili Adobe Ilustrator (programi za rad sa vektorima, krivama). Svi podaci na shemi kucaju se u fontu Times New Roman, na srpskom i engleskom jeziku, veličina slova 10 pt. Korišćene skraćenice na shemi treba objasniti u legendi ispod sheme na srpskom i engleskom jeziku. Svaku shemu odštampati na posebnom listu papira i dostaviti po jedan primerak uz svaku kopiju rada (ukupno tri primerka za rad koji se predaje). Zahvalnica. Navesti sve one koji su doprineli stvaranju rada a ne ispunjavaju merila za autorstvo, kao što su osobe koje obezbeđuju tehničku pomoć, pomoć u pisanju rada ili rukovode odeljenjem koje obezbeđuje opštu podršku. Finansijska i materijalna pomoć, u obliku sponzorstva, stipendija, poklona, opreme, lekova i drugo, treba takođe da bude navedena. Literatura. Reference numerisati rednim arapskim brojevima prema redosledu navođenja u tekstu. Broj referenci ne bi trebalo da bude veći od 30, osim u pregledu iz literature, u kojem je dozvoljeno da ih bude do 50, dok za vodiče kliničke prakse broj referenci nije ograničen. Broj citiranih originalnih radova mora biti najmanje 80% od ukupnog broja referenci, odnosno broj citiranih knjiga, poglavlja u knjigama i preglednih članaka manji od 20%. Izbegavati korišćenje apstrakta kao reference, a apstrakte starije od dve godine ne citirati. Reference članaka koji su prihvaćeni za štampu treba označiti kao "u štampi" (in press) i priložiti dokaz o prihvatanju rada.

Reference se citiraju prema tzv. vankuverskim pravilima (Vankuver-ski stil), koja su zasnovana na formatima koja koriste National Library of Medicine i Index Medicus. Naslove časopisa skraćivati takođe prema načinu koji koristi Index Medicus (ne stavljati tačke posle skraćenica!). Za radove koji imaju do šest autora navesti sve autore. Za radove koji imaju više od šest autora navesti prva tri i et al. Stranice se citiraju tako što se navede početna stranica, a krajnja bez cifre ili cifara koje se ponavljaju (npr. od 152. do 157. stranice navodi se: 152-7). Prilikom navođenja literature treba se pridržavati pomenutog standar-da, jer je to vrlo bitan faktor za indeksiranje prilikom klasifikacije naučnih časopisa. Pravilnim navođenjem literature Srpski arhiv bi do-bio na kvalitetu i bolje bi se kotirao na listi svetskih naučnih časopisa. Primeri: 1. Članak u časopisu: Maisch B, Seferovic PM, Ristic AD, et al. Guidelines on the diagnosis and management of pericardial diseases. Executive summary. Eur Heart J 2004; 25(7):587-610. 2. Poglavlje u knjizi: Maisch B, Ristic AD, Funck R, et al. Dilated cardiomyopathies and congestive heart failure. In: Singal PK, Dixon IMC, Kirshenbaum LA, Dhalla NS, editors. Cardiac Remodeling and Failure. Boston-Dordrecht-London: Kluwer Academic Publishers; 2003. p.35-65. 3. Knjiga: Seferovic PM, Spodick DH, Maisch B, editors, Maksimovic R, Ristic AD, assoc. editors. Pericardiology: Contemporary Answers to Contin-uing Challenges. Beograd: Nauka; 2000. Za način navođenja ostalih varijeteta članaka, knjiga, monografija, drugih vrsta objavljenog i neobjavljenog materijala i elektronskog ma-terijala pogledati posebno izdanje Srpskog arhiva iz 2002. godine pod nazivom "Jednoobrazni zahtevi za rukopise koji se podnose biome-dicinskim časopisima", Srp Arh Celok Lek 2002; 130(7-8):293-300. Propratno pismo. Uz rukopis obavezno priložiti pismo koje su potpisali svi autori, a koje treba da sadrži: � izjavu da rad prethodno nije publikovan i da nije istovremeno

podnet za objavljivanje u nekom drugom časopisu, i � izjavu da su rukopis pročitali i odobrili svi autori koji ispunjavaju

merila autorstva. Takođe je potrebno dostaviti kopije svih dozvola za: reprodukovanje prethodno objavljenog materijala, upotrebu ilustracija i objavljivanje informacija o poznatim ljudima ili imenovanje ljudi koji su doprineli izradi rada. Slanje rukopisa. Rukopis rada i svi prilozi uz rad dostavljaju se u tri primerka, zajedno sa disketom ili diskom (CD) na koje je snimljen identičan tekst koji je i na papiru. Rad se šalje preporučenom pošiljkom (ili donosi lično u Uredništvo) na adresu: Srpsko lekarsko društvo, Sekcija urgentne medicine, ul. Džordža Vašingtona 19, 11000 Beograd, sa naznakom za časopis ABC urgentne medicine, ili e-mailom glavnom uredniku časopisa. Napomena. Rad koji ne ispunjava uslove ovog uputstva ne može biti upućen na recenziju i biće vraćen autorima da ga dopune i isprave. Pridržavanjem uputstva za pisanje rada za Srpski arhiv znatno će se skratiti vreme celokupnog procesa do objavljivanja rada u časopisu, što će pozitivno uticati na kvalitet i redovnost izlaženja časopisa.

Adresa: ABC-časopis urgentne medicine

Srpsko lekarsko društvo ul. Džordža Vašingtona 19

11000 Beograd

Telefon glavnog urednika: 064/ 124 57 57 E-mail: [email protected]

mailto:[email protected]

RE^ UREDNIKA

Z

apo

spodo,

čećemo tekst nestandardno, rečima iz romana "Lekari" Erika Segala:

"Go preuzimate veliko zajedničko putovanje ka granicama medicinskog znanja – odakle ćete svako za sebe početi svoja vlastita istraživanja u oblastima bolesti i patnji koje još nisu ucrtane u mape. Neko od vas pronaći će možda lek za leukemiju, dijabetes, sistemski lupus eritomatosus i smrtonosne karcinome... Možda čak i za kijavicu...Molim vas da utisnete ovo u svoje pamćenje: na ovom svetu postoje hiljade bolesti, ali medicinska nauka poseduje empirijski lek za dvadeset šest njih... Sve ostalo je nagađanje."

Z Poslednjih godina rasvetljene su velike tajne i rešeni neki gorući medicinski problemi ali i otvorena mnoga nova pitanja. Danas je medicinsko znanje veliko, ali neznanje još veće. Verovatno će tako biti još zadugo, a možda i uvek. U profesionalnom životu, ljubavlju prema bolesniku, požrtvovanim radom i iskrenom težnjom za novim i originalnim idejama stalno dajemo doprinos razvoju medicinske nauke. Neka to bude i samo kap u moru, dovoljno je, jer more i čine kapi.... Na osnovu intenziteta i dinamike priliva radova za ovaj broj, može se sa zadovoljstvom zaključiti da interesovanje za "ABC" raste, kao izraz želje autora da svoje rezultate, zapažanja i iskustva prenesu čitalačkoj publici, koju predstavlja ne samo urgentološka, nego i šira stručna javnost. Svakako da je veoma dobro što se u referatima razmatra široki spektar medicinskih problema, iz dijag-nostičkih, terapijskih i preventivnih uglova. Takođe, raduju i informacije o implementaciji internacionalnih Vodiča, koje govore o našem povratku u svetske stručne tokove. Kontinuitet izlaženja je jedan od elementarnih uslova za uspeh na ovom planu, tako da je poziv za saradnju stalno otvoren.

Glavni urednik Zamenik glavnog urednika

Prim. mr sc. med. Slađana ANĐELIĆ Prim. mr sc. med. Siniša SARAVOLAC

VOLUMEN VII GODINA 2007. SVESKA 1

S A D R @ A J PREGLEDNI RADOVI

Mihajlo Jakovljevi}, Zlatan Metiljevi} Medicinski fakultet, Kragujevac, Katedra za klini~ku i eksperimentalnu farmakologiju

AMJODARON U URGENTNOJ TERAPIJI KOMORSKIH ARITMIJA PRATILACA AKUTNOG INFARKTA MIOKARDA I SRÂNOG ZASTOJA .………………….……………………. 7

Predrag Lalevi} NEKI PROBLEMI ME[ANJA LEKOVA SA INTRAVENSKIM INFUZIJAMA …...…….……………………………… 13

Marko Foli} Klini~ki centar Kragujevac, Centar za klini~ku i eksperimentalnu farmakologiju

NOVIJI FIBRINOLITICI U TERAPIJI AKUTNOG INFARKTA MIOKARDA ………………………………………….. 18 Sr|an Stefanovi}1, Slobodan Jankovi}1, Slobodan Milisavljevi}2, 1Centar za klini~ku i eksperimentalnu farmakologiju, 2Hirur{ka klinika, Klini~ki centar Kragujevac

MEDIKAMENTNO LEÊNJE “STATUS ASTHMATICUS-A” ……………………………………………………...…... 25 Aleksandra Gli{i}1, Miroslava Pjevi}21Dom Zdravlja “Dr M. Stojanovi}” Kralja Petra I, Ba~ka Palanka 2Klini~ki centar Novi Sad, Klinika za anesteziju i intenzivnu terapiju, Hajduk Veljkova 7

REMS BODOVNI SISTEM (RAPID EMERGENCY MEDICINE SCORE) – NOVO PROGNOSTI^KO ORU\E U URGENTNOJ MEDICINSKOJ PRAKSI? …………………………………………………………………….. 33

Nikola Hajdukovi}1, \or|e Stevanovi}2 2Dom zdravlja “Novi Sad”, Slu`ba hitne medicinske pomo}I, Novi Sad

TRANSPORT POVRE\ENIH – TRANSPORTNA TRAUMA…………………………………………………………….. 39 Zoran Milanov1, Mroslav Bikicki21ZC “V. Vlahovi}” Vrbas, Dom zdravlja, SHMP IKVB Sremska Kamenica, Klinika za kardiologiju, Odeljenje za invazivnu kardiologiju

INICIJALNI PREHOSPITALNI TRETMAN NESTABILNE ANGINE PEKTORIS /UA/ I AKUTNOG INFARKTA MIOKARDA BEZ ST-SEGMENT ELEVACIJE /NSTEMI/ ………………………………….. 49

Zlatan Elek, Miroslav Dan~etovi}, Zvonko Radosavljevi}, Krasimirka Gruji}, Radovan Kova~evi}, Blaò Turkovi} Zdravstveni Centar Kosovska Mitrovica

INVAGINACIJA – URGENTNI PROBLEM U DE^JOJ HIRURGIJI ………………...………………………………….. 57 ORIGINALNI RADOVI

Zlatko Mijatovi}1, Sla|ana An|eli}2, Dubravka Dra~a3, Violeta G. Luki}1, 1Dom Zdravlja “M.M. Pavlovi}” – In|ija, 2GZZHMP – Beograd, 3DZ Stara Pazova

PRIMARNA HIRUR[KA OBRADA RANE (PHOR) U SHMP ………………………………………………....………... 59 Aleksandar Kli~kovi} Kabinet urgentne medicine, Medicinski fakultet Kragujevac

KABINET URGENTNE MEDICINE U KRAGUJEVCU (JEDNOGODI[NJI REZULTATI RADA) …………………………………………….......................................……….… 70

PRIKAZI

Ivan Risti} URGENTNA MEDICINA KROZ PRIMERE IZ PRAKSE ……………………………………..…..……………………… 74

IZ ISTORIJE MEDICINE

Vladimir Gaji} Slu`ba hitmne medicinske pomo}I Kragujevac

@IVOT I DELO PETERA SAFARA OCA SAVREMENE KARDIOPULMONALNE REANIMACIJE ………………………….……………………………………………….……. 82

PISAC U BELOM MANTILU…………………………………………………...……..……………………………………….…… 86

Ljiljana Milanovi} – Svako ima svoj ugao

NOVOSTI SA INTERNETA ………………………………………………………………………………………………………. 87

VOLUMEN VII YEAR 2007. NUMBER 1

C O N T E N T S REVIEW ARTICLES

Mihajlo Jakovljevi}, Zlatan Metiljevi} Department of Clinical and Experimental Pharmacology, Medical faculty, Kragujevac

USE OF AMIODARONE IN EMERGENCY TREATMENT OF VENTRICULAR ARRYTHMIAS ASSOCIATED WITH ACUTE MYOCARDIAL INFARCTION AND CARDIAC ARREST ……..………………………………………………………………………................................ 7

Predrag Lalevi} SOME PROBLEMS CONCERNING MIXING DRUGS WITH INTAVENOUS INFUSION ……........................……..... 13

Marko Foli} Department of Clinical and Experimental Pharmacology, Kragujevac

NEWER FIBRINOLYTIC DRUGS IN ACUTE MYOCARDIAL INFARCTION THERAPY …...........................……..... 18 Sr|an Stefanovi}1, Slobodan Jankovi}1, Slobodan Milisavljevi}2, 1Department of Clinical and Experimental Pharmacology;2 Surgical Clinic; Clinical Center of Kragujevac

PHARMACOLOGIC MANAGEMENT OF STATUS ASTHMATICUS …........................……………………………...... 25 Aleksandra Gli{i}1, Miroslava Pjevi}2

¹EMS, Health Centre " Dr M. Stojanovic " Kralja Petra I 26 Backa Palanka ²Clinical Centre Novi Sad, Department of Anaesthesia and Critical Care

REMS SCORING SYSTEM (RAPID EMERGENCY MEDICINE SCORE) NEW PROGNOSTIC TOOL IN URGENT MEDICAL PRACTISE? ……………………………...........................……..... 33

Nikola Hajdukovi}1, \or|e Stevanovi}2

Health Center Novi Sad, EMS Health Center, Novi Sad TRANSPORT OF INJURED PERSONS – TRANSPORT TRAUMA …………………………...........................……..... 39

Zoran Milanov1, Mroslav Bikicki2

¹Health Centre Vrbas, Emergency Medical Service; ²Institute for Cardiovascular Disease, Sremska Kamenica, Clinic of Cardiology, Department of Invasive Cardiology

INITIAL PREHOSPITAL TREATMENT OF PATIENTS PRESENTING WITH UNSTABLE ANGINA PECTORIS (UA) AND WITHOUT PERSISTENT ST-SEGMENT ELEVATION MYOCARDIAL INFARCTION (NSTEMI) ……………………....………………...........................……..... 49

Zlatan Elek, Miroslav Dan~etovi}, Zvonko Radosavljevi}, Krasimirka Gruji}, Radovan Kova~evi}, Bla`o Turkovi} Health Center Kosovska Mitrovica

INVAGINATION – AN URGENT PROBLEM IN PEDIATRIC SURGERY …………………………………………….. 57 ORIGINAL ARTICLES

Zlatko Mijatovi}1, Sla|ana An|eli}2, Dubravka Dra~a3, Violeta G. Luki}1, ¹Health Center `M.M.Pavlovic` Indjija, ²EMC Health Center Beograd, ³Health Department, Stara Pazova

PRIMARY SURGICAL INJURY TREATMENT – DIAGNOSIS, INDICATIONS AND SURGICAL TECHNIQUES – ……………………...……………….………………………………. 59

Aleksandar Kli~kovi} School of Medicine, Kragujevac

EMS HEALTH CENTER (One-year-work results) ………...……………………………….………………………………. 70 CASE REPORTS

Ivan Risti} …………………………………………………...……………………………….………………………………. 74 HISTORY OF MEDICINE

Vladimir Gaji} EMC Kragujevac

WORK AND LIFE OF PETER SAFAR THE FATHER OF CONEMPORARY CARDIOPULMONARY RESUSCIATION ……………………………………………...……………. 82

INTERNET NEWS …………………………………………………...……………………………………………………………… 87

PREGLEDNI RAD UDK: 615.222

ABC - ~asopis urgentne medicine 7

AMJODARON U URGENTNOJ TERAPIJI KOMORSKIH ARITMIJA PRATILACA AKUTNOG INFARKTA MIOKARDA I SRČANOG ZASTOJA Asist. dr Mihajlo JAKOVLJEVIĆ, Asist. dr Zlatan METILJEVIĆ

Medicinski fakultet Univerziteta u Kragujevcu, Katedra za kliničku i eksperimentalnu farmakologiju

Kratak sadržaj Komorske aritmije u sklopu akutnog infarkta miokarda i srčanog zastoja dominantan su patofiziološki činilac svetskog mortaliteta od bolesti srca. Novi pozitivni algoritmi dati u vodičima dobre prakse nalažu urgentnu primenu intravenskog amjodarona umesto ranijih antiaritmika I klase u ovim indikacijama. Raspoloživi dokazi za i protiv upotrebe ovog leka su uravnoteženi i u prednosti odnose diskretnu prevagu. Cilj nam je da obrazložimo dobre i loše strane najefikasnijeg i potencijalno najtoksičnijeg od svih poznatih antiaritmika i definišemo njegovo pravo mesto u farmakoterapiji i prevenciji životno ugrožavajućih aritmija. Ključne reči: amjodaron, ventrikularna fibrilacija, tahikardija, srčani zastoj, infarkt miokarda

UVOD Srčane aritmije su čest pratilac organskih oboljenja srca. Mogu se javiti i potpuno nezavisno kod zdra-vih osoba bez najave kao i u raznim poremećajima homeostaze elektrolita, gasova i Ph u telesnim tečnostima, pratiocima ekstrakardijalnih fizioloških poremećaja. Njihova ozbiljnost varira, od onih koje uopšte ne treba lečiti do onih koje se često završa-vaju fatalno ne reagujući na metode reanimacije. Smatra se da preko 80% pacijenata sa akutnim infarktom miokarda razvije neku od atrijalnih ili ventrikularnih aritmija različite ozbiljnosti [1]. Postoji više pristupa u lečenju simptomatskih pore-mećaja sinusnog ritma: hirurški, ugradnja elektron-skih uređaja poput kardioverter defibrilatora i farmakološki. Farmakoterapija aritmija podrazu-meva dve ciljne strategije: sprečavanje nastanka poremećaja ritma dugoročnim uzimanjem leka i urgentno lečenje ozbiljnog poremećaja ritma koji je u toku. Fenomen srčanog zastoja i iznenadna srčana smrt kao veliki faktori svetskog mortaliteta mogu imati raznovrsnu etiologiju. Prepoznavanje srčanog zas-toja nalaže, po algoritmima kardiopulmonalne rea-nimacije, datim u kardiološkim vodičima dobre prakse, definisan redosled postupaka. Jedna od naj-češćih komplikacija akutnog infarkta miokarda (AIM) i čest primarni uzrok zastoja srca jesu upra-vo potencijalno fatalne aritmije tipa ventrikularne tahikardije sa odsustvom pulsa i ventrikularne fibrilacije. Postoji opšta saglasnost da je električna defibrilacija metod prvog izbora. U jednom broju

slučajeva miokard ostaje refrakteran i posle tri uzastopna pokušaja elektrokonverzije ritma i tada je intravenska primena jednog od antiaritmika po-slednja raspoloživa mera. U svetlu novih dokaza, koji daju primat amjoda-ronu (dato u ACLS - evropska smernica za 2005) nad ostalim antiaritmicima u urgentnom zbrinja-vanju srčanog zastoja i malignih komorskih aritmi-ja postinfarktnog miokarda, reći ćemo nešto bliže o ovom leku i dati pregled studija koje su se bavile ovim problemom. PRO ET CONTRA, sa aspekta bezbednosti i efikasnosti: Podsetimo se da barem 225 000 ljudi godišnje, samo u SAD, iznenadno umire od posledica pore-mećaja ritma koji prate koronarnu bolest srca, pre nego što uopšte stignu do najbliže zdravstvene ustanove. Dva do tri puta više pacijenata će doži-vati srčani zastoj i biti spašeno merama kardiopul-monalne reanimacije i tretmanom u bolničkim uslovima [2]. Amjodaron originalno razvijen kao antianginozni agens je vremenom počeo da otkriva izražen složeni antiaritmogeni efekat na srčane miocite baziran primarno na blokadi jonskih kanala za kalijum i blokadi inaktiviranih kanala za natrijum što dovodi do usporene repolarizacije. Prisutna je i slaba antiadrenergička aktivnost i slabljenje trans-membranske struje jona kalcijuma. Zahvaljujući navedenim svojstvima većina autora svrstava ovaj lek u klasu III antiaritmika koja produžava traja-

AMJODARON U URGENTNOJ TERAPIJI KOMORSKIH ARITMIJA PRATILACA AKUTNOG INFARKTA MIOKARDA

8 ABC - ~asopis urgentne medicine

nje efektivne refrakternosti srčanog mišića putem produženog trajanja akcionih potencijala i QT intervala u EKG. Zanimljivo je i da ima nizak potencijal izazivanja jatrogene medikamentozne aritmije tipa torsade des pointes [1,3]. Farmakokinetika leka je uzuzetno spora i složena. Ima tendenciju nagomilavanja u srčanom mišiću (odnos preko 20 : 1 naspram koncentracije u plazmi) u masnom tkivu. Vreme polueliminacije traje i do tri meseca [1,3]. Najveći problem skopčan sa njegovom preventiv-nom primenom, relativno je loša podnošljivost pri dugoročnoj terapiji. Profil hronične toksičnosti ovog leka koji uključuje rizik od bradikardije i AV bloka, fibroze pluća, stvaranja depozita u kornei i smanjenja oštrine vida, pojave fotodermatitisa, po-remećaja funkcije tireoideje, neurološke nuspojave kao što su ataksija, tremor i parestezije, pa čak i moguće reverzibilno oštećenje jetre – vrlo je nezgodan, mada je učestalost neželjenih dejstava niska pri kratkotrajnoj primeni. Iz pomenutih razloga je uobičajena praksa da se kod bolesnika na preventivnoj, dugoročnoj oralnoj terapiji ovim

lekom vrše redovne šestomesečne kontrole funkci-je pluća, jetre, štitaste žlezde, oftalmološke kontro-le kao i EKG monitoring uspeha same terapije [1]. Dugogodišnje iskustvo sa amjodaronom je pokaza-lo da su najsigurnija područja njegove primene sledeća: • održavanje normalnog sinusnog ritma pacijenata

sklonih atrijalnoj fibrilaciji, oralnom terapijom, • dugoročna oralna preventivna terapija opasne

rekurentne ventrikularne tahikardije – mada se danas zna da je metod prvog izbora za ovu indikaciju ugradnja kardioverter defibrilatora [19],

• urgentna intravenska primena kod rizičnih komorskih aritmija u sklopu ishemijske bolesti srca ili nezavisno od nje, na kojoj ćemo se najviše zadržati.

Uobičajeni režim doziranja intravenskog amjoda-rona primenjenog u formi infuzije u cilju kontrole pomenutih rekurentnih poremećaja ritma bi bio sledeći [24] (Tabela 1):

TABELA 1 Intravenski dozni režim primene amjodarona

TABLE 1 Intravenuous dosage of amiodarone application

150 mg tokom prvih 10 min (15 mg/min) / 150 mg in the course of first 5 mins 10 min

(15 mg/min)

Najpre

brza/

quick

Dodati 3 ml amjodarona (150 mg) u 100 ml rastvora 5 % glukoze (konc. 1.5 mg/ml).

Davati 100 ml infuzije tokom 10 min /

Add 3 ml amiodarone (150 mg) at 100 ml solution 5 % glucose (konc. 1.5 mg/ml)

Give 100 ml infusion within 10 min

Udarna

infuziona

terapija/

Main

therapy

ifusion

Zatim

spora/

slow

360 mg tokom sledećih 6 sati (1 mg / min). Dodati 18 ml IV. Amjodarona (900 mg) u

500 ml 5 % rastvora glukoze (koncentracija 1.8 mg/ml)

360 mg within next 6 hours (1 mg / min). Add 18 ml IV. Amiodarone (900 mg) at 500

ml 5 % glucose solution (concentration 1.8 mg/ml)

Infuzija održavanja 540 mg tokom preostalih 18 sati. Postepeno usporiti tempo infuzije do 0.5 g/min

540 mg within left 18 hours. Gradual slow of infusion interval up to 0.5 mg/min

Evropske smernice za reanimaciju iz 2005 godine (European Resuscitation Council Guidelines for Resuscitation) daju sledeći algoritam od interesa (Shema 1) [15, 23]:



POTVRĐENA VF ILI BEZPULSNA VT/ CONFIRMED VF OR WITHOUT PULSE VT

Kontinuirani KPR u odnosu 30 : 2/ Continuing CPR in ratio 30 : 2

Primeniti elektrošok 150—200 J bifazički ili 360 J monofazički / Apply defibrilation 150—200 J biphasse or 360 J monophase

Sledeđa 2 min nastaviti KPR/ Next 2 min continue with CPR

Proveriti monitoring srčanog ritma da li je još prisutna VF / VT Check monitoring of heart rhythm and the presence of VF / VT

Ponoviti elektrošok po potrebi/ Repeat defibrilation if needed

Ponoviti proceduru do tri puta ako je neophodno/ Repeat the procedure up to three times if needed

Dati IV adreanlin 0.3 mg pre trećeg šoka sa ponavljanjem na svakih 3 – 5minGive IV adrenaline 0.3 mg before third defibrilation repeating every 3 – 5min

Ako VF / VT perzistira posle trećeg šoka/ If VF / VT persist after third defibrilation

Dati IV bolus amjodarona 300 mg/ Give IV bolusamiodarone 300 mg

Ponoviti IV 150 mg u slučaju rekurentne / refrakterne VF/ VT Repeat IV 150 mg in case of recurrent / refracternal VF/ VT

Nastaviti sa infuzijom amjodarona do doze od 900 mg za 24 časa Continuation with amiodarone infusion dosage 900 mg within 24 h

Pratiti stabilnost srčanog ritma i vitalne znake Follow stability of sinus rhythm and vital signs

Raditi na otklanjanju uzroka srčanog zastoja Detecting the problems of heart arrest

SHEMA 1 Algoritam KPR iz 2005. god. SCHEME 1 Algorithm CPR in 2005



Imamo primer opsežne prospektivne studije izve-dene na 347 pacijenata koji su doživeli ventriku-larnu fibrilaciju u vanbolničkim uslovima rezis-tentne na uzastopne pokušaje elektrokonverzije. Postupkom randomizacije polovini pacijenata dat je intravenski lidokain, a drugoj polovini amjoda-ron. Poređeni procenat preživljavanja do stizanja u stacionarnu zdravstvenu ustanovu iznosio je 23% prema 12% u korist amjodarona. Pri tome je sred-nje vreme reagovanja hitne službe i transporta bolesnika bilo od 7 – 10 min a do ordiniranja tera-pije i do 25 min. Nameće se utisak da je amjodaron bolji izbor od lidokaina sa aspekta prognoze paci-jenata kod kojih je nastupio srčani zastoj refrak-teran na defibrilaciju u vanbolničkim uslovima [4]. Govoreći o ulozi i mestu amjodarona u lečenju ozbiljnih, životno ugrožavajućih poremećaja ritma, pomenućemo i atrijalnu fibrilaciju i flater. Posebno je indikovan u ovim situacijama kod pacijenata sa značajno smanjenom ejekcionom frakcijom leve komore u sklopu kongestivne bolesti srca i sindro-ma preekscitacije. Opominjući akutni neželjeni efekti bi bili hipotenzija i bradikardija, umereno izraženi pri preporučenom doznom režimu [2]. Randomizirana, dvostruko - slepa, placebo – kon-trolisana studija grupe autora poredi preživljavanje pacijenata kod kojih je nastupio akutni zastoj srca u vanboničkim uslovima izazvan ventrikularnom fibrilacijom lečenih amjodaronom i onih lečenih placebom posle najmanje tri neuspešne defibrila-cije. Amjodaron se pokazao značajno boljim od placeba sa 44% prema 34%. Nisu uzete u obzir stope preživljavanja pacijenata do otpusta koja je uvek značajno niža od stope izmerene do prijema u stacionarnu zdravstvenu ustanovu, što je najčešći posmatrani vremenski okvir u studijama ovog tipa. Moglo bi se pretpostaviti da hipotenzija, bradikar-dija i sklonost izazivanja AV bloka koji ulaze u uobičajena neželjena dejstva amjodarona, značajno utiču na konačni ishod lečenja [21]. Pregled iz domena urgentne farmakologije objav-ljen ove godine u BMJ daje jasnu terapijsku prepo-ruku, sumiranjem velikog broja studija, da je amjo-daron danas lek izbora u tretmanu srčanog zastoja izazvanog šok rezistentnom ventrikularnom fibrila-cijom ili bezpulsnom ventrikularnom tahikardijom [6]. U dvema multicentričnim studijama sa velikim brojem pacijenata i dugogodišnjim praćenjem (EMIAT, CAMIAT) amjodaron je jedini među

antiaritmicima pokazao statistički značajno sma-njenje učestalosti malignih komorskih aritmija i iznenadne srčane smrti, ali ne i povećanje dugoro-čnog preživljavanja bolesnika nalik onom prime-ćenom kod beta blokatora [7,8] Dobro dizajnirano istraživanje grupe latinoameri-čkih kardiologa na 1073 pacijenta lečenih u koro-narnoj intenzivnoj nezi, poredilo je efekte visokih i niskih doza intravenski primenjenog amjodarona na kasniji morbiditet i mortalitet kod akutnog infarkta miokarda i srčane insuficijencije. Pokazalo se da su samo niže doze (do 1,2 g na 48 sati), i to primenjene kod pacijenata sa životno ugrožavaju-ćom aritmijom opravdane i povećavaju preživlja-vanje. Visoke doze (do 2,7 g na 48 sati) ili nekri-tična preventivna primena ovog leka kod svih obo-lelih od AIM zapravo, smatraju autori, može pove-ćati smrtnost [9]. EMIAT (The European Myocardial Infarct Amio-darone Trial) je bila randomizirana, dvostruko slepa i kontrolisana studija o uticaju amjodarona na smrtnost i preživljavanje pacijenata koji su pre-živeli akutni infarkt miokarda sa prisutnom slabo-šću leve komore (ejekciona frakcija manja od 40%). Proces je praćen na 1486 bolesnika u trajanju od 21 meseca pri čemu su autori prijavili 35% smanjenje rizika od smrti izazvane aritmijama za amjodaron u odnosu na placebo. Upotreba ovog leka kod pacijenata koji nisu ugroženi malignim aritmijama, ne smatra se opravdanom [11]. CAST (Cardiac Arrhytmia Supression Trial) je poznato, obimno, multicentrično istraživanje koje je kao malo koje do tada, izmenilo algoritme u lečenju aritmija u kardiologiji. Jedna od tekovina ovog procesa je napuštanje lečenja asimptomatske komorske ektopične aktivnosti postinfarktnog miokarda [12]. Brzina reagovanja i primene osnovnih mera kardiopulmonalne reanimacije poput masaže srca i defibrilacije kod srčanog zastoja smatra se ipak primarnom sa prognostičkog aspekta. U slučaju razmatranih komorskih aritmija, poznato je da je lidokain napušten u korist amjodarona, u svrhu postizanja i održavanja stabilnog sinusnog ritma. Najefikasniji metod prvog izbora bila je i ostala elektrokonverzija [13]. Kao koristan primer o prihvatljivoj podnošljivosti ovog leka navodimo i davnu ali dugotrajnu deseto-godišnju studiju na 130 pacijenata o uticaju amjo-darona na aritmije refrakterne na lečenje drugim



lekovima poput onih asociranih sa WPW sindro-mom. Autori navode da su većinom neželjena dejstva imala reverzibilan i dozno zavistan karakter i da je najčešći razlog odustajanja od terapije bila mučnina dok su se ukupna neželjena dejstva prija-vljena kod 34% pacijenata. Efikasnost u lečenju kako atrijalnih tako i ventrikularnih aritmija najče-šće se kretala iznad 90% [14]. ARREST je još jedan primer ambiciozno spro-vedenog istraživanja na 667 pacijenata sa poređe-njem amjodarona i placeba u lečenju šok rezisten-tne komorske fibrilacije ili tahikardije kod pacije-nata sa vanbolničkim akutnim zastojem srca. Isho-di poput preživljavanja, toka reanimacije, stabil-nosti sinusnog ritma, neželjenih dejstava leka kao i neurološki status praćeni su do otpusta. Još te 2000. godine kada su zvanične smernice preporučivale kao antiaritmike prvog izbora u ovim indikacijama lidokain, bretilijum ili prokainamid, ova studija je jasno ukazala na izvesne prednosti amjodarona u pogledu efikasnosti i nedostatke u pogledu bezbed-nosti [16]. Naposletku uzmimo u obzir sadašnje pozitivne protokole o zbrinjavanju komorskih aritmija i pre-venciji iznenadne srčane smrti datih u ACC/AHA /ESC smernicama Američkog Kardiološkog Kole-dža i Evropskog Saveta za Vodiče Dobre Prakse u Kardiologiji za tekuću 2006. godinu. Oni daju jedan vrlo interesantan stav i preporuku da je intravenski primenjen amjodaron istisnuo lidokain i sve druge lekove iz grupe antiaritmika u lečenju svih rezistentnih i rekurentnih ventrikularnih tahia-ritmija. Smatra se da ga ne treba davati rutinski osobama koje reaguju povoljno na incijalnu elek-tričnu defibrilaciju sa stabilnim sinusnim ritmom. Ističe se sumnjiv efekat amjodarona na dužinu preživljavanja, kao i dozna i vremenska zavisnost njegovih neželjenih dejstava [17] ZAKLJUČAK Veliku pažnju, koju ova supstanca pleni tokom poslednje dve decenije kao agens koji puno obe-ćava u zbrinjavanju životno ugrožavajućih aritmija, duguje retkim osobinama među antiaritmicima svih grupa: - odsustvu negativnog inotropnog efekta što po-sebno pogoduje primeni kod raznih kategorija sla-bosti leve komore ishemičnog ili postinfarktnog miokarda,

- odsustvu povišene stope smrtnosti lečenih paci-jenata koja je na pimer primećena sa enkainidom i flekainidom (Ic grupa) kao i bretilijumom i sotalolom (III grupa), - vrlo slabom proaritmogenom delovanju koje je toliko svojstveno klasičnim antiaritmicima I grupe pri lakom predoziranju [12]. Nameće se utisak da, s obzirom na predstavljene rezultate o efikasnosti, brojnih kliničkih studija o ovom leku, on predstavlja antiaritmik prvog izbora u usko definisanim indikacijama u domenu urgen-tne kardiologije. Tek u dugoročnoj, preventivnoj terapiji poten-cijalno fatalnih aritmija on, u prihvatljivo malom procentu slučajeva, ispoljava izraženu hroničnu toksičnost koja bi bila uzrok prekidanju terapije i promeni leka. Na budućim ispitivanjima ostaje da se vidi da li će vreme doneti nova bezbednija farmakoterapijska rešenja u zbrinjavanju malignih komorskih aritmija koja će imati efikasnost približnu amjodaronu.

Asist. dr Mihajlo JAKOVLJEVIĆ Medicinski fakultet Univerziteta u Kragujevcu

Katedra za kliničku i eksperimentalnu farmakologiju

Svetozara Markovića 69 Tel: 034 306 800 / lok. 224

e-mail: [email protected] LITERATURA 1. Katzung G.B. Basic and Clinical Pharmacology, 9 th

ed. Connecticut: McGraw-Hill, 1998. 2. Eisenberg M and Mengert T. Cardiac Resuscitation.

NEJM. 2001;344:1304-13. 3. Roden D. Antiarrhythmic Drugs. In: Goodman and

Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeu-tics. 11th ed. New York: McGraw-Hill, 2006:899-933.

4. Dorian P. Amiodarone as compared with lidocaine for shock-resistant ventricular fibrillation. NEJM, 2002;346:884-90.

5. Balser JR. IV Amiodarone and Evidence-Based Pharmacologic Therapy During Cardiac Arrest. Nas-hville: Vanderbilt University School of Medicine. Card Electrophysiol Rev. 2000;4:233-4.

6. Fatovich D. Recent developments: Emergency medi-cine. BMJ 2002; 324:958-62.

7. Julian DG, Camm AJ, Frangin G, et al. Randomised trial of effect of amiodarone on mortality in patients with left-ventricular dysfunction after recent myo-

mailto:[email protected]



cardial infarction: EMIAT for the European Myo-cardial Infarct Amiodarone Trial Investigators. Lancet 1997;349:667-74.

8. Cairns JA, Connolly SJ; Gent MR. Post-myocardial infarction mortality in patients with ventricular premature depolarizations. Canadian Amiodarone Myocardial Infarction Arrhythmia Trial Pilot Study (CAMIAT). Circulation.1991;84(2),550-7.

9. Elizari MV, Martınez JM, Belziti M, et al. Cagide3 on behalf of the GEMICA study investigators, GEMA Group, Buenos Aires, Argentina. Morbidity and mortality following early administration of amiodarone in acute myocardial infarction. EHJ. 2000; 21:198-205.

10. Aasbo J, Lawrence A, Krishnan K et al. Amiodarone Prophylaxis Reduces major cardiovascular morbidi-ty and length of stay after cardiac surgery: A meta analysis. Ann Intern Med. 2005;143: 327-36.

11. Janse MJ, Malik M,. Camm AJ, Julian DG, Frangin§ GA and Schwartz PJ. Identification of post acute myocardial infarction patients with potential benefit from prophylactic treatment with amiodarone. A substudy of EMIAT (The European Myocardial Infarct Amiodarone Trial). EHJ. 1998;19:85-95.

12. The Cardiac Arrhythmias Suppression Trial (CAST) Investigators. Preliminary report: effect of encanide and flecainide on mortality in a randomized trial of arrhythmia suppression after myocardial infarction. N Engl J Med. 1989;321:406–12.

13. Trappe HJ. Methods and pharmacology in cardiopul-monary resuscitation. What’s new? Med Klin. 2006; 101(Suppl 1):84-9.

14. Leak D, Eydt J. Amiodarone for refractory cardiac arrhythmias: 10-year study. CMAJ. 1986; 134(5): 495–501.

15. Wezel V, Russo S, Arntz HR et al. The new resu-scitation guidelines of the European resuscitation Council: comments and supplements. Anaestesist. 2006; 55(9):958-79.

16. Zed JP. Amiodarone for cardiac ARREST: Implica-tions for change of current practise? JIP. 2000; 1:213-5.

17. ACC/AHA/ESC 2006. Guidelines for Management of Patients With Ventricular Arrhythmias and the Prevention of Sudden Cardiac Death: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2006;48;247-346.

18. Ozdil E, Carlson T, Massumi A. Use of Amiodarone in the Postmyocardial Infarction Patient. Tex Heart Inst J. 1995;22:40-3.

19. Gust B, Kery L., Daniel M. et al. Amiodarone or an implantable cardioverter – defibrilator for congestive heart failure, N Engl J Med. 2005;352:225-37.

20. Scheinman M. Amiodarone after acute myocardial infarction. Eur Heart J. 2000; 21:177–8.

21. Kudenchuk P, Cobb L,. Copass M. Amiodarone for resuscitation after out-of-hospital cardiac arrest due to ventricular fibrillation. N Engl J Med.1999; 341:871-8.

22. Ostojić M, Dimković S, Vasiljević Z et al. Prepo-ruke za prevenciju ishemijske bolesti srca Beograd: Nacionalni komitet za izradu Vodiča kliničke prakse u Srbiji. Beograd: Grafika Jovičić 2002.

23. Nolan JP, Deakin CD, Soar J, Bottiger BW, Smith G. Adult advanced life support. Resuscitation.2005; 67S1:S39-S86.

24. Siddoway LA. Amiodarone: guidelines for use and monitoring. Am Fam Physician. 2003; 68(11); 2189-96.

USE OF AMIODARONE IN EMERGENCY TREATMENT OF VENTRICULAR ARRYTHMIAS ASSOCIATED WITH ACUTE MYOCARDIAL INFARCTION AND CARDIAC ARREST Asst. Mihajlo JAKOVLJEVIĆ, MD; Asst. Zlatan METILJEVIĆ, MD Department of Clinical and Experimental Pharmacology, Medical faculty, Kragujevac ABSTRACT Ventricular arrythmias associated with acute myocardial infarction and cardiac arrest are considered to be main pathophysiologic factor of cardiac mortality around the world. New thera-peutic algorithms given in current Good Clinical Practise Guidelines are recommending emergency intravenous administration of amiodarone instead of I class antiarrythmic agents used earlier in these indications. Available “pros et cons” evidence of amiodarone usage are mostly balanced with

slightly overcoming advantages. Aim of this review is to explain both virtues and disadvantages of probably the most effective and the most toxic among all antiarrythmic agents available, and try to define its true place in pharmacological treatment of life-treatening arrythmias. Key words: Amiodarone; ventricular fibrilation; tachycardia; cardiac arrest; myocardial; infarction

PREGLEDNI RAD UDK: 615.451.1.06


NEKI PROBLEMI MEŠANJA LEKOVA SA INTRAVENSKIM INFUZIJAMA Prof. dr Predrag LALEVIĆ

Kratak sadržaj Ustaljena je praksa na bolničkim odeljenjima, mešanje lekova sa intravenskim infuzijama. Uglavnom se dodaju antibiotici, vitamini, elektroliti, a u nešto manjem broju aminofilin, heparin i drugi. Rizici povezani sa takvom praksom su mikrobiološka kontaminacija, inkompatibilnost, degradacija lekova i bolničke medicinske greške. U radu je prodiskutovana problematika mikrobiološke kontaminacije unetih infuzionim rastvorima, stabilnost i inkompatibilnost lekova dodatih intravenskim infuzijama, kao i mogućnost nastanka medicinskih grešaka. Date su i sugestije za njihovu bezbednu primenu. Ključne reči: bolnička odeljenja,, intravenski rastvori, dodati lekovi, opasnosti

UVOD Već dugi niz godina uobičajena je praksa da se intravenskim infuzijama dodaju različiti lekovi. Ispitivanja nekih autora (Holysko i Ravin, 1965., i Ho i Rasero 1065.) pokazala su da se lekovi ubacuju u 45 do 70% svih infuzija. Ovaj procenat na bolničkim odeljenjima je nešto manji i iznosi oko 10%, dok se u Intenzivnoj terapiji procenat infuzija kojima su dodati lekovi penje na 80. Uglavnom se dodaju antibiotici, vitamini, elektro-liti, kardiotonici i koronarni dilatatori, inzulin, zatim u nešto manjem broju aminofilin, heparin i drugi. Prosečno se u infuzionu tečnost ubacuje 2 do 7 različitih lekova. Praksa dodavanja lekova intravenskim infuzijama puna je opasnosti koje nisu dovoljno poznate, a delimično je posledica nedovoljno definisane od-govornosti osobe koja vrši dodavanje lekova teč-nostima, kao i nepoznavanja činjenice da dodava-nje drugih supstanci intravenskim tečnostima može promeniti njihov identitet, jačinu, čistoću, steril-nost i toksičnost krajnjeg produkta. I u našim zdravstvenim ustanovama brojni lekovi se ordiniraju za davanje u intravenskim infuzijama, a da se ne zna mnogo šta se sa njima dalje događa. Terapija ispisana na listi jednog pacijenta na bolni-čkom odelenju navela nas je da se pozabavimo problemom mešanja lekova sa intravenskim infuzi-jama. Doslovno prepisana ona je izgledala ovako: Sol. Dextrosal 500 ml + Reverin 275 mg + Inten-sain 1 amp. + Strophosid 1 amp. + C vit. + 7 jed. kristalnog insulina. Pitali smo se: šta se događa sa brojnim lekovima ubačenim u intravensku infu-ziju?

Utvrđeno je da se u izvesne infuzione tečnosti po pravilu ne smeju dodavati nekakvi lekovi. Tu spa-daju krv, rastvori aminokiselina, emulzije masti i saturirani rastvori, kao šti je npr. 20% manitol. Neprihvatljivo je visoka opasnost za pacijenta koji nosi rutinsko dodavanje lekova u intravenskim teč-nostima bez dovoljno znanja i odgovarajućih mera predostrožnosti. Unošenje lekova u sterilnu intravensku infuziju nosi sa sobom nekoliko problema koje ćemo raz-motriti. MIKROBIOLOŠKA KONTAMINACIJA INFUZIONOG RASTVORA Dodavanje lekova čak i infuzijama kojima se inače mogu dodavati lekovi, zahteva veliku pažnju. Treba voditi računa da se pri unošenju leka u bocu sa intravenskom tečnošću ne unese infekcija. Uneti mikroorganizmi mogu se u infuzionoj tečnosti za nekoliko časova mnogostruko umnožiti i izazvati infekciju ili groznicu. Infuzione tečnosti sa šećerom i elektrolitima, kao i aminokiselinama, a osobito boce sa krvlju predstavljaju izvanrednu sredinu za rast mikroorganizama. Ovi rastvori ne sadrže baktericide, pa unošenje mikroorganizama može dovesti do kontaminacije u relativno kratkom vremenu. Ova opasnost se povećava lošom asepsom u toku ubrizgavanja leka, stajanjem tečnosti i dugim traja-njem infuzije. Neki potencijalno opasni mikroorga-nizmi, kao Pseudomonas, mogu se razmnožavati u infuzionoj tečnosti čak i u frižideru.

NEKI PROBLEMI ME[ANJA LEKOVA SA INTRAVENSKIM INFUZIJAMA


Opasnost od kontaminacije može se smanjiti dezin-fekciom mesta punkcije na gumenom zapušaču, dobrom aseptičkom tehnikom i korišćenjem ras-tvora odmah posle pripremanja, tj. dodavanja leko-va. Vreme trajanja infuzije treba da je što kraće, ukoliko stanje pacijenta to dozvoljava. U svakom slučaju infuzija kojoj je dodat lek, ne bi trebalo da teče duže od 8 časova. STABILNOST LEKOVA Drugi problem predstavlja stabilnost lekova koji se dodaje intravenskim infuzijama. Korišćenje jedno-stavnih parenteralnih rastvora najčešće ne predsta-vlja nikakav problem. Međutim, kada se rastvoru doda jedan ili više lekova, od kojih svaki može sadržavati stabilizatore, bufere, anti-oksidanse i dr. može doći do hemijske reakcije koju je nemoguće predvideti. U izvesnim slučajevima mešavina dva leka bila je stabilna, ali je dodavanje trećeg leka do te mere promenilo pH da je to učinilo nestabilnim jedan ili više lekova. Osim promene pH drugi čest uzrok inkompatibilnosti je oksidacija koja može imati za posledicu nevidljivu razgradnju. Tako npr. prokain amid ne može da se meša sa oksidantnim sred-stvima. Čak i unošenje vazduha u flašicu Prone-styla (prokain amida) dovodi do zatamnjenja rast-vora, mada potencija leka nije znatnije smanjena. Izlaganje svetlu često predstavlja uzrok nestabil-nosti jer se pri izlaganju svetlu razgrađuju vitamin B12, citostatici i dr. Po unošenju lekova u intravensku infuzionu tečno-st može doći do brojnih hemijskih reakcija koje nisu vidljive i ne zapaze se golim okom, a koje ipak dovode do inaktivacije leka i uništavanja njegovog terapijskog efekta. Stvorene terapijske neefektivne supstance mogu biti rastvorljive u tečnosti i ne dovesti do stvaranja precipitata. Ovo novo hemijsko jedinjenje može biti bezopasno i jedino lišiti pacijenta leka koji mu je potreban, ili može biti toksična supstanca koja može pogoršati stanje pacijenta, ili mu čak naneti ozbiljnu štetu. Poznato je da se izvesni lekovi u velikoj meri vezuju za staklene i plastične zidove infuzionih sistema. Weisenfeld je 1968. godine ispitivao apso-rpciju kliničkih koncentracija insulina u infuzio-nom sistemu. Koristeći insulin 131 on je pokazao da se 52,5% insulina veže za staklene zidove infuzio-ne boce (boca od 500 ml ima površinu od 453 cm²,

a od 1000 ml 695 cm²). Od preostale količine za zidove plasičnog sistema za infuziju vezuje se 55,4%. Ukupna količina inzulina koji se veže za zidove boce i sistema iznosi 78,8%, što znači da je pacijent od 30 jedinica inzulina ubrizganih u infu-zionu tečnost dobio samo 6,4 jedinice!!! Mnogim lekovima je potreban specijalan rastvarač da bi ostali rastvoreni. Pri njihovom razgrađivanju vodom ili drugim rastvorom može doći do precipi-tacije koja čak i ne mora biti vidljiva golim okom. Precipitat se može apsorbovati po površini stakla ili ući u reakciju sa drugim jedinjenjima. Nažalost, komercijalni prospekti uz lekove koji se injiciraju ne sadrže podatke o stabilnosti leka u intravenskoj infuziji, čak ni onda kada se takav način davanja preporučuje. Neki polusintetski penicilini mogu brzo da se raz-grade u vodenom rastvoru, pogotovu kiselom, kao što je dekstroza, čiji pH je 3,5 do 6,5. (Pri sterili-zaciji rastvora glukoze toplotom dolazi do stva-ranja različite količine glukonične kiseline, koja da konačan pH rastvor dekstroze od 3,5 do 6,5). Njihova stabilnost može da bude jako poremećena promenama pH, a polimeri koji se stvaraju staja-njem rastvora mogu se kasnije konjugovati sa proteinima dajući potencijalno alergenske kompo-nente. Heparin je takođe nestabilan u kiselim rastvorima kao što je aminofilin. Stabilnost lekova u intraven-skoj infuzionoj tečnosti zavisi od: 1. sastava leko-va, 2. njihovog pH, 3. temperature infuzionog rast-vora, 4. vremena skladištenja i 5. izlaganja svetlu u vazduhu. Gubitak aktivnosti utoliko je verovatnija ukoliko infuzija duže traje ili je kao pripremljena mešavina stajala pre upotrebe. KOMPATIBILNOST LEKOVA Pri mešanju različitih lekova u intravenskim infu-zijama može doći do inkompatibilnosti leka sa infuzionom tečnošću ili međusobne inkompatibil-nosti pomešanih lekova. Misli se da je glavni raz-log inkompatibilnosti promena pH rastvora. Usled promene pH može se promeniti rastvorljivost ili stabilnost jedne ili više komponenti, što ima za posledicu precipitaciju ili delimično, odnosno pot-puno razgrađivanje. Velike fizičke promene mogu nastati kada se lekovi dodaju intravenskim emulzi-jama masti (Intralipid i dr) ili zasićenim rastvorima kao što je 20% Manitol.



Kada se rastvor jednog leka dodaje intravenskoj tečnosti različitog pH ili se kiseli lek pomeša sa bazičnim može doći do precipitacije slobodnih kiselina ili baza ili do pomeranja pH izvan optimal-ne granice za maksimalnu stabilnost leka. Stoga, ako se dva ili više lekova dodaju intravenskoj infuziji svaki od njih treba posebno unositi u infu-zionu tečnost. Ako u toku dodavanja lekova ili kas-nije, u toku davanja infuzije dođe do promene boje ili jasnoće rastvora, odnosno do formiranja vidlji-vog precipitata, treba odmah prekinuti infuziju. Do danas su načinjene mnogobrojne liste inkompa-tilnosti lekova kao i njihovih mešavina u infuzio-nim rastvorima. Neke od njih su sačinjene na osnovu zapažanja da dolazi do vidljivih promena u tečnosti. Ovo, međutim, nije pogodan kriterijum za procenjivanje inkompatibilnosti jer mnogi precipi-tati nisu lako uočljivi. Liste inkompatibilnosti pokazuju da brojni lekovi precipitiraju u toku dodavanja tečnosti. Međutim, malo je podataka koji bi pokazivali da li precipi-tirani materijal predstavlja aktivni oblik leka ili je pak lek precipitiran u neaktivnom obliku. Najveći broj lista inkompatibilnosti odnosi se na mešanje jednog ili dva leka i ne govore ništa o različitim kombinacijama tri, četiri ili više lekova koje se ne retko vide u praksi. Osim toga, kako je već rečeno, najveći broj lista ograničavaju se isključivo na fizičke inkompatibilnosti, dok nas, prirodno, zanimaju hemijske, biološke i fiziološke inkompatibilnosti takvih kombinacija. Međutim, zbog hemijske kompleksnosti intravenske tečnosti kojoj je dodat jedan lek, praktično je nemoguće predvideti kako će se ponašati sledeći lekovi koji se dodaju infuzionoj tečnosti. Stoga se najčešće pra-ve tabele koje pokazuju inkompatibilnost jednog leka u mešavini sa nekim drugim (Tabela 1, 2 i 3). Interesantnosti radi da pomenemo da se kombi-nujući samo 24 leka, koji se najčešće dodaju intra-venskim infuzijama, u kombinacijama po dva, tri i četiri leka mogu načiniti 11.000 kombinacija. Neki lekovi, kao npr. diazepam ne mogu se mešati ni sa jednim drugim lekom. BOLNIČKE MEDICINSKE GREŠKE Pri mešanju lekova sa intravenskim infuzijama može doći do različitih grešaka kao na primer: izostavljanje ordinirajućeg leka, dodavanje veće ili manje doze od previđene, dodavanje leka koji nije

ordiniran i davanje infuzije u pogrešno vreme. Ne-ke studije su pokazale da se bolničke medicinske greške događaju u oko 155 slučajeva kada je u pitanju ordiniranje jednog leka. Ako se uzme u ob-zir broj lekova koji se dodaju intravenskim infuzi-jama i ovome doda pogrešno obeležavanje ili neo-beležavanje lekova posle dodavanja intravenskim infuzijama, moguće je sagledati svu težinu i ozbilj-nost ovog problema. ZAKLJUČAK Sve više i više pacijenata leči se mešavinom intravenskih lekova, pa je naša obaveza prema pacijentu da on sigurno primi intaktne lekove koji će povratiti njegovo zdravlje. I u našim ustanovama sve češće se praktikuje do-davanje jednog ili više lekova intravenskim infu-zijama bez dovoljnog poznavanja ovakvog postu-pka. Najčešće se ne misli dovoljno o opasnostima od kontaminacije rastvora i kasnije infekcije paci-jenta. Nema se u vidu promenjena stabilnost inici-ranih lekova, što može dovesti do inaktivacije jednog ili više lekova, stvaranja inkompatibilnih mešavina ili čak i toksičnih produkata. Sasvim je sigurno da postoje dobri razlozi da se u hitnim slučajevima i pri lečenju dece dodaju lekovi intravenskim infuzijama. Ovo, međutim treba činiti krajnje oprezno, sa odgovarajućim poznavanjem mogućih interreakcija, ako i opasnosti za pacijenta. Da bi se smanjile opasnosti i štetne posledice ovakve prakse trebalo bi: 1. Ograničiti dodavanje lekova intravenskim infu-

zijama samo na hitne slučajeve. Mnogi lekovi mogu se bezbedno dodati i kroz gumicu sistema za infuziju i nije ih potrebno ubacivati u boce;

2. Kada je to već neophodno infuziji dodati samo jedan lek;

3. Pre ubacivanja leka u bocu proveriti da li je pogodan za intravensko davanje. Mnogi rastvori su uljani i predviđeni samo za intramuskularnu primenu;

4. Ograničiti izbor tečnosti kojima se dodaju leko-vi samo na izotonični soni (fiziološki) rastvor i 5% dekstrozu. Krv kao i komplikovanije elek-trolitne rastvore i druge tečnosti koje sadrže aminokiseline, emulzije kao i saturirane rastvo-re nikada ne koristiti za dodavanje lekova;



5. Propisati postupak za dodavanje lekova intra-venskim infuzijama. Ovo treba da čine samo iskusne i uvežbane osobe pod aseptičnim uslo-vima;

6. Kad god je to moguće, ovaj posao poveriti bolničkoj apoteci;

7. Infuzionu bocu, kojoj je dodat lek, treba odmah na adekvatan način obeležiti i navesti vrstu i količinu leka, odnosno, lekova koji su dodati intravenskoj tečnosti, kao i vreme kada je to učinjeno.

Smatramo da će nekoliko tabela koje dajemo na kraju teksta biti od koristi za bolje razumevanje ovog problema.

LITERATURA

1. Drug and Therapeutics Bulletin, 1970;5,83. 2. Engl. G. The Med J of Australia, 1971; Nov 6; 962-

6. 3. Jacobs J, Superstine E. The Lancet, Nov 1970; 1129-

30. 4. Kirkland WD, Jones RW, Ellis JR, Schultz CG. Am

J Hosp Pharm 1961;18:694-9. 5. Kramer W, Inglott A, Cluxton R. Drug Intell. Clin

Pharm 1971;5:211-28. 6. Misgen R. Amer J Hosp Pharm, 1965;22:92.4. 7. Riffkin C. Amer J Hosp Pharm, 1963;20:19-22

TABELA 1 I.V. TEČNOSTI KAO NOSIOCI INFUNDOVANIH LEKOVA

Vrsta rastvora Osobine

Dekstroza/Glukoza/Levoloza/Fruktoza Kiseo rastvor: pH autoklavisanih rastvora može biti vrlo nizak (3,5).

Slabe kiseline mogu biti precipitirane iz rastvora njihovih natrijumovih

ili kalijumovih soli, osobito meticilin, novobiocin, sulfonamidi i

barbiturati. Ampicilin, heparin i aminofilin su manje stabilni u kiselim

rastvorima

Manitol Saturirani rastvori koji sadrže 20% supstanci ili više mogu kristalisati

kada im se doda lek.

Dekstran Lako kiseo. Pogodan za infundovanje brojnih lekova. Ampicilin i neki

drugi antibiotici gube do 20% svoje aktivnosti u toku 6 h u nekim

rastvorima dekstrana.

Elektroliti: Na, K, Ca, Mg, Cl, laktati Obično su lako kiseli ili neutralni. Pogodni za infundovanje brojnih

lekova. Tetraciklini su inkompatibilni sa rastvorima koji sadrže

kalcijum, npr. Hartmanov rastvor.

Natrijum bikarbonat Lako alkalan. Inkompatibilan sa rastvorima tetraciklina (koji sadrže

askorbinsku kiselinu) i kalcijum.

Aminokiseline Lako kiseo rastvor. Uneti mikroorgenizmi se mnogo lakše

razmnožavaju nego u drugim i.v. tečnostima. Penicilin može sa

proteinskim materijalom da stvori potencijalno alergene spojeve. Ne

preporučuje se dodavanje bilo kakvih lekova.

Emulzije masti Dodavanje lekova može oštetiti emulziju ili izazvati agregaciju masnih

globula.



TABELA 2 NESTABILNI LEKOVI

Vrsta rastvora Osobine

Benzilpenicilin Brzo se razgrađuje u kiselim rastvorima (dekstrozi) i gubi za nekoliko časova do

polovine svoje aktivnosti

Ampicilin natrijum Gubi u dekstrozi u toku 4 h 10% aktivnosti.

Meticilin natrijum U toku 6 h gubi malo aktivnosti, zatim se razgradnja ubrzava na 40-60% za 24 h u

najvećem broju tečnosti za i.v. davanje

Heparin: Aminofilin Nestabilni u kiselim rastvorima (dekstrozi)

Amfotericin B Infundovati ga u dekstrozu pogodnog pH. Zaštititi rastvor od svetla u toku infuzije.

Amfotericin B se u prisustvu elektrolita taloži kao so.

TABELA 3 INKOMPATIBILNE MEŠAVINE LEKOVA

Lek Inkompatibilan sa:

Heparin Hidrokortizonom, simpatomimetskim aminima,

tetraciklinima

Hidrokortizon fosfat ili sukcinat Heparin, tetraciklini.

Penicilini (kao Na i K so) uključujući benzilpenicilin,

ampicilin, karbenicilin, kloksacilin i meticilin

Simpatimimetski amini, tetraciklini

Tetraciklini (kao hidrohloridi) Aminofilin, barbiturati (kao Na soli), kalcijumove

soli, heparin, hidrokortizon, penicilini, sulfonamidi

(kao Na soli).

Vit. B kompleks i C injekc. Na teorijskoj osnovi ovi preparati bi trebalo da

reaguju sa mnogim drugim lekovima i treba ih

injicirati kroz gumicu sistema za infuziju neposredno

posle mešanja.

SOME PROBLEMS CONCERNING MIXING DRUGS WITH INTRAVENOUS INFUSION Prof. Predrag LALEVIC, MD, PhD ABSTRACT It is common practice in the hospital departments do add drugs to the intravenous solutions. The drugs added are mainly antibiotics, electrolytes, vitamins, and to a lesser extent other drugs such as heparin, aminophyllin etc. The haza-rds associated with such practice result from mic-robiological contamination, incompatibility, drug degradation and greates opportunity for hospital medication errors. Problems of microbiological

contamination of the intravenous solutions, stabi-lity and incompatibility of the drugs added to the infusions, and opportunity for errors are discussed and some sugestions for safe practice are given. Key words: hospital department; intravenous solutions; drugs added; hazards

PREGLEDNI RAD UDK: 615.273


NOVIJI FIBRINOLITICI U TERAPIJI AKUTNOG INFARKTA MIOKARDA Asist. dr Marko FOLIĆ Klinički centar Kragujevac, Centar za kliničku i eksperimentalnu farmakologiju, Kragujevac

Kratak sadržaj Potreba za bržim i potpunijim uspostavljanjem ponovnog protoka krvi u infarktom zahvaćenoj koronarnoj arteriji, koji je od krucijalnog značaja u procesu očuvanja miokarda i unapređenju stope preživljavanja kod pacijenata sa akutnim infarktom miokarda, dovela je do razvoja novih pripadnika fibrinolitičke grupe lekova. Noviji fibrinolitici predstavljaju simbiozu aktivatora plazminogena i monoklonskih antitela usmerenih protiv fibrina, trombocita ili trombomodulina, ili su to mutanti ili hibridi alteplaze i prourokinaze (amediplaze), dok su, pak, neki od njih aktivatori plazminogena životinjskog (slepi miš-vampir) ili bakterijskog (Staphyloco-ccus aureus) porekla. U poređenju sa svojim prethodnicima, predstavnici novijih, modifikovanih aktivatora plazminogena - tenekteplaza, monteplaza, reteplaza, lanoteplaza, pamiteplaza i stafilokinaza karakterišu se veoma značajnim prednostima kao što su uspostavljanje visokog stepena prohodnosti koronarnih arterija kod velikog broja pacijenata sa akutnim infarktom miokarda, prolongiranio plazma poluvreme i mogućnost efikasne primene u vidu pojedinačne, bolus doze. Značajniji uticaj na smanjenje smrtnosti je, međutim, izostao, dok je stepen krvarenja u nekim slučajevima bio i viši. Ključne reči: noviji fibrinolitički lekovi; akutni infarkt miokarda; noviji plazminogen aktivatori

UVOD Osnovni postulat složenih i kompleksnih fiziolo-ških sistema koji kontrolišu fluidnost krvi, bazira se na imperativu održavanja krvi u tečnom stanju u okviru zatvorenog kardiovaskularnog sistema, ali i brzom zgrušavanju pri kontaktu sa neendotelnom površinom u slučaju vaskularnih povreda. Jednu od karika u nizu regulacije fiziološkog stanja krvi predstavlja i fibrinolitički sistem čiji je osno-vni zadatak razgradnja fibrina stvorenog intrava-skularnog tromba. Centralno mesto u aktivnostima ovog sistema zauzima plazmin (fibrinolizin), prote-olitički enzim koji deluje na veliki broj proteina, ali posebno veliki afinitet ima prema fibrinu i fibrinogenu [1]. Plazminogen (profibrinolizin) je jednolančani gli-koprotein, neaktivni prekursor plazmina koji je stalno prisutan u plazmi a i deponovan je na fibrin-skim vlaknima unutar tromba. Kada se aktivira sistem koagulacije, u pogon se stavlja i fibrinolitički sistem, i to preko više endo-genih aktivatora plazminogena. Aktivatori plazmi-nogena su serin proteaze, koje su nestabilne u cirkulišućoj krvi i koje difunduju u tromb, kidaju plazminogen oslobađajući plazmin. Dejstvo plaz-mina je lokalizovano isključivo na ugrušak jer su

aktivatori plazminogena efikasni uglavnom samo na plazminogen koji je adsorbovan na fibrin. Ukoliko nešto plazmina dospe u cirkulaciju, brzo se razgrađuje pod uticajem inhibitora plazmina, koji štite organizam od samorazgrađivanja. Tromboza predstavlja proces patološkog stvaranja hemostatskog čepa unutar krvnog suda u odsustvu krvarenja. Predisponirajući faktori koji vode ka trombozi definisani su Virchow-ljevom trijadom: patološki izmenjena koagulabilost krvi (hiperkoa-gulabilnost), oštećenje krvnog suda i poremećaji toka krvi (staza). Za razliku od venske tromboze koja je uglavnom udružena sa stazom krvi i poremećajima venske drenaže tkiva dovodeći na taj način do pojave staze i inflamacije tkiva kojeg drenira, arterijska tromboza je obično povezana sa aterosklerozom i poremećajem protoka krvi što rezultira ishemijom i odumiranjem (infarktom) tkiva koje sledi. Takođe, deo tromba se može odvojiti od osnove i nastaviti dalji put kroz krvotok kao embolus, noseći sa sobom realnu opasnost od zastajanja i, u zavisnosti od mesta eventualnog zastoja, dovesti do posledica različitog stepena [2]. Akutni infarkt miokarda označava nekrozu miokar-da uzrokovanu prestankom ili naglim smanjenjem cirkulacije krvi do stepena koji nije dovoljan da obezbedi priliv kiseonika u količini dovoljnoj da podmiri potrebe funkcionalnog miokarda, a nastaje

NOVIJI FIBRINOLITICI U TERAPIJI AKUTNOG INFARKTA MIOKARDA


kao posledica trombotične okluzije koronarne arte-rije koja je ranije bila sužena aterosklerozom [3]. U najvećem broju slučajeva, infarkt se događa ka-da dođe do fisure, rupture ili ulceracije aterosklero-tičnog plaka i u uslovima koji podstiču trombo-genezu, s posledicom formiranja muralnog tromba što dovodi do okluzije koronarne arterije. U retkim slučajevima infarkt se može dogoditi zbog okluzije koronarne arterije kao posledice koronarne embo-lije, kongenitalnih abnormalnosti, koronarnog spa-zma ili široke lepeze sistemskih bolesti [4]. FIBRINOLITICI KROZ "GENERACIJE" Upotreba fibrinolitičkih lekova unela je značajne novine u postupku lečenja pacijenata sa akutnim infarktom miokarda. Ako se upotrebe unutar prvih 6 sati od pojave simptoma, streptokinaza i urokina-za, zajedno sa aspirinom i heparinom, smanjuju smrtnost za više od 50% i znatno poboljšavaju du-goročno preživljavanje [5]. Mada je njihova efikas-nost u procesu trombolize evidentna, nedostatak navedenih fibrinolitika prve generacije je što ovi lekovi nisu fibrin specifični, odnosno oni imaju podjednako uticaja i na plazminogen koji je slobo-dan u plazmi i na fibrin-vezani plazminogen [6]. Najveću opasnost ove fibrin-nespecifičnosti pred-stavlja krvarenje koje u nekim slučajevima može biti toliko opasno da je neophodno pacijenta treti-rati traneksamičnom kiselinom (inhibitor aktivacije plazminogena), svežom plazmom ili faktorima ko-agulacije. Jedna od karakteristika ove grupe lekova je i kratko vreme puluživota, a pored toga, strep-tokinazu kao predstavnika ove grupe, odlikuje i imunogenost, tako da se već nakon 4 ili više dana od primene inicijalne doze dejsvo streptokinaze blokira antistreptokoknim antitelima, a uzrokuje i alergijske reakcije, groznicu, ponekad i anafilaksu [2]. U cilju eliminacije pratećih neželjenih reakcija i zaustavljanja trošenja fibrinogena i plazminogena iz cirkulacije, razvijena je naredna, druga genera-cija fibrinolitika čiji su predstavnici alteplaza (t-PA - tissue-plasminogen activator) i prourokinaza (scu-PA-single-chain urokinase-type plasminogen activator). Za razliku od ranijih fibrinolitika, pripa-dnici ove generacije su fibrin specifični. Mada visoke doze ovih lekova, koje su indukovane kod akutnog infarkta miokarda produkuju blag do umeren pad cirkulišućeg plazminogena, klinička

iskustva su ukazala i na mane fibrinolitičke terapije druge generacije koji su primani kod pacijenata sa akutnim infarktom miokarda. Nedostaci su se bazi-rali na prokoagulantnom efektu alteplaze, velikom procenatu (i do 40% pacijenta) rezistentnosti na rekanalisanje, reokluziji od 5-10% nakon 7 dana i 25% nakon 3 meseca, samo 50%-ntnu dostignutost TIMI-3 stupnja (videti dalje) perfuzije, vremenu reperfuzije od 45 minuta i riziku od intrakranijal-nog krvarenja koji je viši kod alteplaze u odnosu na predstavnika prve generacije streptokinazu (0,7% : 0,5%). Ova ograničenja kojima se karakte-rišu pripadnici druge generacije fibrinolitika pred-stavljaju dobar povod za dalju potragu za boljim, savršenijim predstavnicima ove grupe lekova. Težnja ka novinama na ovom polju medicine dove-la je do razvoja još novijih fibrinolitika, pripadnika treće generacije fibrinolitika. Oni predstavljaju ili simbiozu aktivatora plazminogena i monoklonskih antitela usmerenih protiv fibrina, trombocita ili trombomodulina, ili su to mutanti, varijante ili hi-bridi alteplaze i prourokinaze (amediplaze), dok su neki od njih aktivatori plazminogena životinjskog (slepi miš-vampir) ili bakterijskog (Staphylococcus aureus) porekla [7]. O ovim varijacijama i pripadnicima nove genera-cije fibrinolitika, njihovim pozitivnim i negativnim efektima biće diskutovano u ovom preglednom članku. PROCENA EFIKASNOSTI FIBRINOLITIKA Kao jedan od kriterijuma koji se koristi za procenu efikasnosti fibrinolitika upotrebljava se TIMI (Thrombolysis In Myocardial Infarction) sistem gradiranja [8]. TIMI skala predstavlja sistem po kome se vrši angiografska procena prohodnosti koronarnih arterija nakon infarkta miokarda. TIMI stepen protoka 0 ili 1 ukazuje na potpunu ili skoro potpunu okluziju. TIMI stepen protoka 2 označava otežanu, usporenu perfuziju dok TIMI stepen protoka 3 odgovara potpunoj perfuziji sa živahnim koronarnim protokom [9]. NOVIJI FIBRINOLITICI KROZ KLINIČKE STUDIJE Tenekteplaza (TNK-t-Pa) je noviji fibrinolitički protein koji se koristi kod akutnog infarkta mio-karda a predstavlja genetskim inženjeringom dobi-



jeni oblik alteplaze. Ovaj t-PA mutant se karak-teriše zamenom aminokiselina na 3 mesta: treonin na poziciji 103 je zamenjen asparaginom, aspara-gin na mestu 117 je zamenjen glutaminom i sek-venca lizin-histidin-arginin-arginin počev redom od mesta 296 je zamenjena sekvencom od 4 ala-nina, čime je povišena fibrin-specifičnost, ostva-rena prolongiranost plazma poluvremena (iznosi 17 ± 7 minuta), omogućena efikasna primena poje-dinačne, bolus doze [10], pojačan litički potencijal na arterijske trombe i povećana otpornost na inhi-bitore aktivatora plazminogena [11]. Studija koja se bavila poređenjem brzine ponovnog uspostavljanja koronarnog protoka tenekteplaze i alteplaze, obuhvatala je 266 pacijenata koji su, po metodi slučajnog izbora, primali jedan od nave-denih fibrinolitika unutar 6 sati od pojave simtoma i znakova akutnog infarkta miokarda [12]. TNK-t-PA je aplikovana u vidu jednokratne, bolus terapije u dozama prilagođenim težini: 30 mg kod pacije-nata sa težinom do 60 kg, 35 mg kod onih čija se težina kretala od 60,0 do 69,9 kg, 40 mg kod pacijenata teških od 70,0 do 79,9 kg, 45 mg kod pacijenata sa telesnom težinom od 80,0 do 89,9 kg i 50 mg kod pacijenata sa 90 i više kilograma. Alteplaza je primana po principu doznog sistema sa primarnim opterećenjem koji podrazumeva prvo primenu bolus doze od 15 mg, nakon čega sledi infuziona primena od 0,75 mg/kg u periodu od 30 minuta a potom i 0,5 mg/kg tokom 60 minuta. Svi pacijenti su lečeni fibrinoliticima ubrzo nakon pojave simptoma. Vreme ponovnog uspostavljanja protoka koronarnih arterija je procenjivano na osnovu merenja promena koncentracija izoformi izoenzima kreatin kinaze-MM u krvi. Rezultati su pokazali da je vreme rekanalisanja, odnosno vreme ponovnog uspostavljanja koronarnog protoka kod pacijenata koji su primali TNK-t-Pa iznosilo 208 ± 10 minuta dok je ono za alteplaznu grupu iznosilo 237 ± 9 minuta. Smrtnost kod obe grupe je bila mala i kretala sa oko 2%. Na osnovu navedenih podataka, zaključuje se da TNK-t-Pa indukuje po-novno uspostavljanje koronarnog protoka brže ne-go alteplaza, a tromboliza koja je započeta ubrzo nakon pojave prvih simptoma je povezana sa izu-zetno niskom smrtnošću. Studija koja je imala za cilj da uporedi efikasnost i sigurnost (TIMI 10B studija) bolus primene dve doze (30 i 50 mg) TNK-t-PA u trajanju od 5-10 sekundi i alteplaze koja je aplikovana po principu

doznog sistema sa primarnim opterećenjem, obuh-vatala je 886 randomizovanih pacijenata sa akut-nim infarktom miokarda. Primena bolus doze od 50 mg je ubrzo prekinuta zbog porasta intrakrani-jalnog krvarenja i zamenjena bolus dozom od 40 mg. Poređenjem angiografskih rezultata, utvrđeno je da su TNK-t-Pa od 40 mg i tPA doveli do veoma sličnog nivoa TIMI stepena 3 nakon 90 minuta (62,8% prema 62,7%) dok je nivo za dozu od 30 mg bio značano niži (54.3%). Rezultati su ukazali i na pozitivan efekat sistema doziranja tenekteplaze prilagođenom težini, koji je postignut za sve pacijente koji su primali TNK-t-Pa, u dozi od oko 0,5 mg/kg [13]. Dvostruko slepa, radomizovana, kontrolisana, ASSENT-2 studija pratila je efekat upotrebe TNK-t-Pa i alteplaze unutar 6 sati od pojave simptoma i znakova akutnog infarkta miokarda, na smrtnost [14]. Studija je obuhvatala 16.949 pacijenta sa akutnim infarktom miokarda iz 1.021 bolnice. Te-nektaza je primana u bolus dozi koja je prilagođena telesnoj težini (0,5 mg/kg odnosno od 30-50 mg) dok je alteplaza primana po principu doznog sistema sa primarnim opterećenjem (100 mg tokom 90 minuta). Smrtnost je praćena nakon 30 dana, a rezultati su pokazali na skoro identičnu smrtnost, koja je za TNK-t-PA grupu iznosila 6,18% dok je za alteplaznu bila 6,15%. Stepen intrakranijalnog krvarenja je takođe skoro potpuno isti (za tenek-teplaznu grupu je iznosio 0,93% a za alteplaznu 0,94%), dok je procenat necerebralnih krvarenja bio manji (26,43% : 28,95%), tako da je potreba za transfuzijom krvi grupe koja je primala tenektapla-zu bila manja u odnosu na drugu grupu (4,25% : 5,49%). Monteplaza (E6010) je modifikovani t-Pa fibrino-litik kod koga je cistein, aminokiselina na mestu 84 zamenjena serinom, čime je omogućeno produže-nje plazma-poluživota ovog fibrinolitika na 23 minuta (kod alteplaze je ono 4 minuta) [15,16]. Time je i omogućena primena ovog fibrinolitika u vidu jednokratne, intravenozne bolus injekcije koja se dozira po principu doze prilagođene težini (0,22 mg/kg). Poređenje efikasnosti mutirane t-Pa - E6010 i obične, nemodifikovane t-PA praćeno je kod 199 pacijenata sa akutnim infarktom miokarda koji su, metodom slučajnog izbora primali jedan od nave-denih lekova u okviru dvostruko-slepe, randomizo-vane, multicentrične studije [17]. E6010 je primana



u dozi od 0,22 mg/kg tt bolus, intravenozno u trajanju do 2 minuta a t-Pa (tizokinaza) u dozi od 28,8 mg ili 14,4 miliona i.j. (10% ukupne doze se daje u periodu od 1-2 minuta a ostatak infuzijom do 60 minuta). Cilj studije je bila analiza stepena rekanalisanja koronarne arterije. Rezultati su pokazali da je nivo TIMI-3 stepena rekanalisanja nakon 15, 30, 45 i 60 minuta kod E6010 grupe ostvaren kod 37%, 62%, 74% i 79% pacijenata a kod nemodifikovane t-PA grupe 14%, 32%, 50%, 65% pacijenata, bez ozbiljnijih pratećih komplika-cija. S obzirom da je u kliničkoj praksi u urgentnim stanjima kao što je akutni infarkt miokarda ostva-renje što većeg protoka u koronarnim arterijama tokom "zlatnih časova" uz lakši i brži način apli-kacije leka od krucijalnog značaja za pacijenta, navedne karakteristike ukazuju na monteplazu kao dobar terapijski izbor. Reteplaza (r-Pa) je jednolančani mutant alteplaze koji se karakteriše prisustvom samo "kringle 2" i "protease" domena. Ove strukturalne promene su dovele do smanjenja vezivanja za fibrin i sniženja afiniteta ka endotelnim ćelijama i ćelijama jetre, rezultirajući produženje poluvremena života u plazmi koje se kod r-Pa kreće od 14 do 18 minuta [18]. Studija, koju je radila grupa GUSTO III istraži-vača, bavila se komparacijom reteplaze – rekombi-nantnog aktivatora plazminogena i alteplaze, i obuhvatala je 15.059 randomizovanih pacijenata iz 807 bolnica sa akutnim infarktom miokarda koji su primali terapiju unutar prvih 6 sati od pojave simptoma [19]. Reteplaza je aplikovana u vidu 2 bolus doze od 10 miliona internacionalnih jedinica sa vremenskim razmakom od 30 minuta dok je alteplaza davana u dozi od 100 mg infuzijom, tokom 90 minuta. Mada je primarna hipoteza bila da će smrtnost nakon 30 dana biti značajnije manja kod reteplazne grupe, rezultati nisu potvrdili radnu hipotezu već je stopa smrtnosti za obe grupe bila veoma slična i iznosila je 7,47% za grupu koja je primala reteplazu a za alteplaznu grupu 7,24%. Navedeni podaci navode na zaključak da reteplaza, u odnosu na alteplazu, ne obezbeđuje dodatnu kori-st u smislu smanjenja stepana smrtnosti pacijenata sa akutnim infarktom miokarda, ali istovremeno daju prednost ovom mutiranom obliku t-PA zbog lakšeg i bržeg oblika aplikacije. U studiji RAPID-II, reteplaza je aplikovana u vidu 2 bolus doze od 10 miliona internacionalnih jedi-

nica sa vremenskim razmakom od 30 minuta, a alteplaza u dozi od 100 mg infuzijom, tokom 90 minuta [20]. Terapija je aplikovana pacijentima sa akutnim infarktom miokarda, a rezultati su poka-zali da je nivo TIMI-3 stepena prohodnosti korona-rnih arterija nakon 60 minuta postignut kod 51% pacijenta koji su primali reteplazu, dok je taj pro-cenat kod alteplazne grupe iznosio 37, a nakon 90 minuta taj procentualni odnos je iznosio 60% : 45%. Efekat reteplaze na smanjenje smrtnosti pacijenata sa akutnim infarktom miokarda praćen je u INJECT studiji koja je obuhvatala 6.010 rando-mizovanih pacijenata koji su primali fibrinolitičku terapiju unutar 12 sati od pojave simtoma i znakova infarkta, i to, ili reteplazu u dvema, bolus dozama od 10 miliona i.j. sa razmakom od 30 minuta, ili streptokinazu od 1,5 miliona i.j. tokom 60 minuta. Rezultati studije su pokazali da nakon 30 dana ne postoji statistički značajna razlika u samanjenju smrtnosti kod obe grupe pacijenata (9,0% : 9,5%), a i stepeni krvarenja su bili veoma slični (0,7% : 1,0%) [21]. Lanoteplaza (nPA) je fibrinolitik treće generacije koji je nastao iz alteplaze procesom odvajanja pojedinih delova faktora rasta i zamenom amino-kiseline asparagin na mestu 36 glutamatom, što je dovelo do produžetka plazma poluživota na 37 minuta, što je znatno duže nego kod alteplaze (4-6 minuta), i stoga je veoma pogodan za bolus pri-menu [22]. U InTIME, randomizovanoj, multicentričnoj, an-giografskoj studiji, 602 pacijenta sa akutnim infarktom miokarda su metodom slučajnog izbora izabrani da primaju ili alteplazu po doznom siste-mu sa primarnim opterećenjem ili jednu od četiri doze prilagođene težini od 15.000, 30.000, 60.000 ili 120.000 i.j./kg unutar 6 sati od pojave simptoma akutnog infarkta miokarda [23]. Aspirin i bolus heparin su uvedeni pre početka fibrinolitičke tera-pije, a prilagođena doza heparina je davana najma-nje 48 sati pre fibrinolitika. Nakon 60 minuta, nivo TIMI-3 stepena protoka je postignut kod 47,1% pacijenata koji su tretirani lanoteplazom (za dozu od 120 000 i.j./kg) i 37,4% kod pacijenata koji su tretirani alteplazom, dok su rezultati nakon 90 minuta još više išli u korist lanoteplaze, jer je nivo TIMI-3 stepena protoka ostvaren kod 57,1% pripadnika nPA grupe (za dozu od 120 000 i.j./kg) dok je u alteplaznoj grupi iznosio 46,4%, dakle za 10,7% niži.



Studija InTIME-II, koja je obuhtala 15 078 pacije-nata sa akutnim infarktom miokarda iz 855 bolnica širom sveta koji su randomizovani u odnosu 2:1 u korist lanoteplaze koja je aplikovana u bolus dozi od 120 000 i.j./kg i alteplaze koja je davana po principu doznog sistema sa primarnim optereće-njem (100 mg tokom 90 minuta) [24]. Postavljena radna hipoteza da će smrtnost u obe grupe biti jednaka, rezultatima je i potvrđena, jer je ona kod nPA grupe iznosila 6,75% dok je kod uporedne ona iznosila 6,61%. Procenat težih krvarenja je bio sličan kod obe grupe pacijenata, međutim pojava blagih krvarenja je bila veća kod lanoteplazne grupe i iznosila je 19,7% dok je za t-Pa grupu 14,8%. Šestomesečna smrtnost je takođe bila slična za obe grupe (8,8% : 8,7%), čime su rezultati stu-dije ukazali na ekvivalentnost lanoteplaze i altepla-ze, mada pojedinačan, bolus, režim aplikacije sva-kako predstavlja pogodniji oblik terapije na ode-ljenjima urgentne medicine. Pamiteplaza (YM866) je modifikovan t-Pa koji je dobijen delecijom "kringle 1" domena i zamenom aminokiseline arginin na mestu 274, mestu rascepa jednolančanog t-PA sa aminokiselinom glutamat što je omogućilo ovom mutantu alteplaze veću otpornost na plazmin, a farmakokinetske studije koje su se bavile ovim fibrinolitikom utvrdile su da se vreme poluživota YM866 u plazmi kreće od 30-47 minuta nakon primene doza od 0,5 mg do 4 mg [25]. Dvostruko slepa studija, koja je obuhvatala pacije-nte sa akutnim infarktom miokarda u kojoj su pacijenti primali ili pamiteplazu, u bolus dozi od 0,1 mg/kg ili t-PA infuziono (tizokinaza) u dozi od 14,4 miliona i.j., ukazala je na prednost fibrino-litika treće generacije, koji je nivo TIMI-3 stepena protoka nakon 30 minuta ostvario u 25% grupe koja je primala ovaj lek, dok je taj procenat u komparativnoj grupi iznosio 16% [26]. Stafilokinaza je indirektni aktivator plazminogena bakterijskog porekla, produkovan od strane odre-đenih vrsta Staphylococcus aureus-a, koji se kara-kteriše intenzivnim profibrinolitičkim karakteristi-kama. Stafilokinaza se u humanoj krvi, u kojoj se nalazi fibrinski ugrušak, prioritetno vezuje za plaz-min koji se nalazi na površini ugruška, formirajući plazmin-stafilokinazni kompleks. Ovaj novoformi-rani kompleks aktivira plazminogen koji je zaro-bljen u trombu [27]. Plazmin-stafilokinazni kom-pleks i plazmin koji su vezani za fibrin, zaštićeni

su od inhibicije alfa2-antiplazmina. U slučaju oslo-bađanja iz ugruška ili stvaranja u plazmi, oni će vrlo brzo biti inhibirani alfa2-antiplazminom. Na ovaj način je proces aktivacije plazminogena ograničen na tromb, čime se sprečava prekomereno stvaranje plazmina, nepotrebna potrošnja alfa2-antiplazmina i degradacija fibrinogena u plazmi. Stafilokinaza razvija neutrališuća antitela čiji titar ostaje povišen nekoliko meseci [28,29]. Multicentrična, randomizovana studija koja je obuhvatala 100 pacijenata sa akutnim infarktom miokarda životnog doba do

Documents

urgentnamedicina.sld.org.rsurgentnamedicina.sld.org.rs/dotAsset/75930.pdf · 2019. 9. 18. · denim na engleski jezik. Radovi stranih autora se štampaju na en-gleskom jeziku sa kratkim