Neler değişti

2016 DSÖ beyin tümörleri sınıflaması

Neler değişti?

Dr Büge ÖzİÜ Cerrahpaşa Tıp Fakültesi

Patoloji AD

1979                   1993                              2000                           2007

Morfolojiye dayalı sınıflama Molekülere giriş 

Morfoloji + Moleküler genetik  veriler  ışığında      

sınıflama  

2016

10 ülkeden 28 patologNöro‐onkolog, nöro‐radyolog, nöroşirürjiyen,medikal onkologun deneyim bilgileri

Neden  Harlem toplantısı ?????Sınıflamada yenilenmeye ihtiyaç var !!!

Mevcut klinik   hasta yaklaşımını  bozmadan Gelecekteki  klinik, deneysel ve etiyolojik  korelasyon şansını 

gözeterek Güncel  tanı yöntemlerinin kullanılabilirliğini  ve maliyetini göz önünde bulundurarak

Moleküler verilerin  sınıflamaya dahil edilmesi

Bunları saptamak için en doğru, yaygın kullanıma uygun tekniklerin saptanması

2014‐ Haarlem toplantısı

Öncelikle düşük dereceli glial tümörler ele alındı;İnterobserver değişkenliğini mümkün olduğunca minimalize etmek,Tedavi seçeneklerini bilerek sınıflama yapmak,

Katmanlı «entegre»  tanı sistemiMedulloblastomlar için yeni sınıflama önerildi.

2016-Oligodendrogliom

• Entegre Tanı: Oligodendrogliom, WHO grade

II, IDHmut, 1p/19q kodel

• Histolojik Tanı: Oligodendrogliom fenotipi

• Grade: II

• Moleküler testler:

IDH mut, 1p/19q kodel I  II III IV

2016-Oligodendrogliom

• Entegre Tanı: Oligodendrogliom, WHO grade

II, IDHmut, 1p/19q kodel

• Histolojik Tanı: Oligodendrogliom fenotipi

• Grade: II

• Moleküler testler:

IDH mut, 1p/19q kodel I  II III IV

2016 DSÖ‐Major değişiklikler

Diffuz gliomlardaMedulloblastomdaEmbiryonal tümörlerde

Tümörleri moleküler özelliklerine göre sınıflamakKlinisyene doğru ve güvenilir bilgi vermekErişkin ve bazı pediatrik tümörleri birbirinden ayırmak ‘kimseyi oyun dışında bırakmamak ‘

Temek tanısal gereklilikler

Güncel moleküler gelişmeler

2016 DSÖ_________

Gliomlar

Lokalize   Diffüz

Glial neoplaziler

Ependimom

OligodendrogliomD G OligodendrogliomAnaplastok Oligo.

Astrositik tümörlerPilositik A.PXASEGADifüz AstrositomAnap AstrositomGlioblastom

OligoastrositomD G OligoastrositomAnap Oligo Ast.

ESKİ

Glial neoplazilerYENİ

Difuz gliomlarD G  AstrositomAn. AstrositomGlioblastomD G OligodendrogliomAnaplastok OligoDifuz Ortahat gliiomu

Diğer astrositomlarPilositik astrositomPXASEGA

Ependimom

ATRX mutasyonu

IDH mutasyonları

CIC mutasyonuFUBP1 mutasyonu

Diffuz gliom

IDH mutant

1p/19q kolelesyon

TERT

Oligo.II/III

İyi prognoz

1p/19q intaktP53, ATRX mutant

Astro.II/III

Orta prognoz

IDH mutantolmayan 

EGFRPTEN 

CKDN2A

AstroII/IV

Kötü prognoz

2016 DSÖ  Diffuz astrositom(GR II ve III)

3 kategori var:IDH mutant AstrositomGr II ve III astrositomların çoğunluğu

IDH mutant olmayan  AstrositomIHK negatifse  ve      DNA çalışması ile «‐» olduğu ispatlanan vakalar 

Astrositom NOS (tanımlanmamış)Moleküler çalışması hiç yapılamamış yada eksik yapılmış olgular

Erişkin diffuz Astrositom

Diffuse astrocytic and oligodendroglial tumors Difüz astrositik ve oligodendroglial tümörlerDiffuse astrocytoma, IDH‐mutant  Difüz astrositom, IDH mutant 9400/3

Gemistocytic astrocytoma, IDH‐mutant Gemistositik astrositom, IDH mutant 9411/3Diffuse astrocytoma, IDH‐wildtype Difüz astrositom, IDH mutant olmayan 9400/3Diffuse astrocytoma, NOS Difüz astrositom, tanımlanmamış 9400/3

Anaplastic astrocytoma, IDH‐mutant Anaplastik astrositom, IDH mutant 9401/3Anaplastic astrocytoma, IDH‐wildtype Anaplastik astrositom, IDH mutant olmayan 9401/3Anaplastic astrocytoma, NOS Anaplastik astrositom, tanımlanmamış 9401/3

Glioblastoma, IDH‐wildtype Glioblastom, IDH mutant olmayan 9440/3Giant cell glioblastoma Dev hücreli glioblastom 9441/3Gliosarcoma Gliosarkom 9442/3Epithelioid glioblastoma Epiteloid glioblastom 9440/3

Glioblastoma, IDH‐mutant Glioblastom, IDH mutant 9445/3*

Glioblastoma, NOS Glioblastom, tanımlanmamış 9440/3

Diffuse midline glioma, H3 K27M–mutant Difüz orta hat gliomu, H3 K27M mutant 9385/3*

Oligodendroglioma, IDH‐mutant and 1p/19q‐codeleted

Oligodendrogliom, IDH mutant ve 1p/19q kayıplı

9450/3

Oligodendroglioma, NOS Oligodendrogliom, tanımlanmamış 9450/3

Anaplastic oligodendroglioma, IDH‐mutant and 1p/19q‐codeleted

Anaplastik oligodendrogliom, IDH mutant ve 1p/19q kayıplı

9451/3

Anaplastic oligodendroglioma, NOS Anaplastik oligodendrogliom, tanımlanmamış 9451/3

Oligoastrocytoma, NOS Oligoastrositom, tanımlanmamış 9382/3Anaplastic oligoastrocytoma, NOS Anaplastik oligoastrositom, tanımlanmamış 9382/3

Other astrocytic tumors Diğer astrositik tümörler

2016 DSÖ SSS Tümörleri Listesi ve Türkçe Karşılıkları 

Türkiye Klinikleri

DSÖ 2016: Glioblastom

3 kategori var:Glioblastom, IDH mutant olmayan Glioblaston IDH‐mutantGlioblastom NOS

Glioblastom ‐2016 DSÖ

Glioblastom, IDH mutant olmayan Dev  hücreli glioblastomGliosarkom Epitelioid glioblastom

Diffuse midline glioma, H3 K27M–mutant 57

Glioblastom IDH‐mutant olmayan Tüm glioblastomaların %90 kadarı Yıllık insidans 3‐4 / 100,000 nüfusMedian yaş 62, erkeklerde biraz daha sık  Eski ‘primer’ yada De‐novo’ glioblastomALT TİPLERİKüçük Hücreli GlioblastomPrimitif Nöronal Bileşenli GlioblastomGranüler Hücreli GlioblastomLipid içeren hücreli yada Lipidize Glioblastom

Glioblastom‐ IDH mutant

Glial hücrelerin ortak kök hücrelerinden IDH1veya IDH2 genlerinin mutasyonu ile başlayan yolakEski ‘sekonder’ glioblastomGBM‐O artık yok!Median yaş 45, kadın‐erkek insidansı eşitDaha sıklıkla frontal bölgeyi tutar

Glioblastom‐ IDH mutantGenetik ÖzelliklerIDH 1 veya IDH 2 mutasyonlarıIDH1 ‐ En sık R132H mutasyonu  (CGT‐CAT) daha az oranda R132C, G, L, SIDH2 – En sık R172K

ATRXmutasyonu veya ATRX protein kaybıTP53 mutasyonuHipermetilasyon (IDH mutasyonuna bağlı)

“

IDH mutant Glioblastomunadı ne olmalı???

Glioblastom IDH mutant, Gr IVAnaplastik astrositomGlioblastom ,GR III

Spekületif bir soru:  

VARYANTLARIDEV HÜCRELİ GLİOBLASTOMTP53mutasyonu (90%), AURKB, PTENDaha iyi prognoz  ( median sağkalım 9 aya oranla 13 ay)

GLİOSARKOMPTEN, CDKN2A, TP53Glial ve mezenkimal bileşenlerin genetik yapıları aynı

EPİTELİOİD GLİOBLASTOMDaha genç yaş ve kötü prognoz (~6 ay)BRAF V600E mutasyonu, EGFR, PTEN

Glioblastom‐ IDH   non‐mutant

PTEN kaybı (10q )

10 cen ve  PTEN CTF

2016 Glioblastom‐ Epiteloid varyant

Yeni varyantDev hücreli GB ile gliosarkom arasında belirgin nükleoluslu, geniş koyu eozinofiliksitoplazmalı büyük epitoloid hücrelerRabdoid hücreler Genç erişkinlerde sıkBRAF V600E nokta mutasyonuDüşük grade’li prekürsör tm ilişkisi ??? (PXA)

EGFR amplifikasyonu

Cep 77p12

BRAF V600E nokta mutasyonu

İmmünhistokimya :VE1

2016‐ Glioblastom

Primitif nöroektodermal komponentliGlioblastom;Bir patern olarak sınıflamaya eklendi.Önceden GB‐PNET benzeri komponentHerhangi bir grd gliomda iyi sınırla ayrılan nöronaldiferansiyasyon (HW rozet  syn +, GFAP‐) komponentiMYC ve/veya MYCN amp.SSS ile diseminasyon%25’i düşük grdli gliomdan (IDHm) gelişir 

PNET‐GB

GFAP SYN IDH 1

Dengesiz t(1;19) (q10;p10)  bir hibrid kr kaybı 

LOH

Oligodendrogliomda 1p/ 19q kodelesyonu

%80  Oligo, %60  Anap O, %30‐50 OA , %20‐30 Anap OA,  %10 Ast.  

%80  Oligo, %60  Anap O, %30‐50 OA , %20‐30 Anap OA,  %10 Ast.  

FISH/ PCR bazlı 

LOH    

1994’de 

Hem diagnostik,hem prognostik,hem de prediktif değer

FUBP1 (far upstream binding

protein 1 ) mutasyonu  Kr 1 %15 

CIC (drosphilia capucua)  mutasyonu  Kr 19q13.2  % 40‐ 53 

1p/19q kodelesyonu

1p361q25 19q13

19q13

CTF Feriha Öz FISH LAB

2016-Oligodendrogliom

• Entegre Tanı: Oligodendrogliom, WHO grade

II, IDHmut, 1p/19q kodel

• Histolojik Tanı: Oligodendrogliom fenotipi

• Grade: II

• Moleküler testler:

IDH mut, 1p/19q kodel I  II III IV

Oligoastrositom artık yok !

USCAP‐2016A. Perry

2016‐DSÖ diffuz gliom

Bazı varyantlar silindi;Protoplazmik astrositomFibriler astrositom

Bazı antiteler silindi;Gliomatozis serebriŞimdi herhangi bir astrositomda büyüme paterni olarak raporlanacak 

2016‐DSÖ difuz leptomeningiyalglio‐nöronal tümör

Çocukluk  ve adolesan yaşlardaParankim tutulumu olmaksızın Oligodendrogliabenzeri hücreli difuz leptomeningiyal yayılımlı tm

Tüm  leptomeninks, spinal kanal (Sık) boyunca yayılım

Hücreler Syn ,Olig‐2 ve S‐100 pozitifIDH (‐)BRAF duplikasyon‐füzyon (pilositik ast ile ilişki????) 1p kaybı

2016‐DSÖ difuz leptomeningiyalglio‐nöronal tümör

Olig‐2 Synap 1p kaybıBRAF füzyon

2016‐EpendimomEpendimom‐RELA füzyon pozitif‐ Yeni varyant eklendi DSÖ Grd II/IIIÇocuklarda Yerleşim          Supra tentoryal (ST)Genetik           C1 10rf95‐RELA RELA: NF sinyal yolağında transkripsiyon faktörüIHK ile L1CAM «+»Kötü prognoz

Sellüler Ependimom silindi 

2016‐Ependimom

Süheyla Bozkurt’un Türkiye klinikleri  yazısından

L1CAM

Brain Tumor PathologyApril 2015,  32,2,  105–111

Pediatrik beyin tümörlerde 2016 değişiklikleri

Büyük çoğunluğu GR I ya da Gr  II,

Yerleşim farklıHistolojik grade (GR III/ IV) çok fazla fark ettirmiyor,

Gr II astrositom nadiren grade atlıyor( %10)

Aynı grade’li tm olan erişkine oranla yaşam  süresi daha uzun

Pediatrik beyin tümörleri ;

2016 Pediatrik gliomlar

Lokalize pediatrik astrositiktümörler

BRAF -Pilositik astrositom

7q34’da bulunan proto‐onkogen%80 oranında tipik Pilositik A.’da duplikasyonve  ardından füzyon, nadiren nokta mutasyon  En sık BRAF‐KIAA1549 füzyonu (FISH yöntemi ile)

BRAF  Dup +Füzyon tm yerleşimi ile ilişkisi

CTF Patoloji 

BRAF  Duplikasyonu

Pediatik tm. lerde yaşlanma

Onkogen uyarımlıyaşlanma

P16*

Pediatrik gliomlar –BRAF 

BRAF KIAA1549 duplikasyon/fuzyonPilositik astrositom (%70 serebellum, diğer lokalizayonlarda az)MEK inhibitörlerine yanıt ????

BRAF  V600E nokta mutasyonuPXA ‘de % 67, GG’da %20 , PA’da %10,Pediatrik GB’de/difuz gliomda %5‐10 BRAF inhibitörlerine yanıt???? (özellikle tekrarlayan yada dissemine olgularda)

Pediyatrik Gliyal Tümörler

• SOLİD– Pilositik Astrositom WHO I

• Pilomiksoid Astrositom WHO II– Pleomorfik Ksantoastrositom WHO II– Subependimal Dev Hücreli Astrositom WHO I

• İNFİLTRATİF– Difüz Astrositom   WHO II– Anaplastik Astrositom  WHO III– Gliyoblastom WHO IV

• Difüz intrinsic pontin gliyom, talamik gliyom

63

Difuz pediatrik astrositiktümörler

Pediatrik GB‐subgruplar

202 pediatrik GlioblastomGenomik ve DNA metilasyon profilleri çıkarıldıBilinen aday genler hem direkt sekanslama hem de FISH yöntemi ile araştırıldı.

2016 pediatrik GB‐subgruplarPXA /pilositik‐benzeri metilasyon profili olan (%20)BRAF V600E nokta mutasyonuİyi prognoz

H3K27M mutasyonu (%34)Orta hat lokalizasyonu(  DIPG)Çok kötü prognoz

H3 G34G mutasyonu (%12)IDH mutasyonu  (%5)İyi prognoz

H3/IDH mutasyonu olmayan (%29)

2016:  Diffüz orta hat gliomuH3 K27M mutant

Yeni antite olarak eklendi İlk defa bir tm yerleşimi  isimlendirmeye eklenmiş oldu Histoloji         Pediatrik GB = Erişkin GB Moleküler        Pediatrik GB = Erişkin GB

Kötü prognoz

Difuz orta hat gliomu

ATRX 

p53

H 3K27M 

Medulloblastom ve diğer embiryonal

tümörler

2016‐Medulloblastom

Histopatoloji ve moleküler özellikleri harmanlayan entegre tanıya geçildi.Genetik özelliklerine göre 4 subgrup var.Histolojik olarak da 4 varyant var.SHH grubu için p53 mutasyonu varlığı araştırılıp raporlanmalı

J Clin Oncol 28, 2010

Medulloblastom

Medulloblastom‐ 4 histolojik varyant 

2016‐Medulloblastom4 alt grup tanımlandı

WNT alt tip• WNT sinyal yoloğı mutasyonları • Büyük çocuklarda• Klasik morfoloji• Kr 6 monosomisi• Nükleer katenin +• İyi prognoz (5yıl YŞ %90)

SHH alt tip• Sonig Hodgehog yoloğı mutas. • İnfantlarda ve genç erişkin lerde• Desmoplastik /noduler morfoloji• MYCN amplifikasyonu• P53 mutasyonu • İntermediyer prognoz

Grup 3 MB• Çocuk ve infantlarda• MYC amplifikasyonu• izokromozom 17 (i17q)• Klasik yada büyük hücreli

morfoloji• Kötü prognoz

Grup 4 MB• İ17q• MYC amp yok, MYYN amp • Klasik yada büyük hücreli

morfoloji• İntermediyer prognoz

P53 mutasyonu: WNT ‘de %16, SHH’de %21 ,3 ve 4. grupda yok

WNT grubunda prognostik önemi yokSHH’de var; çocuklarda kötü prognozİnfant ve erişkinlerde iyi prognoz

2016 Medulloblastomalt tiplendirmede IHK yardımı 

WNT SHH nonWNT/non SHH

katenin + ‐ ‐

GAB‐1 ‐ + ‐

YAP‐1 + +

p53 ‐

INI 1 + (korunmuş  = mutayon yok)

+ (korunmuş  = mutayon yok)

+ (korunmuş  = mutayon yok)

GAB‐1

katenin nükller pozitiflik

Diğer Embiryonal tümörler 

2007 DSÖ: PNET  kötü prognozlu bir çok tümörü içeren ortak isimlendirmeSerebral nöroblastom / GanglionöroblastomYaygın nöropil ve rozet içeren Embiryonal tümör EpendimoblastomMedullo‐epitelyom

2016 DSÖ: Primitif Nöroektodermal tümör isimlendirmesi tümü ile sınıflamadan çıkarıldı.        

Diğer Embiryonal tümörler 

2007 DSÖ: PNET  kötü prognozlu bir çok tümörü içeren ortak isimlendirmeSerebral nöroblastom / GanglionöroblastomYaygın nöropil ve rozet içeren                 embiryonal tümör EpendimpblastomMedulloepitelyom

2016 DSÖ: Primitif Nöroektodermal tümör isimlendirmesi tümü ile sınıflamadan çıkarıldı.        

Çok katlı rozet içeren embiryonal tümör (ÇKRET)C19MC pozitif  IHK LIN28A +

=

Diğer Embiryonal tümör: AT/RT

• 2016 DSÖ;Atipik teratoid/rabdoid tümör (AT/RT)Mutlaka  genetik yada IHK çalışmak gerek!INI1 expresyon kaybının gösterilmesi SMARCB1 yada daha nadir BRG1  mutasyon/kayıp

Eğer INI1 kaybı gösterilemezse tanı Rabdoidmorfolojili Embiryonal Tümör olarak kalacak. 

2016 DSÖ major değişiklikler (özet)

En büyük değişiklik Difuz gliomlar, Medulloblastom ve Embiryonal tm.lerde

Ependimomlara genetiği belirlenmiş bir tümör katıldıPediatrik tümörlerde ilk defa lokalizasyonun da önem kazandığı genetiği ve prognozu farklı bir antite eklendi difuz orta‐hat gliomu,H3K27M

Yeni antiteler eklendi;Meningiomlarda beyin invazyonu direkt GrdII’yetaşıyor (Atipik meningiom)

Soliter Fibröz tümör/hemangioperistom diğer organlarda olduğu gibi yer aldı ve grade’leniyor.

Hala morfolojik tanıya ihtiyaç var;

Moleküler testleri istemeden önce kesinlikle histolojik değerlendirmeye  ihtiyaç var ;DSÖ tümör  Grd’i hala morfoloji ile;Moleküler testler ile kesinleşmiş yaklaşım yapılamadığında histoloji ile tanı hala altın kural; (örn IDH mutant olmayan difuzgliomalar)

Sınıflama eklenen moleküler  değişiklikler özellikle difuzglial tümörleri daha uygun ve hatasız kategorize etti.

Entegre tanı  kimseyi yarış dışında bırakmadan ancak ne derece veri içerdiğini de klinisyenin anlayacağı raporlama imkanı sunuyor.

3 moleküler grupta difuz glial tümör ;IDH mut,1p/19q kodel iyi prognozIDH mut. 1p/19q intakt ara prognozIDH non‐mut             kötü prognoz

Medulloblastomlarda morfoloji ve moleküler veriler  ile sınıflandırıldığında prognostik anlamı olan sub‐gruplandırma mümkün.