Upload
lycong
View
215
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
2007–2013 m. Žmogiškųjų išteklių plėtros veiksmų programos 3 prioriteto „Tyrėjų gebėjimų stiprinimas“
VP1-3.1-ŠMM-05-K priemonės „MTTP tematinių tinklų, asociacijų veiklos stiprinimas“
projektas „Lietuvos Biochemikų draugijos potencialo kurti žinių visuomenę didinimas“
(NR. VP1-3.1-ŠMM-05-K-01-022)
SEMINARAS
Organizmo senėjimą reguliuojantys
mechanizmai. Ar galime sulėtinti
senėjimo procesą?
LSMU, Kardiologijos institutas
Kaunas, 2011. 09. 29
Per XX amžių vidutinė gyvenimo
trukmė išsivysčiusiose pasaulio
šalyse išaugo nuo 45 iki 77 metų !
Jeigu ši tendencija nesikeis, tai daugelis
2000 metais išsivysčiusiose šalyse
gimusių vaikų sulauks 100 metų !
Pagrindinės vidutinės
gyvenimo trukmės
pailgėjimo priežastys:
Sumažėjęs vaikų mirtingumas
Pagerėjusios sanitarinės sąlygos
Antibiotikai, vakcinos, moderni
medicina
Mirtingumo tikimybės senyvame amžiuje pokyčiai
išsivysčiusiose pasaulio šalyse
1950 metais tikimybė, kad
moterys sulaukusios 80 metų
išgyvens iki 90 buvo 15-16%
(vyrų 12%)
2007 metais ši tikimybė išaugo
iki 37 % ir 25 %.
Tikimybė, kad japonų moteris
išgyvens nuo 80 iki 90 metų
dabartiniu metu viršija 50 % !
Vidutinės gyvenimo trukmės žemėlapis
CIA World Factbook 2011 Estimates for Life Expectancy at birth (years).
Per pastaruosius dešimtmečius greičiausiai augo
vyresnių, kaip 85 metų gyventojų skaičius
Tačiau sveiko gyvenimo trukmė
(healthy life years) augo žymiai
lėčiau, nei vidutinė gyvenimo
trukmė !!!
Eurostat
Apie 80 % vyresnių, kaip 65 metų gyventojų serga viena iš šių
lėtinių ligų: II tipo diabetas, nutukimas, Alzheimerio liga, širdies
ir cerebrovaskulinės ligos, navikai.
Apie 50 % vyresnių, kaip 65 metų gyventojų serga mažiausiai 2
lėtinėm ligom.
Geriausiai ištirtas calorie restriction (kalorijų
apribojimo, saikingo badavimo, CR) poveikis
senėjimo procesui.
CR-apribojamas kalorijų
kiekis (dažniausiai 30-50%),
išsaugant pilnavertę mitybą
Didžiosios depresijos metu (1934) Mary
Crowell ir Clive McCay Cornell
universitete tyrė, kaip laboratorines
žiurkes veikia CR.
CR žiurkių gyvenimo trukmė pailgėjo
30-40%.
Kokie molekuliniai mechanizmai
reguliuoja senėjimo proceso greitį ?
Žinoma, kad senėjimo procesui svarbūs signaliniai
keliai veikia, kaip maisto medžiagų, ląstelės
energetinio statuso ir įvairių stresorių sensoriai.
Kai maisto pakanka ir streso lygis yra žemas, šie
signaliniai keliai įjungia augimo ir reprodukcijos
programas (senėjimas greitėja).
Trūkstant maisto, bei veikiant kitiems stresoriams
įjungiamos apsauginės programos (senėjimas letėja).
Signaliniai keliai reguliuojantys senėjimo
proceso greitį
Insulino/insulinoidinio augimo faktoriaus (IGF) signalinis kelias
mTOR signalinis kelias
AMP kinazės signalinis kelias
Sirtuinai
Insulino/insulinoidinio augimo faktoriaus (IGF) signalinis kelias
IGF-1 sintezę ir sekreciją indukuoja augimo
(somatotropinis) hormonas. Daugiausiai
gaminamas kepenyse. Universalus anabolonis
hormonas, stimuliuoja kaulų, raumenų,
kremzlės, nervinio audinio ir kt. augimą.
Veikia per tirozinkinazinį receptorių, PI3K-Akt
aktyvatorius. Blokuoja FOXO transkripcijos
faktorių aktyvumą, netiesiogiai slopina
ilgaamžiškumo genetines programas.
Inaktyvavus DAF2 geną
(IGF-1 analogas) C.elegens
gyvenimo trukmė pailgėja
dvigubai.
Panašūs efektai stebėti
kituose organizmuose.
Pelės, IGF-1 heterozigotai
(turi tik vieną veikiančią
geno kopiją) gyvena 20 %
ilgiau. Pelės neturinčios
receptoriaus riebaliniame
audinyje taip pat yra
ilgaamžės.
Nustatyta, kad maži
šuniukai gyvena ilgiau už
stambius, kadangi turi
IGF-1mutacijas.
Selektyviai blokuojant insulino signalinį kelią riebaliniame ar
nerviniame audiniuose gyvenimo trukė ilgėja 18 %
Endokrininis reguliavimas. Riebaliniame audinyje
gaminami humoraliniai faktoriai lėtina kitų audinių
senėjimą ?
Nustatė, kad CR metu dviejuose C.elegans sensoriniuose neuronuose yra
aktyvuojamas skn-1 genas (koduoja transkripcijos faktorių reguliuojantį atsaką
į oksidacinį stresą, žinduolių analogas-NFE2-transkripcijos faktoriai).
Žinoma, kad abu ASI neuronai priima informaciją apie maisto prieinamumą ir
ją transliuoja į endokrininius signalus. Manoma, kad CR sąlygomis šie neuronai
sekretuoja (ar skatina kitus neuronus sekretuoti) humoralinius veiksnius
moduliuojančius periferinių audinių metabolinį aktyvumą ilgaamžiškumo
kryptimi.
Alkio ir sotumo reguliacijos centrai hipotalamuse
Hipotalamuse yra dvi neuronų grupės. Veikia, kaip organizmo energetinio
statuso sensoriai. Didėjant malonil-CoA kiekiui stimuliuojama anoreksigeninių
neuropeptidų produkcija, blokuojamas alkio centras ir atvirkščiai, mažėjant
malonil-coA, gausėja oreksigeninių peptidų. Gali būti, kad pagumburio centrai
koordinuoja periferinių audinių metabolinį aktyvumą, taip pat ir
ilgaamžiškumą.
Heterochroninės parabiozės modelis
Skirtingo amžiaus gyvūnams sukuriama
bendra kraujotaka
Kamieninių ląstelių potencialą
moduliuojančių sisteminių faktorių
efektyvumas nyksta organizmo senėjimo
metu
mTOR signalinis kelias
Skatina baltymų sintezę
Skatina ląstelės augimą
Blokuoja autofagiją
Ląstelėse veikia, kaip
maisto medžiagų,
energetinio statuso, bei
redokso sensorius.
Integruoja insulino, IGF,
kitų augimo faktorių
signalus
Aktyvuoja aminorūgštys
(ypač leucinas), serumas,
oksidacinis stresas
mTOR signalinis kelias
Yra 2 mTOR kompleksai. Rapamicinas blokuoja mTORC1
(aktyvuoja autofagiją). mTORC2 fosforilina PKB (S473),
svarbus citoskeleto reorganizacijai.
mTOR signalinis kelias
Kai yra daug maisto ir
streso lygis žemas mTOR
aktyvumas aukštas,
skatinama baltymų
sintezė, ląstelių augimas,
blokuojama autofagija.
Badaujant, streso metu
mTOR slopinamas,
aktyvuojama autofagija
mTOR inhibicija
prailgina gyvenimo
trukmę, didina
rezistentiškumą stresui
AMP kinazės signalinis kelias
AMP kinazė tai ląstelės energetinio
statuso sensorius. Reaguoja į
AMP/ATP santykio pokyčius.
Aktyvatorius AMP.
Blokuoja ląstelės anabolinius procesus
(baltymų sintezę, ląstelių proliferaciją,
lipogenezę, stimuliuoja gliukozės
pasisavinimą)
AMP kinazės hiperekspresija prailgina
C. elegans gyvenimo trukmę.
Antidiabetinis vaistas metforminas
(AMP kinazės aktyvatorius) prailgina
pelių gyvenimo trukmę.
Maisto medžiagų perteklius taip pat sukelia stresą
Krebso ciklas perkraunamas, mitochondrijų elektronų
transporto grandinės nebesugeba asimiliuoti elektronų, ROS
produkcija didėja.
Citrato perteklius
transportuojamas į
citoplazmą, susidaro
acetil-coA perteklius,
kuris panaudojamas
baltymų (ne tik histonų)
acetilinimui.
Bendras acetilintų
baltymų kiekis didėja
Maisto medžiagų perteklius taip pat sukelia stresą
Baltymų deacetilinimas taip pat priklauso nuo ląstelės metabolinio
statuso (badaujant, daugėja NAD+ didėja sirtuinų aktyvumas).
Sirtuinai
Tai nuo NAD priklausomos baltymų deacetilazės. Hiperekspresija pailgina mielių,
drozofilų, C.elegans gyvenimo trukmę
Badaujant, padidėjusio fizinio aktyvumo
metu ląstelėse didėja NAD/NADH
santykis, aktyvuojami sirtuinai. Gausėjant
AMP aktyvuojamos AMP kinazės.
Abu keliai sinergistiškai aktyvuoja
riebiųjų rūgščių oksidaciją, mitochondrijų
biogenezę, antioksidacines sistemas,
autofagiją ir kt.
Autofagija
Palaiko viduląstelinį metabolinį balansą (sintezė/degradacija,
pakartotinas medžiagų panaudojimas).
Streso metu (pvz. badavimas) padeda perskirstyti ląstelės
resursus
Padeda ląstelėms atsikratyti nuo “šiukšlių” (defektiniai baltymai,
baltymų agregatai, pasenusios organelės)
Autofagija yra labai svarbi postmitotinėms (neuronai, kardiomiocitai),
ląstelėms, kadangi jos negali dalijimosi metu apsivalyti nuo susikaupusių
“šiukšlių”. Daugelis neurodegeneracinių ligų vystosi dėl sutrikusio
defektinių baltymų kaupimosi
Senstančios ląstelės nebesugeba apsivalyti nuo oksiduotų
makromolekulių, defektinių organelių (mitochondrijų). Ląstelėse
kaupiasi šiukšlės (lipofuscino polimerai lizosomose, agregavę
baltymai (agresomos), defektinės mitochondrijos ir kt). Mažėja
ATP produkcija, didėja oksidacinis stresas
Smulkiamolekuliniai junginiai selektyviai aktyvuojantys
autofagiją neuronuose gali būti pritaikyti
neurodegeneracinių ligų gydymui
Kaip kalorijų apribojimas (CR) veikia
žmones ?
Epidemiologiniai tyrimai parodė, kad Okinavoje gyvena
daugiausiai šimtamečių (50/100000 gyventojų ). Okinavos
gyventojai vidutiniškai per dieną suvartoja 1785 kcal. Japonijos-
2068 kcal, JAV-2980 kcal. Atitinkamai, 15 ir 40 % mažiau.
Projektas Biosphere 2
Uždaros ekosistemos projektas Arizonoje. Trūko 2 metus. Daugiau,
kaip 6 mėn., savanoriai suvartodavo 30 % mažiau kcal (nuo 2500
iki 1784 kcal). Sumažėjo AKS, gliukozės, insulino, cholesterolio,
trijodtironino, leukocitų kiekis.
Neturintys antsvorio savanoriai suvartodavo apie 1800 kcal per
dieną (tai 30% mažiau už vidurkį). Laikotarpis 6,5 metų.
Preliminari išvada:
Kalorijų apribojimas (CR)
efektyviai mažina aterosklerozės ir II
tipo diabeto išsivystymo tikimybę
Globalūs genų ekspresijos pokyčių tyrimai
patvirtina šiuos rezultatus
Neigiami efektai:
Silpnėja imunitetas (nežymiai)
Silpniau gyja žaizdos
Mažėja kūno temperatūra
Silpnėja libido
Caleb Finch pasiūlė tokią klasifikaciją:
Greitai senstantys organizmai (rapid senescence), miršta
atlikę reprodukcijos funkciją. Pavyzdys-Ramiojo
vandenyno lašišos.
Laipsniškas senėjimas (rapid senescence). Pavyzdys-
žmonės.
Minimalus senėjimas (negligible senescence). Pavyzdys-
plikasis žemrausys, (Heterocephalus glaber), naked mole
rat.
http://naked-mole-rat.org/
Gyvūnai ilgaamžiai
Moliuskas Margaritifera margaritifera, 210-250
Vėžlys Aldabrachelys gigantea, 255
Erškėtai Acipenser fulvescens, 152
Jūros ešerys (Sebastes aleutianus) , 205
Šių gyvūnų augimas, bei reprodukcinis aktyvumas
ir efektyvumas su amžiumi nemažėja.
Tai nuo ko jie miršta ?
Manoma, kad su laiku jie
“perauga” savo ekologinę nišą,
todėl nebegali efektyviai
konkuruoti su jaunesniais
populiacijos nariais
Tolimesni ilgaamžių gyvūnų tyrimai padės geriau
suprasti audinių senėjimą reguliuojančius molekulinius
mechanizmus
Atsakys į pagrindinius klausimus:
Ar egzistuoja programa, pagal kurią
yra vykdomas senėjimo procesas ?
Ar senėjimo metu audiniai
paprasčiausiai susidėvi ?
Aubrey David Nicholas Jasper de Grey
Strategies for Engineered Negligible Senescence (SENS)
SENS foundation
Šešiolikos metų mergaitė atrodo, kaip vienerių metų vaikas.
Antropometriniai duomenys atitinka 11 mėnesių amžių. Telomerų
ilgis ir telomerazės aktyvumas maždaug atitinka chronologinį
amžių