1 /25

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

LETRASAN 2.5 mg film tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Letrozol 2.5 mg

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat 64.5 mg

Yardımcı maddelerin tam listesi için Bölüm 6.1‟e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tabletler.

Sarı renkli, yuvarlak film kaplı tabletler.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

• Postmenopozal, hormon reseptörü (estrojen (ER) ve/veya progesteron (PR) reseptörü)

pozitif, erken evre meme kanseri olan kadınların adjuvan tedavisinde,

• Postmenopozal, hormon reseptörü (ER ve/veya PR reseptörü) pozitif, daha önce

standart (5 yıl süre ile) tamoksifen kullanmış erken evre meme kanserli hastalarda,

uzamış adjuvan tedavide,

• Metastatik ve lokal, ileri meme kanserli, hormon reseptörü (ER ve/veya PR) pozitif

veya hormon reseptör durumu bilinmeyen, postmenopozal durumdaki kadın hastalarda

ilk basamak tedavide endikedir.

• Ayrıca, tamoksifen tedavisinden sonra relaps ya da progresyon gösteren meme kanseri

bulunan postmenopozal kadınların tedavisinde de endikedir.

2 /25

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/Uygulama sıklığı ve süresi

Yetişkinlerde LETRASAN‟ın önerilen dozu, günde bir defa 2.5 mg‟dır. Adjuvan ve uzatılmış

adjuvan tedavide LETRASAN tedavisine 5 yıl ya da tümör nüksedinceye kadar (hangisi önce

gelirse) devam edilmelidir. Metastatik hastalığı olan kadınlarda LETRASAN ile tedaviye,

tümörde progresyon görülene kadar devam edilmelidir.

Yaşlı hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir.

Doktora danışmadan kullanılmamalıdır. Doktor tarafından başka bir şekilde tavsiye

edilmediği takdirde yukarıda belirtilen dozda kullanılır.

Uygulama şekli

Sadece ağız yoluyla kullanılır.

LETRASAN, tek başına ya da yemeklerle birlikte, bir miktar su ile alınır.

LETRASAN, günde bir kez ve tercihen her gün aynı saatte kullanılmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek/Karaciğer yetmezliği: Karaciğer yetmezliği veya böbrek yetmezliği olan hastalar

(kreatinin klerensi ≥ 10 ml/dak) için doz ayarlaması gerekli değildir. Ancak, şiddetli karaciğer

yetmezliği (Child-Pugh skoru C) olan hastalar yakın gözetim altında tutulmalıdır (Bkz. Bölüm

5.2 Farmakokinetik özellikler).

Pediyatrik popülasyon: LETRASAN, çocuklarda kullanılmaz.

Geriyatrik popülasyon: Yaşlı hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir.

4.3. Kontrendikasyonlar

• Etkin madde letrozole ya da yardımcı maddelerinden herhangi birine karşı aşırı

duyarlılığı olan hastalarda,

• Premenopozal endokrin durumundaki kadınlarda, gebelik ve emzirme döneminde

kontrendikedir.

3 /25

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Böbrek yetmezliği

LETRASAN kreatinin klerensi < 10 ml/dak. olan hastalarda araştırılmamıştır. Muhtemel

risk/yarar durumu bu tür hastalara LETRASAN verilmeden önce dikkatle düşünülmelidir.

Karaciğer yetmezliği

Şiddetli hepatik bozukluğu (Child-Pugh skoru C) olan hastalarda, sistemik maruziyet ve

terminal yarılanma ömrü sağlıklı gönüllülere kıyasla yaklaşık iki katıdır. Bundan dolayı, bu

tür hastalar yakın gözetim altında tutulmalıdır (Bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).

Kemik etkileri

LETRASAN kullanımıyla osteoporoz ve/veya kemik kırıkları bildirilmiştir. Bu nedenle,

tedavi sırasında genel kemik sağlığının izlenmesi önerilir (Bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler

ve Bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler).

Yardımcı maddeler

Tabletler laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da

glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Simetidin ve varfarin ile yapılan klinik etkileşme çalışmaları, letrozolün bu ilaçlarla birlikte

verilmesi sonucu klinik olarak anlamlı ilaç etkileşmeleri olmadığını göstermiştir.

Klinik araştırma veritabanı incelendiğinde, yaygın bir şekilde reçete edilen diğer ilaçlarla

klinik olarak ilgili etkileşmeye dair bir bulguya rastlanmamıştır.

Şimdiye kadar letrozolün diğer antikanser ilaçlarla birlikte kullanımı hakkında klinik bir

deneyim yoktur.

Letrozol, sitokrom P450 (CYP) izoenzimlerinden CYP2C19‟u ve orta derecede CYP2A6‟yı

in vitro olarak inhibe eder. CYP2A6 ilaç metabolizmasında önemli bir rol oynamaz. İn vitro

deneylerde letrozol, plazmada kararlı durumda gözlenenden yaklaşık 100 kat daha yüksek

konsantrasyonlarda diazepam (CYP2C19‟un bir substratı) metabolizmasını büyük ölçüde

inhibe edememiştir. Bundan dolayı, CYP2C19 ile klinik olarak ilgili etkileşmelerin görülme

olasılığı pek yoktur. Ancak, biyotransformasyon süreci esas olarak bu izoenzimlere bağlı olan

ve terapötik endeksleri dar olan ilaçların birlikte kullanılmasında dikkat edilmelidir.

4 /25

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: D.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

LETRASAN‟ın gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri

bulunmaktadır. Letrozola maruz kalmış gebe kadınlarda izole doğum kusuru vakaları (labial

füzyon, belirsiz genitalya) bildirilmiştir (bkz. bölüm 5.3 Preklinik güvenlilik verileri).

Perimenopozal ya da yakın bir zamanda postmenopozal duruma geçmiş kadınlar da dahil

olmak üzere, hekimin hamile kalma olasılığı olan kadınlarla postmenopozal durumları kesin

olarak saptanana kadar yeterli doğum kontrol uygulamaları konusunda görüşmesi gereklidir

(Bkz. Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri).

Gebelik dönemi

LETRASAN, gebelik döneminde kontrendikedir. (Bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar ve

Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri).

Laktasyon dönemi

LETRASAN, emzirme döneminde kontrendikedir. (Bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar).

Üreme yeteneği / Fertilite

Letrozolün farmakolojik etkileri jüvenil sıçanlarla yapılan bir çalışmada kas-iskelet,

nöroendokrin ve reprodüktif sistemler ile ilgili bulgulara yol açmıştır. Kemik büyümesi ve

matürasyonu erkeklerde en düşük dozdan (0.003 mg/kg/gün) itibaren düşmüş ve dişilerde en

küçük dozdan itibaren (0.003 mg/kg) artmıştır. Bu dozda kemik mineral yoğunluğu (BMD)

dişilerde de azalmıştır. Aynı çalışmada tüm dozlarda fertilitede azalmaya hipofizin

hipertrofisi, seminifer tübüler epitelin dejenerasyonu da içeren testis değişimleri ve dişi üreme

yolunun atrofisi eşlik etmiştir. Dişilerdeki kemik boyutu ve testislerdeki morfolojik

değişiklikler hariç, tüm etkiler en azından kısmen eski haline döndürülebilir niteliktedir.

5 /25

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

LETRASAN kullanımı esnasında yorgunluk ve baş dönmesi görüldüğünden ve seyrek olarak

somnolans bildirildiğinden, araç veya makine kullanılması sırasında ihtiyatlı olunması

önerilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Letrozol, ilerlemiş meme kanserinin ilk veya ikinci basamak tedavisi, erken evre meme

kanserinin adjuvan tedavisi ve daha önce standart tamoksifen tedavisi görmüş olan kadınlarda

uzatılmış adjuvan tedavi olarak kullanıldığı bütün çalışmalarda genellikle iyi tolere edilmiştir.

Letrozol ile metastatik ve neoadjuvan tedavi gören hastaların yaklaşık üçte birinde, adjuvan

tedavi amacıyla letrozol verilen hastaların yaklaşık %75‟inde (hem letrozol hem tamoksifen

kolunda, medyan 60 ay tedavi sürecinde) ve uzatılmış adjuvan tedavi gören hastaların

yaklaşık %80‟inde (hem letrozol hem plasebo kolunda, medyan 60 ay tedavi sürecinde)

advers reaksiyonlar gözlenmiştir. Gözlemlenen advers reaksiyonlar genelde, daha çok hafif ve

orta şiddettedir ve çoğu estrojen yoksunluğu ile ilişkilidir.

Klinik çalışmalar sırasında sıcak basması, artralji, bulantı ve yorgunluk, en sık bildirilmiş olan

advers reaksiyonlardır. Çok sayıda advers reaksiyon (sıcak basması, alopesi ve vajinal

kanama), estrojen açığının normal farmakolojik sonuçları olarak kabul edilebilir. Aşağıda

listelenen advers ilaç reaksiyonları letrozol ile gerçekleştirilen klinik çalışmalardan ve

pazarlama sonrası deneyimlerden bildirilmiştir.

Advers ilaç reaksiyonları, en sık görülen advers reaksiyon ilk sırada olacak şekilde

sıklıklarına göre aşağıda sıralanmıştır. Her sıklık grubunda advers reaksiyonlar azalan

ciddiyet derecesine göre sıralanmıştır.

Çok yaygın (≥ 1/10); yaygın (≥ 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (≥ 1/1.000 ila < 1/100);

seyrek ≥ 1/10.000 ila < 1/1000); çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden

hareketle tahmin edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar:

Yaygın olmayan:

İdrar yolu enfeksiyonu

6 /25

(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) benign ve malign neoplazmalar:

Yaygın olmayan:

Tümör ağrısı (yalnızca metastatik/neoadjuvan ortamda)

Kan ve lenfatik sistem hastalıkları:

Yaygın olmayan:

Lökopeni

Metabolizma ve beslenme hastalıkları:

Yaygın:

Anoreksi, iştah artışı, hiperkolesterolemi

Yaygın olmayan:

Genel ödem

Psikiyatrik hastalıklar:

Yaygın:

Depresyon

Yaygın olmayan:

Anksiyete (asabiyet ve irritabilite dahil)

Sinir sistemi hastalıkları:

Yaygın:

Baş ağrısı, baş dönmesi

Yaygın olmayan:

Somnolans, uykusuzluk, bellek bozukluğu, dizestezi (parestezi ve hipoestezi dahil), tat alma

duyusu bozuklukları, serebrovasküler olay, karpal tünel sendromu

Göz hastalıkları:

Yaygın olmayan:

Katarakt, göz irritasyonu, bulanık görme

7 /25

Kardiyak hastalıklar:

Yaygın olmayan:

Palpitasyon, taşikardi

Vasküler hastalıklar:

Yaygın olmayan:

Tromboflebit (yüzeyel ve derin tromboflebit dahil), hipertansiyon, kalpte iskemik olaylar*

Seyrek:

Akciğer embolisi, arter trombozu, serebrovasküler infarkt

Solunum, torasik ve mediastinal hastalıklar:

Yaygın olmayan:

Dispne, öksürük

Gastrointestinal hastalıklar:

Yaygın:

Bulantı, kusma, dispepsi, kabızlık, ishal

Yaygın olmayan:

Karın ağrısı, stomatit, ağız kuruması

Hepato-bilier hastalıklar:

Yaygın olmayan:

Karaciğer enzimlerinde yükselme

Çok seyrek:

Hepatit

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Yaygın:

Alopesi, terleme artışı, döküntü (eritematöz, makülopapüler, psoriasiform ve veziküler

döküntüler dahil)

Yaygın olmayan:

Kaşıntı, deride kuruma, ürtiker

Çok seyrek:

Anjiyoödem, anafilaktik reaksiyon, toksik epidermal nekroliz, eritema multiforme

8 /25

Kas-iskelet ve bağ doku hastalıkları:

Çok yaygın:

Eklem ağrısı

Yaygın:

Kas ağrısı, kemik ağrısı, osteoporoz, kemik kırıkları

Yaygın olmayan:

Artrit

Bilinmiyor**:

Tetik parmak

Böbrek ve idrar yolları hastalıkları:

Yaygın olmayan:

Sık idrara çıkma

Üreme sistemi ve meme hastalıkları :

Yaygın olmayan:

Vajinal kanama, vajinal akıntı, vajinada kuruma, meme ağrısı

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:

Çok yaygın:

Sıcak basması

Yaygın:

Yorgunluk (asteni ve kırıklık dahil), periferik ödem

Yaygın olmayan:

Pireksi, mukoza kuruması, susama hissi

Araştırmalar:

Yaygın:

Kilo artışı

Yaygın olmayan:

Kilo kaybı

*Adjuvan tedavide, nedensellikten bağımsız olarak, letrozol ve tamoksifen gruplarında

sırasıyla şu advers olaylar meydana gelmiştir: tromboembolik olaylar (%2.1‟e karşılık %3.6),

anjina pektoris (%1.1‟e karşılık %1.0), miyokard enfarktüsü (%1.0‟e karşılık %0.5) ve kalp

9 /25

yetmezliği (%0.8‟e karşılık %0.5).(Bkz. Bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler, adjuvan

tedavisi)

Uzatılmış adjuvan düzende, letrozol için 60 ay, plasebo için 37 aylık medyan tedavi süresi

içerisinde letrozol ve plasebo için sırasıyla aşağıdaki advers reaksiyonlar bildirilmiştir

(Letrozole olan geçişlerin tümü hariç tutulmuştur): yeni veya kötüleşen anjina (%1.4‟e

karşılık %1.0); ameliyat gerektiren anjina (%0.8‟e karşılık %0.6); miyokart enfarktüsü

(%1.0‟e karşılık %0.7); tromboembolik olay (%0.9‟a karşılık %0.3); inme/TIA (%1.5‟e

karşılık %0.8) (bkz. Bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler, Uzatılmış adjuvan tedavi)

**Pazarlama sonrası deneyime dayalı olarak letrozole maruz kalmış hasta popülasyonunun

büyüklüğü bilinmediğinden, bunların sıklığını güvenilir bir şekilde hesaplamak mümkün

değildir; bu nedenle “bilinmiyor” olarak ifade edilmişlerdir.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Çok ender olgularda LETRASAN ile aşırı doz bildirilmiştir. Aşırı doz için spesifik tedavi

bilinmemektedir; tedavi semptomatik ve destekleyici olmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Non-steroidal aromataz inhibitörü (estrojen biyosentezinin

inhibitörü); antineoplastik ajan.

ATC kodu: L02BG04

Tümör dokusunun gelişmesinin estrojen varlığına bağlı olduğu vakalarda estrojen aracılı

uyarıcı etkilerin giderilmesi, tümör cevabı için bir ön şarttır. Postmenopozal kadınlarda,

estrojenler esas olarak adrenal androjenleri (başlıca androstenedion ve testosteron), estron

(E1) ve estradiol (E2)‟e dönüştüren aromataz enziminin aktivitesi sonucu meydana gelirler.

Bundan dolayı, aromataz enzimini spesifik olarak inhibe etmek suretiyle periferik dokularda

ve kanser dokusunun kendisinde estrojen biyosentezi baskılanabilir.

Letrozol bir nonsteroidal aromataz inhibitörüdür. Sitokrom P450 enziminin alt ünitesi olan

hem‟e kompetitif olarak bağlanmak suretiyle aromataz enzimini inhibe eder; bunun

sonucunda bütün dokularda estrojen biyosentezi azalır.

10 /25

Sağlıklı postmenopozal kadınlarda, tek 0.1 mg, 0.5 mg ve 2.5 mg dozlarda letrozol serum

estron ve estradiol seviyelerini başlangıç değerine oranla sırasıyla % 75-78 ve % 78 baskılar.

Maksimum baskılanma 48-78 saat içerisinde gerçekleşir.

Adjuvan tedavi

Çok-merkezli ve çift-kör BIG 1-98 çalışmasında rezeksiyonla alınan reseptör-pozitif, erken

evre meme kanseri olan yaklaşık 8,000 kadın; rastgele olarak aşağıdaki gruplara ayrılmıştır:

A. 5 yıl süreyle tamoksifen kullanacak olan grup

B. 5 yıl süreyle letrozol kullanacak olan grup

C. İlk iki yıl tamoksifen, sonraki 3 yıl letrozol kullanacak olan grup

D. İlk iki yıl letrozol, sonraki 3 yıl tamoksifen kullanacak olan grup

Bu çalışma iki öncelikli sorunun yanıtını araştırmak üzere tasarlanmıştır: 5 yıl süreyle

letrozolün 5 yıl süreyle tamoksifenden daha üstün olup olmadığı (Primer Çekirdek Analizi ve

Monoterapi Kolları Analizi) ve 2. yılda endokrin tedavilerinin değiştirilmesinin aynı ajanla

toplam 5 yıl devam edilmesinden daha üstün olup olmadığı (Sıralı Tedavi Analizi).

Birincil sonlanma noktası hastalıksız sağ kalım (DFS), ikincil sonlanma noktaları ise genel

sağkalım (OS), uzak hastalıksız sağ kalım (DDFS), sistemik hastalıksız sağ kalım (SDFS),

invaziv kontralateral meme kanseri ve uzak metastaza kadar olan süre (TDM)‟dir.

11 /25

Tablo 1 Medyan 26 aylık bir takipte hastalıksız ve genel sağkalım (PCA ITT

popülasyonu)

LETROZOL Tamoksifen Nispi risk P-Değeri1

N=4003 N=4007 (%95 CI)

Hastalıksız sağkalım (primer)

- olaylar (protokolde tanımlanmış, 351 428 0.81 (0.70, 0.93) 0.0030

total)

Uzak metastaza olan süre 184 249 0.73 (0.60, 0.88) 0.0012

(sekonder)

Uzak hastalıksız sağkalım 265 318 0.82 (0.70,0.97) 0.0204

(sekonder)

Genel sağkalım (sekonder)

ölüm sayısı (total) 166 192 0.86 (0.70, 1.06) 0.1546

Sistemik hastalıksız sağkalım (sekonder) 323 383 0.83 (0.72, 0.97) 0.0172

Karşı memede kanser (invaziv) 19 31 0.61 (0.35, 1.08) 0.0910

(sekonder)

CI = güven aralığı, 1

Rank log test; randomizasyon seçeneğine ve daha önce adjuvan kemoterapi kullanımına göre

kademelendirilmiş

Medyan 73 aylık bir takipte MAA (Monoterapi Kolları Analizi) etkililik sonuçları

Tablo 2 Medyan 73 ay takip sonunda hastalıksız ve genel sağkalım (MAA ITT

popülasyonu)

LETROZOL Tamoksifen Tehlike Oranı P-Değeri1

N=2463 N=2459 (%95 CI)

Hastalıksız sağkalım (primer)

- olaylar (protokol tanımı, 509 565 0.88 (0.78, 0.99) 0.03

toplam)

Uzak metastaza olan süre 257 298 0.85 (0.72, 1.00) 0.045

(sekonder)

Uzak hastalıksız sağkalım 385 432 0.87 (0.76,1.00) 0.049

(metastaz)(sekonder)

Genel sağkalım (sekonder)

ölüm sayısı (toplam) 303 343 0.87 (0.75, 1.02) 0.08

Sistemik hastalıksız sağkalım (sekonder) 465 512 0.89 (0.79, 1.01) 0.065

Kontralateral meme kanseri 34 44 0.76 (0.49, 1.19) 0.2

(invaziv) (sekonder)

12 /25

LETROZOL Tamoksifen Tehlike Oranı P-Değeri1

N=2463 N=2459 (%95 CI)

Sansürlenmiş DFS analizi 509 543 0.85 (0.75, 0.96) -

Sansürlenmiş genel sağkalın analizi 338 338 0.82 (0.70, 0.96) -

CI = güven aralığı, 1

Logrank testi, randomizasyon seçeneğiyle ve önceden adjuvan kemoterapi kullanımına göre

kademelendirilmiş

Sıralı Tedavi Analizleri

Medyan 48 ay takip süresince sonlanma noktalarının hiçbirinde Sıralı Tedavi Analizindeki

değiştirme tarihinden itibaren iki monoterapi için de önemli herhangi bir farklılık

görülmemiştir [ör. (2 yıl tamoksifenin ardından) 3 yıl letrozole karşılık 2 yıldan daha uzun

süreli tamoksifen, DFS HR 0.89; 97.5% CI 0.68, 1.15 ve (2 yıl letrozolün ardından) 3 yıl

tamoksifene karşılık 2 yıldan daha uzun süreli letrozol, DFS HR 0.93; 97.5% CI 0.71, 1.22).

Genel olarak 67 ay medyan takip süresi sonunda Sıralı Tedavi Analizindeki randomizasyon

tarihinden itibaren sonlanma noktalarından hiçbirinde anlamlı herhangi bir fark görülmemiştir

(ör. 2 yıl tamoksifenin ardından 3 yıl letrozole karşılık 5 yıl letrozol, DFS HR 1.10; 99% CI

0.86, 1.41; 2 yıl letrozolün ardından 3 yıl tamoksifene karşılık 5 yıl letrozol, DFS HR 0.96;

99% CI 0.74, 1.24). Letrozol ve tamoksifenin ardışık olarak verilmesinin letrozolün 5 yıl

boyunca tek başına verilmesinden daha üstün olduğuna ilişkin herhangi bir kanıt

bulunmamaktadır.

Medyan 60 ay tedavi sonunda güvenlilik verileri

BIG 1-98 çalışmasında medyan 60 ay tedavi süresince yan etkilerin ilacın güvenlilik profiliyle

tutarlı olduğu görülmüştür. Belli advers reaksiyonlar iki ilacın bilinen farmakolojik özellikleri

ve yan etki profilleri temel alınarak analiz için ileriye dönük olarak belirtilmiştir.

Advers olaylar ilaçla olan ilişkileri dikkate alınmaksızın analiz edilmiştir. Bildirilen advers

olayların çoğu (1 veya daha fazla AE bildiren hastaların %75‟i) CTC kriterleri Versiyon

2.0/CTCAE, versiyon 3.0‟a göre 1. ve 2. derecedir. Çalışma tedavisi sırasınca görülen tüm

dereceler dikkate alındığında hiperkolesterolemi (%52‟ye karşılık %29), kırıklar (%10.1‟e

karşılık %7.1), miyokart enfarktüsleri (%1.0 karşılık %0.5), osteoporoz (%5.1‟e karşılık

13 /25

%2.7) ve artralji (%25.2‟ye karşılık %20.4) bakımından letrozol için görülen olayların

insidansı tamoksifene göre daha yüksektir.

Ateş basması (%38‟e karşılık %33), gece terlemesi (%17‟ye karşılık %15), vajinal kanama

(%13‟e karşılık %5.2), kabızlık (%2.9‟a karşılık %2.0), tromboembolik olaylar (%3.6‟ya

karşılık %2.1), endometriyal hiperplazi/kanser (%2.9‟a karşılık %0.3) ve endometriyal

proliferatif hastalıklar (%1.8‟e karşılık %0.3) insidansı ise tamoksifende letrozole kıyasla

daha yüksektir.

Uzatılmış adjuvan tedavi

Reseptör-pozitif veya reseptör durumu bilinmeyen primer meme kanseri olan ve adjuvan

tamoksifen tedavisinin tamamlanmasından sonra hastalıksız döneme giren (4.5-6 yıl)

postmenopozal 5100 kadının katıldığı, çok-merkezli, kontrol ilacı olarak plasebo kullanılan,

çift-kör bir çalışmada (CFEM345G MA-17) hastalar, plasebo ya da Letrozol kullanmak üzere

rastgele ayrılmıştır.

Bağımsız Veri ve Güvenlilik İzleme Komitesi 2003 yılında çalışmanın körlüğü kaldırıldığında

plasebo kolundaki hastalıksız kadınların 5 yıla kadar letrozole geçmelerine izin verilmesini

tavsiye etmiştir. 2008 yılında gerçekleştirilen güncellenmiş son analizde 1551 kadın (geçişe

elverişli olanların %60‟ı) adjuvan tamoksifen tedavisinin tamamlanmasının ardından medyan

31. ayda plasebodan letrozole geçmiştir. İlacın değiştirilmesinin ardından medyan letrozol

kullanım süresi 40 ay olmuştur.

Medyan 62 aylık takip sonunda gerçekleştirilen güncellenmiş son analizde, çalışmanın

körlüğü kaldırıldığında plasebo kolundaki elverişli hastalardan %60‟ının letrozole geçmiş

olmasına rağmen, letrozol ile meme kanseri nüks riskinin plaseboya kıyasla anlamlı derecede

azaldığı doğrulanmıştır. Letrozol kolunda medyan tedavi süresi 60 ay, plasebo kolunda

medyan tedavi süresi ise 37 aydır. Protokolde belirtilen 4 yıllık DFS oranı letrozol kolunda

hem 2004 hem de 2008 analizlerinde birebir aynı olmakla verilerin stabilitesini ve letrozolün

uzun vadede sağlam etkililiğini doğrulamaktadır. Plasebo kolunda güncellenmiş analizdeki 4

yıllık DFS oranı artışı, açıkça hastalardan %60‟ının letrozole geçmiş olduğunu

yansıtmaktadır. Bu geçiş ayrıca tedavi farkında görünen seyrelmenin de sebebidir.

Orijinal analizde, sekonder bitiş noktası olan genel sağkalıma gelince; bu çalışmada, 51‟i

letrozol, 62‟si plasebo grubundan toplam 113 hastanın öldüğü bildirilmiştir. Bu bakımdan

tedaviler arasında, istatistik anlama sahip fark yoktur (nispi risk 0.82; P=0.29). Daha önce

14 /25

kemoterapi görmüş olan veya olmayan hastalarda letrozol, nodül pozitif hastalıktaki tüm

nedenlere bağlı mortalite riskini istatistik anlam taşıyacak şekilde (yaklaşık %40 oranında)

azaltırken (nispi risk 0.61; P=0.035), nodül negatif hastalığı olan hastalarda (nispi risk 1.36;

P=0.385) istatistik anlama sahip fark bulunmamıştır. Bu sonuçlar Tablo 3 ve 4‟te

özetlenmektedir:

Tablo 3 Hastalıksız ve genel sağkalım (modifiye ITT popülasyonu)

2004 analizi – medyan 28 ay takip süresi 2008 son güncelleme analizi1 – medyan 62

ay takip süresi

Letrozol

N=2582

Plasebo

N=2586

HR(95%CI)2

P değeri

Letrozol

N=2582

Plasebo

N=2586

HR(95%CI)2

P değeri

Hastalıksız sağkalım (protokol tanımı)3

Olaylar 92 (%3.6) 155 (%6.0) 0.58

(0.45,0.76)

0.00003

209 (%8.1) 286 (%11.1) 0.75

(0.63, 0.89)

0.001

4 yıllık

DFS oranı

%94.4 %89.8 %94.4 %91.4

Herhangi bir sebepten kaynaklanan ölümler de dahil

hastalıksız sağkalım

Olaylar 122 (%4.7) 193 (%7.5) 0.62

(0.49,0.78)

0.00003

344 (%13.3) 402 (%15.5) 0.89

(0.77, 1.03)

0.120

5 yıllık

DFS oranı

%90.5 %80.8 %88.8 %86.7

Uzak metastaz

Olay 57 (%2.2) 93 (%3.6) 0.61

(0.44, 0.84)

0.003

142 (%5.5) 169 (%6.5) 0.88

(0.70, 1.10)

0.246

Genel sağkalım

Ölümler 51 (%2.0) 62 (%2.4) 0.82

(0.56, 1.19)

0.291

236 (%9.1) 232 (%9.0) 1.13

(0.95, 1.36)

0.175

Ölümler4

-- -- -- 2365 (%9.1) 170

6 (%6.6) 0.78

(0.64, 0.96)

Kontralateral meme kanseri

İnvaziv

(toplam)

15 (%0.6) 25 (%1.0) 0.60

(0.31, 1.14)

0.117

33 (%1.3) 51 (%2.0) 0.647

(0.41, 1.00)

0.049

15 /25

HR = Tehlike oranı; CI = Güven Aralığı

1

2003 yılında çalışmanın körlüğü kaldırıldığında plasebo koluna randomize edilmiş 1551

hasta (ilacı değiştirme yeterliliğine sahip, yani hastalıksız olan, kişilerin %60‟ı)

randomizasyondan medyan 31 ay sonra letrozole geçmiştir. Burada sunulan analizlerde ITT

prensibine göre ilaç geçişleri dikkate alınmamaktadır.

2

Reseptör durumu, nodal durum ve önceki adjuvan kemoterapi bazında kademelendirilmiştir. 3

Protokoldeki hastalıksız sağ kalım olayları tanımı: lokoregional nüks, uzak metastaz veya

kontralateral meme kanseri.

4

Plasebo kolunda, değiştirme tarihinde takip sürelerinin sansürlendiği (eğer gerçekleşmişse)

keşfe yönelik analiz. 5

Medyan 62 ay takip. 6

Değiştirmeye (eğer gerçekleşmişse) kadar olan medyan takip süresi 37 ay. 7

Olasılık oranı ve olasılık oranı için %95 CI.

Tablo 4 Reseptör durumuna, nodal duruma ve daha önce kemoterapi uygulanmış

olup olmamasına göre hastalıksız ve genel sağkalım (modifiye ITT

popülasyonu)

2004 analizi – medyan 28 ay takip

süresi

2008 analizi – medyan 62 ay takip

süresi1

HR (95% CI)2 P değeri HR (95% CI)

2 P değeri

Hastalıksız sağkalım (protokol tanımı)

Reseptör durumu pozitif 0.57 (0.44, 0.75) 0.00003 0.74 (0.62, 0.89) 0.001

Nodal durum

Negatif

Pozitif

0.48 (0.30, 0.78)

0.61 (0.44, 0.83)

0.002

0.002

0.67 (0.49, 0.93)

0.78 (0.62, 0.97)

0.015

0.027

Kemoterapi

Yok

Uygulanmış

0.58 (0.40, 0.84)

0.59 (0.41, 0.84)

0.003

0.003

0.71 (0.54, 0.92)

0.79 (0.62, 1.01)

0.010

0.055

Genel sağkalım

Nodal durum

Negatif

Pozitif

1.36 (0.68, 2.71)

0.61 (0.38, 0.97)

0.385

0.035

1.34 (0.99, 1.81)

0.96 (0.75, 1.21)

0.058

0.710

16 /25

HR = Tehlike oranı; CI = Güven Aralığı 1

2003 yılında çalışmanın körlüğü kaldırıldığında plasebodan letrozole geçen uygun

durumdaki hastaların %60‟ı dahil 2

Cox regresyon modellerinden

Güncellenmiş analizde Tablo 3‟de de görüldüğü gibi, plaseboya kıyasla letrozol ile invaziv

kontralateral meme kanseri görülme olasılığında, plasebo kolundaki hastaların %60‟ının

letrozole geçmiş olmasına rağmen, anlamlı bir azalma olmuştur. Genel sağkalımda önemli

bir fark bulunmamaktadır.

Değiştirme tarihinde (eğer gerçekleştirilmişse) takip sürelerinin sansürlendiği keşfe yönelik

bir analizde, plaseboya kıyasla letrozol ile tüm sebeplere bağlı mortalite riskinde anlamlı bir

azalma ortaya konmuştur (Tablo 3).

<65 yaşındaki hastalarla ≥65 olan hastalar arasında güvenlilik veya etkinlikte hiçbir fark

yoktur.

Letrozolün güncellenmiş güvenlilik profilinde herhangi yeni bir advers olay görülmemiş

olup, bu profil 2004 yılında bildirilen profille tamamen tutarlıdır.Aşağıdaki yan etkiler,

sebep/sonuç ilişkisine bakılmaksızın, letrozol kullanan hastalarda plasebo kullananlara

kıyasla anlamlı şekilde daha fazla görülmüştür.

Sıcak basması (%61‟e karşılık %51), eklem ağrıları/artrit (%41‟e karşılık %27), terleme (%35‟e

karşılık %30), hiperkolesterolemi (%24‟e karşılık %15) ve kas ağrıları (%18‟e karşılık %9.4).

Bu advers olayların büyük bölümü, tedavinin ilk yılı sırasında gözlendi. Letrozole geçen

plasebo grubu hastalarında benzer bir genel advers olay profili gözlenmiştir. Tedavi süresince

osteoporoz insidansı, letrozol kullananlarda plasebo kullananlardan anlamlı ölçüde daha

yüksekti (%12.2‟e karşılık % 6.4). Tedavi süresince klinik kırık insidansı letrozol ile tedavi

edilenlerde, plaseboyla tedavi edilenlere kıyasla anlamlı ölçüde daha yüksekti (%10.4‟e karşılık

%5.8). Tedavi süresince letrozole geçen hastalarda, yeni teşhis edilen osteoporoz hastaların

letrozol ile tedavi süresince %5.4‟ünde bildirilirken, kırıklar hastaların %7.7‟sinde bildirilmiştir.

Tedavi dikkate alınmadığında, ≥ 65 yaşındaki hastalarda kemik kırığı ve osteoporoz daha fazla

görülmüştür.

17 /25

Çalışma tedavisi süresince önceden basılmış kontrol listesine konulmuş terimler arasında en

sık bildirilenler: inme/geçici iskemik ataklar (letrozolde %1.5, değiştirme anına kadar

plaseboda %0.8); yeni veya kötüleşen anjina (letrozolde %1.4; değiştirme anına kadar

plaseboda %1.0); miyokart enfarktüsü (letrozolde %1.0, değiştirme anına kadar plaseboda

%0.7); tromboembolik olaylar (letrozolde %0.9; değiştirme anına kadar plaseboda %0.3).

Tromboembolik olaylar ile inme/geçici iskemik atak bildirilme sıklığı letrozolde, değiştirme

anına kadar plasebodakinden anlamlı derecede daha yüksektir. Güvenlilik sonuçları

yorumlanırken letrozol ile olan medyan tedavi süresi (60 ay) ile plasebonunki (37 ay) arasında

hastaların yaklaşık %60‟ının plasebodan letrozole geçmesine bağlı bir dengesizlik olduğu

dikkate alınmalıdır.

İlk basamak tedavi

Lokal olarak ilerlemiş veya metastaz yapmış meme kanseri olan postmenopozal kadınlardaki

ilk basamak tedavide 2.5 mg letrozolün tamoksifenle karşılaştırıldığı, kontrol grubuna yer

veren, çift-kör bir çalışma yapılmıştır. 907 kadında, letrozol, tümör ilerlemeye başlayıncaya

kadar geçen süre (primer son nokta) , bir bütün olarak objektif cevap oranı, tedavi başarısız

kalıncaya kadar geçen süre ve klinik fayda açısından tamoksifenden daha üstün bulunmuştur.

Spesifik sonuçlar Tablo 5‟te gösterilmektedir.

Tablo 5 Medyan 32 aylık izleme süresinde sonuçlar

LETROZOL Tamoksifen P-değeri

Progresyona kadar geçen süre (medyan) 9.4 ay 6.0 ay < 0.0001

Genel objektif tümör yanıtı (oran) %32 %21 0.0002

Genel objektif tümör yanıtının süresi (medyan) 25 ay 23 ay 0.0578

Tedavi başarısızlığına kadar geçen süre (medyan) 9.1 ay 5.7 ay < 0.0001

Klinik fayda (oran) %50 %38 0.0004

Reseptör durumu ne olursa olsun hem tümör ilerlemeye başlayıncaya kadar geçen medyan

süre, hem objektif cevap oranı letrozol kullanan hastalarda, tamoksifen verilenlere kıyasla

anlamlı şekilde daha uzun/daha yüksek bulunmuştur (Tablo 6):

18 /25

Tablo 6 Reseptör durumu

LETROZOL Tamoksifen P-değeri

Reseptör Durumu:

ER ve/veya PgR+:

Progresyona kadar geçen süre (medyan)

Genel objektif tümör yanıtı (oran)

9.4 ay

%33

6.0 ay

%22

< 0.0001

0.0019

Bilinmiyor/negatif

Progresyona kadar geçen süre (medyan)

Genel objektif tümör yanıtı (oran)

9.2 ay

%30

6.0 ay

%20

0.0402

0.0309

ER: estrojen reseptörü

PgR: progesteron reseptörü

Tedavilerin dominant hastalığın bulunduğu yere göre etkinliği, Tablo 7„de gösterilmektedir.

Tablo 7 Dominant hastalığın bulunduğu yere göre etkinlik

Dominant hastalığın bulunduğu yer LETROZOL

n=453

Tamoksifen

n=454

P-değeri

Yumuşak doku:

Progresyona kadar geçen süre (medyan)

Genel objektif tümör yanıtı

n=113

12.1 ay

%50

n=115

6.4 ay

%34

0.0456

0.0171

Kemik:

Progresyona kadar geçen süre (medyan)

Genel objektif tümör yanıtı

n=145

9.5 ay

%23

n=131

6.2 ay

%15

0.0262

0.0891

İç organlar:

Progresyona kadar geçen süre (medyan)

Genel objektif tümör yanıtı

n=195

8.3 ay

%28

n=208

4.6 ay

%17

0.0005

0.0095

Karaciğer metastazı:

Progresyona kadar geçen süre (medyan)

Genel objektif tümör yanıtı

Genel klinik fayda

Genel sağkalım (medyan) (tedavinin değiştirilmesi

dahil)

n=60

3.8 ay

%10

%28

19 ay

n=55

3.0 ay

%11

%16

12 ay

0.0232

0.8735

0.1292

0.0727

(Not: “Karaciğer metastaz”ı, iç organlarında bir dominant hastalık olan hastalardan oluşan bir

alt-gruptur.)

19 /25

Tablo 8 Genel sağkalım- Hayatta olan, ölen, tedaviyi değiştiren hastalar

LETROZOL (n=458) Tamoksifen (n=458) Log rank

Ay Hayatta Ölen Tamoksifene

geçen

Hayatta Ölen Letrozole

geçen

P-değeri

6 426 31 51 406 52 74 0.0167

12 378 79 129 343 114 145 0.0038

18 341 115 185 297 159 179 0.0010

24 286 166 208 263 193 198 0.0246

30 241 209 225 227 227 217 0.0826

36 156 243 233 169 251 224 0.2237

42 70 267 238 85 266 226 0.4820

48 24 277 27 272 228 0.6413

54 6 277 6 276 *0.5303

* Total log rank test P-değeri.

“Daha önceki adjuvan antiestrojen tedavisi” şeklindeki kovaryans faktörüne göre analiz

edilen, tedavi etkileri Tablo 9‟da ayrıntılı olarak gösterilmektedir.

Tablo 9 Daha önceki adjuvan antiestrojen tedavisine göre sonuçlar

Önceden hormon tedavisi alan Önceden hormon tedavisi almayan

Bitiş noktası LETROZOL Tamoksifen P-değeri LETROZOL Tamoksifen P-değeri

n=84 n=83 n=369 n=371

Progresyona

kadar geçen süre

(medyan)

Genel objektif

tümör yanıtı

Klinik fayda

8.9 ay

%26

%46

5.9 ay

%8

%31

0.0033

0.0038

0.0464

9.5 ay

%33

%51

6.0 ay

%24

%40

0.0003

0.0039

0.0026

n=86 n=83 n=372 n=375

Tedavinin

değiştirilmesi

dahil genel

sağkalım

(medyan)

28 ay 30 ay 0.6558 34 ay 30 ay 0.3756

n=45 n=43 n=174 n=186

İlk basamak

tedaviyle sağkalım

(tedaviyi

değiştirmeyen

hastalar) (medyan)

33 ay 18 ay 33 ay 19 ay

20 /25

Diğer tedavi grubuna geçiş yapmayan hastalardaki medyan sağkalım süreleri; letrozol

kullananlarda 35 ay (n=219, %95 güven aralığı 29-43 ay), tamoksifen grubunda 20 ay

(n=229, %95 güven aralığı 16-26 ay) olmuştur.

Endokrin tedavinin toplam süresi (kemoterapiye geçilinceye kadar geçen süre) letrozol

grubunda, tamoksifen grubuna kıyasla anlamlı şekilde daha yüksek olmuştur (sırasıyla

medyan 16.3 ay; %95 güven aralığı 15-18 ay ve medyan 9.3 ay, %95 güven aralığı 8-12 ay)

(log rank P=0.0047).

İkinci basamak tedavi

İlerlemiş meme kanseri olan ve daha önce antiestrojenlerle tedavi edilen postmenopozal

kadınlarda, iki letrozol dozunun (0.5 mg ve 2.5 mg letrozol) sırasıyla megestrol asetatla ve

aminoglutetimid ile karşılaştıran, gerekli kontrol gruplarının kullanıldığı, iki kontrollü klinik

çalışma yapılmıştır.

Bir bütün olarak objektif tümör cevabı oranında (%16‟ya karşılık %24; P=0.04) ve tedavi

başarısız kalıncaya kadar geçen sürede (P=0.04), letrozol 2.5 mg lehine, istatistik anlamı olan

farklar gözlenmiştir. Tümör ilerlemeye başlayıncaya kadar geçen süre bakımından letrozol 2.5

mg ile megestrol asetat arasında, kayda değer bir fark bulunmamıştır (P=0.07). Bir bütün

olarak sağkalım bakımından da iki grup arasında anlamlı fark görülmemiştir (P=0.2).

Ameliyat öncesi tedavi

337 hastanın 4 ay boyunca letrozol 2.5 mg veya tamoksifen kullanmak üzere rastgele

ayrıldığı, çift-kör bir çalışmada, klinik değerlendirme sonuçlarına bakılarak hesaplanan

objektif cevap oranları, letrozol grubunda %55, tamoksifen grubunda %36 olmuştur

(P<0.001). Bu bulgu, ultrasonla (P=0.042) ve mamografiyle (P<0.001) doğrulanmıştır. Bu

fark, konservatif ameliyata uygun duruma geçerek bu şekilde tedavi edilen hasta sayısının

letrozol grubunda, istatistiksel bakımdan anlamlı şekilde daha yüksek olmasını sağlamıştır

(%35‟e karşılık %45; P=0.022).

21 /25

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

LETRASAN (letrozol), nonsteroidal aromataz inhibitörüdür ve antineoplastik bir ajandır.

Letrozol, beyaz-sarımsı renkte kristal tozdur. Letrozol, diklorometanda tamamen, etanolde ise

kısmen çözünmektedir. Letrozolün pratik olarak suda çözünürlüğü yoktur.

Emilim:

Letrozol gastrointestinal kanaldan hızla ve tamamen emilir (ortalama mutlak biyoyararlanımı

: % 99.9). Besinler emilim hızını biraz azaltır (ortalama tmax: aç karnına 1 saat olmasına karşın

tok karnına 2 saat; ortalama Cmax: aç karnına 129 ± 20.3 nmol/L olmasına karşın tok karnına

98.7±18.6 nmol/L). Fakat emilen miktar [EAA (Eğri altında kalan alan)] değişmez. Emilim

hızına olan düşük etkisinin klinik olarak ilişkisi kabul edilmemektedir ve bundan dolayı

yemek zamanları dikkate alınmadan letrozol kullanılabilir.

Dağılım:

Letrozolün plazma proteinlerine bağlanması başlıca albumine (%55) olmak üzere yaklaşık

% 60‟tır. Letrozolün eritrositteki konsantrasyonu plazmadakinin yaklaşık %80‟idir. 2.5 mg

14

C-işaretli letrozolün alınmasından sonra, plazmadaki radyoaktivitenin yaklaşık %82‟ si

değişmemiş bileşiğe tekabül eder. Bunun için metabolitlere sistemik maruziyet düşüktür.

Letrozol hızla ve yaygın bir şekilde dokulara dağılır. Kararlı durumda görünen dağılım hacmi

yaklaşık 1.87 ± 0.47 L/kg‟dır.

Biyotransformasyon:

Farmakolojik olarak aktif olmayan karbinol metabolitine dönüşümü letrozolün ana

eliminasyon yoludur (CLm=2.1 L/saat), fakat hepatik kan akımı (yaklaşık 90 L/saat) ile

karşılaştırıldığında yavaştır. Sitokrom P450 (CYP) izoenzimleri CYP3A4 ve CYP2A6‟nın

letrozolü bu metabolite dönüştürebildiği bulunmuştur.

Eliminasyon:

Tanımlanmamış minor metabolitlerinin oluşumu ve direkt olarak böbrek ve feçesten atılımı

letrozolün genel eliminasyonunda sadece küçük bir rol oynar. Sağlıklı postmenopozal

gönüllülerde 2.5 mg 14

C-işaretli letrozolün verilmesinden sonra 2 hafta içinde

radyoaktivitenin % 88.2 ± 7.6‟sı idrarda ve % 3.8 ± 0.9‟u feçeste bulunmuştur. İdrarda 216

22 /25

saate kadar bulunan radyoaktivitenin en az %75‟i (dozun % 84.7 ± 7.8‟i) karbinol metabolitin

glukuronidine, yaklaşık % 9‟u tanımlanmamış iki metabolite ve % 6‟sı değişmemiş letrozole

atfedilmiştir.

Plazmadaki terminal eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 2 gündür. Günlük 2.5 mg alımdan

sonra 2 ila 6 hafta içinde kararlı durum düzeylerine erişilir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Kararlı durumda plazma konsantrasyonları, tek dozdan sonra ölçülen konsantrasyonlardan

tahmin edilen kararlı durum değerlerinden 1.5- 2 kat yüksek olduğu halde, tek 2.5 mg dozdan

sonra ölçülen konsantrasyonlardan yaklaşık 7 kat daha yüksektir ki bu durum letrozolün

günde 2.5 mg verildiğinde farmakokinetiğinin hafifçe non-lineer olduğunu belirtir. Kararlı

durum düzeyleri uzun zaman sürdürüldüğünden, letrozolün devamlı birikimi olmadığı

sonucuna varılabilir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Renal fonksiyonları çeşitli derecelerde değişkenlik gösteren (24 saat kreatinin klerensi 9-116

mL/dk) gönüllülerde yapılan bir çalışmada renal fonksiyon farklılığının tek doz 2.5 mg

sonrası letrozolün farmakokinetiğine etkisi bulunmamıştır. Ayrıca, ilerlemiş meme kanserli

359 hastayı kapsayan iki kontrollü çalışmada, renal bozukluğun (hesaplanan kreatinin

klerensi: 20-50 mL/dk) letrozol konsantrasyonuna etkisi bulunmamıştır.

Karaciğer yetmezliği:

Hepatik fonksiyonları çeşitli derecelerde değişkenlik gösteren gönüllülerle yapılan benzer bir

çalışmada, orta derecede hepatik bozukluğu (Child-Pugh skoru B) olan gönüllülerin ortalama

EAA değerleri normal hastalarınkinden % 37 daha yüksek, fakat yine de fonksiyon bozukluğu

olmayan hastalarda görülen sınırlar içerisinde bulunmuştur. Karaciğer sirozu ve şiddetli

hepatik bozukluğu (Child-Pugh skoru C) olan sekiz hasta ile sekiz sağlıklı gönüllüde tek oral

dozdan sonra letrozolün farmakokinetiğinin karşılaştırıldığı bir çalışmada, EAA değerleri ve

t1/2 sırasıyla %95 ve %187 artmıştır. Bundan dolayı, şiddetli hepatik bozukluğu olan meme

kanserli hastaların, şiddetli hepatik fonksiyon bozukluğu olmayan hastalardan daha yüksek

letrozol düzeylerine maruz kalacağı beklenir. Ancak, günde 5 veya 10 mg verilen hastalarda

toksisitede artış gözlenmediğinden, yakın gözetim altında tutulmaları gerekliliğine rağmen

23 /25

şiddetli hepatik bozukluğu olan hastalarda dozun azaltılmasına gerek görülmemektedir.

Ayrıca, ilerlemiş meme kanserli 359 hastayı kapsayan iki kontrollü çalışmada, hepatik

fonksiyon bozukluğunun letrozol konsantrasyonuna etkisi bulunmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

LETRASAN, çocuklarda kullanılmaz.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşın letrozolün farmakokinetiği üzerine etkisi görülmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Standart hayvan türleri üzerinde yapılan çeşitli klinik öncesi güvenlilik çalışmalarında,

sistemik veya hedef organ toksisitesi ile ilgili herhangi bir bulgu yoktur.

Letrozol, 2000 mg/kg‟a kadar doza maruz kalan kemirgenlerde düşük derecede akut toksisite

göstermiştir. Köpeklerde 100 mg/kg dozda letrozol orta şiddette toksisite belirtilerine sebep

olmuştur.

Sıçanlarda ve köpeklerde yapılan 12 aya kadar sürdürülen tekrarlanan dozda toksisite

çalışmalarında gözlenen başlıca bulgular bileşiğin farmakolojik etkisine atfedilebilir. Her iki

türde yan etkinin görülmediği düzey 0.3 mg/kg olmuştur.

Letrozolün mutajenik potansiyeli üzerine in vitro ve in vivo olarak yapılan araştırmalar

genotoksisite ile ilgili herhangi bir belirti ortaya çıkarmamıştır.

104 haftalık sıçan karsinojenisite çalışmasında, erkek sıçanlarda tedavi ile ilgili tümör

bildirilmemiştir. Dişi sıçanlarda letrozolün bütün dozlarında benign ve malign meme

tümörlerinin oluş sıklığında azalma bulunmuştur.

Letrozolün oral olarak gebe Sprague-Dawley sıçanlarına verilmesi sonucu, tedavi edilen

hayvanlar arasında fetal malformasyon (kafada kubbeleşme ve sentrum/omurga kaynaşması)

insidansında hafif artış olmuştur. Benzer şekil bozuklukları Yeni Zelanda beyaz tavşanlarında

görülmemiştir. Ancak, bunun farmakolojik özelliklerinin (estrojen biyosentezinin önlenmesi)

dolaylı bir sonucunu veya letrozolün kendisinin direkt etkisi mi olduğunu göstermek mümkün

24 /25

olmamıştır (Bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar ve 4.6 Gebelik ve laktasyon).

Klinik öncesi gözlemler, hayvan çalışmalarından elde edilen ve insanda sadece emniyetle

kullanımı ile ilgili bilinen farmakolojik etki ile sınırlıdır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mısır nişastası

Laktoz monohidrat

Sodyum nişasta glikolat

Mikrokristalize selüloz PH 102

Magnezyum stearat

Opadry II Yellow

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen geçimsizliği yoktur.

6.3. Raf ömrü

24 ay.

6.4. Saklamaya yönelik özel uyarılar

25ºC‟nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

PVC/PE/PVDC blisterler

30 film kaplı tablet içeren blister ambalaj

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve

“Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

25 /25

7. RUHSAT SAHİBİ

Deva Holding A.Ş.

Halkalı Merkez Mah. Basın Ekspres Cad.

No: 1 34303 Küçükçekmece/İSTANBUL

Tel: 0212 692 92 92

Fax: 0212 697 00 24

8. RUHSAT NUMARASI

234/93

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk Ruhsat Tarihi: 19.09.2011

Ruhsat Yenileme Tarihi:

10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ

-