Ehlers-Danlos Syndrome

Ehlers-Danlos syndrome merupakan penyakit herediter yang jarang terjadi

pada jaringan ikat (connective tissue) dan memiliki karakterisrik, antara lain

hipermobilitas sendi, hyperextensibility dan hyperelastic kulit, dan kerapuhan

kulit, perlambatan proses penyembuhan luka dengan bentuk scar yang atrofi,

sehingga sering terjadinya memar. Kelainan ini mempengaruhi jaringan ikat,

terutama kulit, sendi dan pembuluh darah. Mutasi genetik akan mengganggu

produksi kolagen, yang merupakan komponen utama dari jaringan ikat. Ehlers-

Danlos Syndrome ini sangat banyak memiliki komplikasi berupa kelainan

perdarahan. Ehlers-Danlos Syndrome memiliki enam subtipe klinis dan sebelas

varian. Setiap subtipe didasarkan diklasifikasikan menurut gejala klinis, pola

herediter, dan defek molekuler yang mendasari. Cacade yang kompleks dan

banyak protein yang mempengaruhi sintesis kolagen cukup berpeluang untuk

terjadinya mutasi dan menghasilkan kerusakan kolagen. Semua mutasi gen yang

telah teridentifikasi pada setiap subtipe Ehlers-Danlos Syndrome melibatkan

sintesis kolagen, collagen-modifying proteins/enzymes, dan tenascin-X. Oleh

karena itu, mutasi tersebut mengakibatkan disfungsi kolagen dan memunculkan

gejala dan tanda pada Ehlers-Danlos Syndrome.

Epidemiology

Ehlers-Danlos Syndrome diperkirakan terjadi pada 1 dari 5000 orang.

Sebagian besar dilaporkan terjadi pada populasi kulit hitam. Hal ini disebabkan

karena mereka memiliki polygenic etiology dengan tipe yang tersering berupa

autosomal dominant. Namun, X-linked recessive dan bebrapa autosomal recessive

juga teridentifikasi.

Ehlers-Danlos Syndrome pertama kali dideskripsikan pada tahun 1892

oleh seorang Russian dermatologist bernama Dr. Tchernogobow. Drs. Ehlers dan

Danlos, Danish, dan French dermatologist, memperluas penjelasan tentang

kondisi klinis dari Ehlers-Danlos Syndrome. Kemudian, genetic heterogenity pada

Ehlers-Danlos Syndrome muncul pada tahun 1960-an, dan defek molekuler pada

jalur biosintesis kolagen dikemukakan pada tahun 1970.

Patogenesis dan Molecular Genetics

Ehlers-Danlos Syndrome merupakan suatu kondisi yang memiliki

keanekaragaman secara klinis maupun genetik. Dulu, Ehlers-Danlos Syndrome

dibagi menjadi sebelas varian. Klasifikasi terakhir Ehlers-Danlos Syndrome,

Villefranche Nosology, dibentuk pada konsensus tahun 1997. Sekarang terdapat

enam subtipe yang didasarkan pada gejala klinis, pola herediter, dan defek

molekuler yang mendasari. Tipe klasik (Ehlers-Danlos Syndrome I, Ehlers-

Danlos Syndrome II) dan tipe hipermobilitas (Ehlers-Danlos Syndrome III)

ditemukan pada 90% kasus. Tipe vaskuler (Ehlers-Danlos Syndrome IV) terjadi

pada 3-10% kasus. Tipe kyphoscoliosis, arthrochalasis, dan dermatosparaxis

sangat jarang ditemui.

Subtype of Ehlers-Danlos Syndrome

Type Protein Inheritance Diagnostic criteria

Classic

(type I/II)

Type V

procollagen

AD Major: hyperextensible skin,widened atrophic scarring, joint hypermobility.Minor: easy bruising, smooth/velvety skin, molluscoid pseudotumors,subcutaneous spheroids, hypotonia, complications of joint hypermobility, surgical complications, positivefamily history

Hypermobility

(type III)

Unknown AD Major: generalized jointhypermobility, mild skininvolvement. Minor: recurring joint dislocations, chronic joint pain, positive family history

Vascular

(type IV)

Type III

procollagen

AD Major: excessive bruising, thin and translucent skin, arterial/intestinal/uterine fragility or rupture, characteristic facial

appearance. Minor: acrogeria, earlyonsetvaricose veins, hypermobilityof small joints, tendon and muscle rupture, arteriovenous or carotidcavernous sinus fistula, pneumo(hemo)thorax, positive family history, sudden death in close relative

Kyphoscoliosis

(type VI)

Lysyl

hydroxylae I

AR Major: severe muscular hypotonia at birth, generalized joint laxity, kyphoscoliosis at birth, scleral fragility and rupture of the globe.Minor: tissue fragility, easy bruising, arterial rupture, marfanoid habitus, microcornea, osteopenia, family history

Arthrochalasis

(type VIIA/VIIB)

Type I

procollagen

AD Major: severe generalized joint hypermobility with recurrent subluxations, congenital bilateral hip dislocation. Minor: skin hyperextensibility, tissue fragility, easy bruising, muscular hypotonia,kyphoscoliosis, mild osteopenia, occasionally fractures

Dermatosparaxis

(type VIIC)

Procollagen-

N-proteinase

AR Major: severe skin fragility, sagging,redundant skin, excessive bruising.Minor: soft, doughy skin texture, premature rupture of membranes, large herniae

Mutasi gen spesifik untuk kolagen, collagen-modyfying enzymes dan tenascin

telah dideskripsikan pada hampir semua subtipe. Kolagen secara struktur

berhubungan, protein matriks ekstraselular yang penting untuk perkembangan dan

organogenesis, perlekatan sel, pembekuan platelet, dan penyediaan gaya tarik

untuk jaringan ikat pada tulang, kulit, ligamen, dan tendon. Protein kolagen

tersebut merupakan molekul homo-heterometrik yang memiliki triple-helical

domains yang unik. Keberadaan glycine pada setiap posisi ketiga dari rantai

sangat dibutuhkan untuk kestabilan formasi collagen helix. Fibrillar collagen

merupakan tipe kolagen yang paling tersebar luas dan termasuk tipe I, II, III, V,

dan XI. Prekusor molekul, seperti procollagen, menginisiasi biosintesis kolagen

dalam fibroblas. Procollagen tersebut mengikat molekul dari C ke N-terminal,

melalui satu seri modifikasi enzim, sampai pada akhirnya terbentuklah triple

helix. Kemudian setiap molekul kolagen secara spontan berkumpul membentuk

fibril yang distabilkan oleh covalent cross linking. Gangguan pada sepanjang

process dapat mengakibatkan ketidakstabilan jaringan ikat.

Ehlers-Danlos Syndrome melibatkan kolagen tipe I, III, dan V. Kolagen

tipe I merupakan tipe kolagen terbanyak yang terdapat dalam tubuh dan memiliki

penyebaran yang luas. Sebuah mutasi yang mengakibatkan abnormalitas pada

kolagen tipe I akan mengakibatkan Ehlers-Danlos Syndrome tipe arthrochalasis,

sedangkan mutasi yang menyebabkan abnormalitas proses pembentukan kolagen

mengakibatkan Ehlers-Danlos Syndrome tipe kyphoscoliosis atau

dermatosparaxis . Pada tipe kyphoscoliosis, terdapat sebuah kekurangan aktifitas

dalam proses collagen-modyfying enzymes lysyl hydroxylase-1, dan pada tipe

dermatosparaxis, mutasi melibatkan enzim procollagen-N-proteinase. Kolagen

tipe III merupakan komponen yang penting dari beberapa jaringan ikat yang

terdapat pada pembuluh darah, saluran gastrointestinal, uterus, dan kulit. Mutasi

yang terjadi pada kolagen tipe III mengakibatkan Ehlers-Danlos Syndrome tipe

vasculer. Kolagen tipe V diekspresikan dengan kolagen tipe I pada beberapa

jaringan ikat dan mutasi pada kolagen tersebut mengakibatkan 50% Ehlers-

Danlos Syndrome tipe klasik. Contoh yang jarang terjadi, sebuah mutasi

menyebabkan substitusi gycine pada rantai procollagen dari kolagen tipe I, juga

ditemukan sebagai penyebab dari Ehlers-Danlos Syndrome tipe klasik.

Sebelumnya, Ehlers-Danlos Syndrome dianggap semata-mata merupakan

penyakit kolagen. Namun, Zweers et al., akhir-akhir ini mendemonstrasikan

bahwa defisiensi tenascin-X juga mungkin berkonstribusi pada patogenesis

Ehlers-Danlos Syndrome. Tenascin-X (TNX) merupakan protein matriks

ekstrseluler yang besar, yang secara dalam perkembangannya berhubungan

dengan fibril kolagen dan berpengaruh dalam homeostasis matriks ekstraseluler.

Defisiensi Tenascin-X (TNX) berhubungan dengan perpecahan elastic fibers,

pengurangan kolagen, kegagalan fibroblas menyimpan kolagen tipe I, dan

lepasnya ikatan pada fibril kolagen. Hal ini juga menyebutkan bahwa tipe

autosomal recessive pada Ehlers-Danlos Syndrome yang menyebabkan defisiensi

TNX berhubungan dengan beberapa kasus Ehlers-Danlos Syndrome tipe

hipermobilitas. Namun, abnormalitas pada elastic fiber sangat spesifik untuk

TNX-haploinsufficient pada setiap individu.

Gambaran klinis

Diagnosis Ehlers-Danlos Syndrome didasarkan kriteria klinis primer.

Manifestasi klinis dibutuhkan untuk membedakan pada kondisi pada setiap

subtipe. Prinsip manifestasi klinis meliputi mudahnya memar dan rapuhnya

jaringan ikat, hypermobilitas sendi, hyperextensibility dan hiperelastic kulit, ,

perlambatan proses penyembuhan luka dengan bentuk scar yang atrofi.

Manifestasi tersebut terjadi akaibat gangguan pada jaringan yang kaya akan

kolagen seperti kulit, ligamen, dan sendi.

Characteristics of Ehlers-Danlos Syndrome

Priciple Clinical Features

Easy bruising

Joint hypermobility

Skin hyperextensibility

General connective tissue fragility

Delayed wound healing + atrophic scarring

Mudah terjadinya memar merupakan manifestasi awal. Perdarahan gusi pada saat

menyikat gigi, atau perdarahan yang berlebihan setelah trauma kecil sering terjadi.

Kerapuhan pembuluh darah mungkin merupakan penyebab dari nonpalpable

purpura.

Ehlers-Danlos Syndrome Ehlers-Danlos Syndrome

(skin hyperextensibility) (Joint hypermobility)

Gambaran hematologi seperti jumlah trombosit, bleeding time, dan faktor

koagulasi biasanya normal. Namun, tes Rumple-Leede (Hess) dapat positif, yang

menunjukkan kerpauhan kapiler. Hyperextensibility kulit sebaiknya diperiksa

pada bagian yang netral seperti permukaan volar lengan atas. Untuk menentukan

jumlah hiperekstensibilitas, kulit di tarik hingga pemeriksa merasa ada tahanan.

Hal tersebut mungkin sulit pada anak, karena banyaknya jumlah lemak

subcutaneus.

Kerapuhan jaringan mengakibatkan robeknya kulit pada saat terjadi

trauma kecil. Area yang berisiko, antara lain lutut, siku, dahi, dagu, dan tulang

kering. Penyembuhan laserasi dan incisi terjadi secara perlahan. Meluasrnya

atrophic scars, “cigarette-paper scars”, merpakan manifestasi dari kerapuhan

jaringan. Pada area yang sering terjadi trauma berulang, cadangan hemosiderin

dapat mengakibatkan warna gelap pada kulit.

Manifestasi kardiovaskuler berentan dari lesi yang tidak nyata hingga

aneurisma arteri, ruptur arteri tanpa naeurisma, varicous veins, aorta regurgitasi,

mitral valve prolapse dan bising konduksi. Gejala lemahnya mitral valve dan

kombinasi dari insufisiensi mitral dan trikuspidalis menyebabkan tidak

berfungsinya chordae tendinae atau katub.

Terapi

Tidak ada terapi yang bisa untuk menangani penyebab Ehlers-Danlos

Syndrome. Namun, beberapa pedoman pencegahan berdasarkan kasus yang sering

terjadi dan pengalaman klinis bisa diberikan. Misalnya, pasien dengan kulit yang

rapuh sebaiknya menggunakan pelindung di dahi, lutut, tulang kering untuk

meminimalkan laserasi pada kulit. Pada kasus dimana terjadi luka pada kulit,

sebaiknya kulit ditutup tanpa tekanan.

Sebagai tambahan, suplemen dengan asam ascorbic, sebuah kofactor untuk

cross-linking fibril kolagen, dapat mengurangi kecenderungan memar. DDAVP

(vasopresin) juga dianggap sangat berguna untuk memar yang kronik dan

epistaksis dengan menormalkan bleeding time.

Abnormalitas kardiovaskuler sangat tergantung pada kondisi pasien.

Pasien dengan mitral valve prolapse dan regurgitasi membutuhkan antibiotik

profilaksis untuk endokarditis bakterialis. Karena pasien dengan Ehlers-Danlos

Syndrome cenderung terjadi abnormalitas konduksi jantung dan dilatasi aorta,

maka pemeriksaan echocardiogram dengan pengukuran diameter aorta sangat

dianjurkan terutama sebelum usia 10 tahun.

Daftar Pustaka

1. BEIGHTON P: Ehlers-Danlos syndromes: revised nosology, Villefranche, 1997. Ehlers-Danlos National Foundation (USA) and Ehlers-Danlos Support Group (UK). American Journal of Medical Genetics; 77(1):31-7, 1998.

2. BYERS PH: Ehlers-Danlos syndrome: recent advances and current understanding of the clinical and genetic heterogeneity. J Invest Dermatol; 103:475, 1994.

3. SCHALKWIJK J, ZWEERS MC, STEIJLEN PM, ET AL: A recessive form of Ehlers-Danlos syndrome caused by tenascin-X deficiency. NEJM; 345:1167-75, 2001.

4. DE PAEPE A, MALFAIT F: Bleeding and bruising in patients with Ehlers-Danlos syndrome and other collagen vascular disorders. British Journal of Haematology; 127:491-500, 2004.

5. SOLAN K, DAVIES P: Anaesthetic and intensive care management of a patient with Ehlers-Danlos type IV syndrome after laparotomy. Anaesthesia; 59(12):1224-7, 2004.

6. PYERITZ RE: Ehlers-Danlos syndrome. New England Journal of Medicine; 342:730-2, 2004.

7. STEINMANN B: The Ehlers-Danlos syndrome, in Connective Tissue and its Heritable Disorders;2nd edition, p. 351, 1993.