CURS

Celula canceroasa si carcinogenezaCelula canceroasa (maligna)Originea si selectia clonala- evolutia celulelor stem (suse) din tesuturile organismului are in mod obisnuit 3 etape: diferentierea la forme mature autoreplicarea moartea

- datorita unor mutatii genetice din celulele suse rezulta celule cu forme si proprietati deosebite de cele normale = celule transformate sau celule maligneAparitia cancerelor

teoria monoclonala: alterarea fct de baza dintr-o celula replicare clon celular, clon malign (cele mai multe cancere)- evolutia cancerului dintr-o singura celula: dezvoltarea cancerului mutatii aditionale in celulele fiice aparitia unor:

- subgrupuri de celule maligne dominante care supravietuiesc si sunt foarte aggressive (cel mai mare potential de metastazare, rezistenta la tratament)

- subgrupuri cu agresivitate mai redusa- subgrupuri care vor muri

- celulele fiice ale unor clonuri celulare isi pot schimba gradul de diferentiere

teoria policlonala: mai multe celule transformate simultan mai multe clonuri (cancerele de natura virala, dupa unii)Modificarile celulei maligne in raport cu celula normala caracteristici generale ale celulei canceroase:

- hipercromatism

- modificari de forma si volum ale diverselor componente celulare

- mai multe mitoze, indici mitotici anormali

- independenta fata de factorii de crestere, proliferare anarhica

* celula normala se inmulteste ca urmare a unor factori ai proliferarii aflati in echilibru:

- stimulatori (ex factor de crestere transformat tip alfa TGF-alfa)

- inhibitori (ex: TGF-beta)

- echilibrul dintre ele este de tip - endocrin (emitere la distanta)

- paracrin (emitere in jurul celulelor secretante)- autocrin (emitere in propria celula)

- diferentiere mai slaba, chiar lipsa diferentierii

- heterogenitate celulara datorata instabilitatii genomului cu diviziune asimetrica selectia clonelor cel mai agresive- cap de a invada tesuturile din jur, de a migra in lungul vaselor limfatice si in cavitati naturale, de a metastaza la distanta

modificari ale celulei canceroase1.Transformarea = modificare fenotipica celulara obligatorie transmisibila cel descendente (progeni) tradusa prin modificari morfologice si cap de a produce noi tumori daca celulele respective sunt transplantate la un primitor singenic2. Alterarea inhibitiei de contact - a miscarii: celulele canceroase nu se opresc la contactul cu alte celule si astfel nu mai au o orientare precisa si se suprapun

- a diviziunii: la celulele normale diviziunea se opreste cand se ajunge la o anumita densitate celulara, la cele canceroase cresterea este nelimitata; Celulele normale cresc numai in mediu solid, cele canceroase si in mediu lichid

3. Modificari ale membranelor celulare cancerul = boala a membranelor celulare:- modificari functionale, alterari ale: permeabilitatii si transportului transmembranar, ale jonctiunilor IC, ale sarcinilor electrice ale suprafetei celulare, ale enzimelor de suprafata; alterari in compozitia membranelor

4. Modificari antigenice un cancer poate declansa un raspuns imun, exprimand antigene: Ag recunoscute la aceleasi specii celulare = aloantigene (ex. Ag din sistemul major de histocompatibilitate, Ag pt leucocite din sistemul HLA) Ag care nu sunt recunoscute decat la alte specii de celule = antigene heterologe se pot det cu ajutorul Ac monoclonali si pot fi folosite ca markeri tumorali care concura la depistare, diagnostic, monitorizare postterapeutica (Ex: PSA, CA15-3, CA125, CA19-9)- Ag specifice tumorale: nu se gasesc asociate pe celulele normale

- Ag asociate tumorilor: se gasesc si pe celulele normale dar cu expresie redusa

Ag oncofetale: in mod obisnuit se gasesc in viata embrionara, dupa nastere exprimarea lor fiind represata de anumite gene (alfafetoproteina, antigenul carcinoembrionic)

Ag virale, cand in procesul de cancerizare intervin anumite virusuri

5. Modificari genice fenotipul malign este consecinta unei mutatii genetice (o gena normala, protooncogena, se transforma intr-o oncogena, care poate declansa transformarea maligna a celulelor suse)- in prezent: > 100 de oncogene; de obicei pt aparitia unui fenotip tumoral este nevoie de interventia mai multor oncogene, dar uneori o singura oncogena este suficienta

- genele implicate intr-o susceptibilitate individuala crescuta pentru cancer se impart in trei categorii:

- gene de reparare a ADN-ului

- gene propriuzise ale cancerului oncogene

- gene implicate in metabolismul carcinogenilor exogeni6. Modificari cromozomiale celulele somatice umane contin 46 cromozomi, adica 23 perechi = numar diploid de crz (2N) euploidia = prezenta unui nr multiplu de N (nr de crz unui gamet) care caracterizeaza cel normale- dezordinile cromozomiale preced si predispun la aparitia unor forme specifice de cancer

anomalii cromozomiale de nr cel canceroasa poate fi diploida sau aneuploida (nr care nu este multiplu de N) frecvent, dar nu obligatoriu (aneuploidia din alte boli: sdr Down, sdr Turner) anomalii cromozomiale de structura pot implica unul sau mai multi cromozomi cele mai frecvente: - deletia

- crz inelari

- inversii

- amplificare genica

- translocatii: implica participarea a 2 crz neomologi poate fi reciproca / nereciproca

7. Modificari biochimice vizeaza in proportii variabile metabolismul glucidelor, proteinelor si acizilor nucleici si mai putin metabolismul lichidelor si lipidelor cel mailgne au:- metabolism glicolitic si anaerob (glicoliza este consecinta ratei diviziunii celulare )- rata crescuta a sintezei de proteine, de ADN si ARN, cu eliberare de proteine si acizi nucleici in sp EC* in mod normal pielea, ficatul, rinichiul si alte tesuturi contin substante chimice specifice numite chalone care opresc cresterea acestor organe celulele canceroase fie nu mai au capacitatea de a produce chalone, fie nu mai raspund la semnalele induse de acestea

modificari morfologice ale celulei

nucleul: - modificari de forma sunt totdeauna prezente, produse mai ales prin alterarea configuratiei mb nucleare: protruzia nucleara (cea mai imp), lobulare, zimtuire - modificari de dimensiune cariomegalia cel mai important criteriu de malignitate* poate sa apara si in: regenerari hepatice, dupa iradiere, dupa chimioterapie, dupa cauterizare

- anomalii de distributie a cromatinei: de regula creste heterocromatina, dispusa in apropierea membranei nucleare sub forma de granule, interpretate ca cromocentri anormali

- hipercromazia nucleara = o coloratie mai intensa decat normal a nucleilor, reflecta cantitatea de ADN din nucleu si starea fizica a acestuia- modificarile de numar: mai frecvent in cancerele anaplazice, cu un prognostic defavorabil nucleolul: - modificari de forma cea mai sugestiva caracteristica a cel canceroase: forma neregulata corelata cu rata de crestere a tumorilor; celulele cu nucleol in inel au crestere mai redusa, cele cu nucleoli densi au crestere mai rapida- modificari de dimensiuni dim corelat cu gradul de anaplazie si cu prognostic defavorabil

* apare si in anumite procese inflamatorii

- modificari de structura vacuolizarea centrala a nucleolului

- modificari de numar nr corelat cu gradul de anaplazie si cu prognosticul defavorabil.

membrana celulara: prezinta de neregularitati si uneori lipsuri, pierderea unor parti din citoplasma = fragilitate celulara citoplasma - modificari de dimensiuni diferite grade de anizocitoza (polimorfism marcat) determina dim celulei- modificari de forma: poate fi foarte variata (fusiforma, cel mormoloc, cel pseudofus, cel paroasa) ca urmare a unor deviatii ale procesului de maturare celulara si a aglomerarii celulelor;

- cresterea celulelor este determinata de forma lor si de aportul sanguin;

- celulele tumorale elibereaza un factor angiogenetic ce stimuleaza formarea de neocapilare.- modificari functionale consecinte asupra formei- eliberarea unor produse: keratina, mucus, pigment melanic- fagocitoza inglobarea unei celule maligne in citoplasma alteia (canibalism celular)- modificari biochimice sinteza sporita de proteine, intr-un ritm mai rapid; degradare proteica scazuta; modificari enzimatice ce intervin in procesul de invazie locala.

raportul nucleu / citoplasma: in celulele normale este un raport variabil dar permanent subunitar; in celulele canceroase acest raport este crescut, corelat cu gradul de anaplazie celularaCaracteristicile celulei canceroase concluzii- remanieri genomice (pierderi de alele, modificari ale hartii cromozomiale)- activarea unor oncogene si represarea unor antioncogene

- instabilitate cariotipica, genomica si fenotipica

- proliferare necontrolata

- capacitate metastatica cu achizitionarea unor fenotipuri noi (pierderea adeziunii, achizitionarea de rezistente noi)

Factori care determina cresterea tumorilor umane

- in general comuni mai multor cancere

- determinata de: - factori carcinogenici; - posibilitatile de aparare ale gazdei; - entitati morbide coexistente; - celulele si tesutul de origine; - factori imunologici; - factori genetici

Cresterea celulara normala poate fi: - numerica (cand este in exces = hiperplazie); - in dimensiuni (cand este in exces = hipertrofie); - combinarea celor doua

- un adult mediu ca varsta si greutate are aproximativ 105 celule (nr total de celule la maturitate este aproximativ constant)- cel din tractul intestinal, maduva osoasa, piele sunt inlocuite permanent

- cel din musculatura neteda, tesutul conjunctiv, endoteliul capilar, parenchimul hepatic proces de inlocuire mai redus

- muschii striati si neuronii nu mai prolifereaza

Ciclul celular

- fazele ciclului: - G1 de presinteza; durata variabila; se sintetizeaza ARN si enzime necesare sintezei ADN; sub actiunea unui stimul (hormon sau factor de crestere) se trece de punctul de restrictie in faza S

- S de sinteza a ADN; dureaza 8-30 ore atat pentru celulele normale cat si pentru cele neoplazice

- G2 sinteza ADN se opreste dar sinteza de ARN si proteine continua; dureaza aproximativ o ora

- M faza de mitoza, dureaza 30-90 minute- G0 domanta: daca nu acumuleaza suficient pentru depasirea punctului de restrictie (carente in el nutritive esentiale, privatie de Ca, inhibitia transcriptiei si/sau translatiei) cel nu se va mai replica se degradeaza el acumulate si ramane in afara ciclului celular (poate ramane in aceasta faza chiar zeci de ani; prin interventia unor stimuli pot reintra in ciclul celular)- fiecare populatie celulara cuprinde trei subpopulatii:

- celule aflate in ciclul celular (in replicare sau reinnoire)

- celule care ajung la diferentiere si maturitate si apoi mor

- celule in compartimentul nonproliferativ G0, care pot reintra in ciclul celular

- timpul de dublare = caracteristica a ciclului celular bine reglata in celulele normale, variabila si relativ autonoma in celulele canceroase (progene sau metastaze)

- det agresivitatea tumorii: - Td foarte mic (12-24 ore) evolutie foarte rapida, unele sunt adevarate urgente oncologice- Td lung (17 zile sarcom Ewing, 600 zile - adenocarcinoame colorectale)

- nu exista paralelism perfect intre Td si indicele de proliferare (exista pierderi celulare unele celule mor fara a se divide, altele dau nastere la progene neviabile)

Evolutia temporala a cancerelor- initierea determina modificari ireversibile in celulele normale, de obicei in celulele stem

- promotia determina transformarea celului normale in celula maligna

- proliferarea (progresia) da nastere unui anumit tip de cancer

- sumarea acestor procese reprezinta istoria naturala sau progresia biologica a cancerului faza preclinica perioada de latenta sau de inductie tumorala 75% din durata de evolutie a cancerului

- au loc fenomene moleculare si celulare intr-o ordine determinata; - nu exista manifestari clinice si nici imagistice- pana la carcinomul in situ (105 celule) este imposibila detectarea unor anomalii moleculare sau celulare sugestive de cancer; sunt necesare aproximativ 30 dedublari

faza clinica 25% din durata cancer clinic manifest, ce poate fi detectat prin metode specifice- la 109 celule (1cm3) pot apare simptome clinice si se poate evidentia imagistic- incepand de la 105 celule anumite cancere mai agresive pot produce micrometastaze

Etapele evolutiei naturale a cancerului - cancerul = afectiune multistadiala, stadiile fiind determinate de modificari genetice si epigenetice:

1 Initierea = eveniment pur genetic mutatii care apar de obicei in celulele stem dupa expunere la un agent carcinogen incomplet (initiator): fizic, chimic, viral

- de regula se modifica ADN-ul nuclear si modificarile sunt ireversibile

- se produce rapid si este memorizata ca stare premaligna (se transmite celulelor fiice)

- unii autori considera ca ar putea fi reversibila prin repararea ADN (excizia si reinlocuirea nucleotidelor alterate)

- se incearca blocarea initierii cu ajutorul unor antiinitiatori2 Cresterea = expansiune clonala selectiva a cel initiate, favorizata de agenti fizici, chimici, microbieni, virali (mai putin studiata)

3 Promotia (promovarea) - apare ca urmare a actiunii unui agent promotor asupra celulei initiate care nu este carcinogen pentru celula neinitiata

- fenomen epigenetic implica alterari ale expresiei genice, fara modificari ale ADN-ului, cu proliferarea celulelor initiate si selectarea clonala a acestora

- nu este aditiva, poate fi reversibila

- evolutie lunga, poate evolua in trepte

- depinde de doza prag a agentului promotor

- rezultatul este vizibil: transformarea celulei normale in celula maligna* Initiere Crestere Promotie

- aceste prime 3 etape au durata variabila, 15-30 ani pentru anumite tumori (epiteliale) si mult mai scurta pentru alte tumori (tesut conjunctiv, hematopoetic)

- pentru aparitia unui cancer sunt necesare 6 sau mai multe evenimente mutationale independente

- initierea si promotia sunt dependente una de alta si complementare; initierea trebuie sa preceada promotia

4 Conversia (preschimbarea)

- informatii limitate se presupune ca exista 10 1000 celule maligne care ar putea avea o evolutie reversibila; prin factori ce tin de gazda (interni) evolueaza ireversibil spre un cancer manifest- nu se poate detecta prin metode de analiza cantitativa sau calitativa

- este putin dependenta de factori externi

5 Propagarea = Etapa de carcinom in situ- creste numarul de celule canceroase in tesutul de origine

- factorii externi au o influenta mica, dar este conditionata de factori interni (ex. hormonali san, prostata)

- durata variabila de la cateva luni la 5-10 ani

- numarul celulelor creste de la 103 la 105 la 105 celule sunt suficiente elemente pentru diagnosticul microscopic- fara semne sau simptome de boala

- tumora avasculara, nu depaseste mb bazala celulele tumorale se hranesc prin imbibitie si difuziune (tumora alba)

6 Progresia: Invazie; Metastazare

- modificari masurabile ale cariotipului, care concura la: - dezvoltarea masei celulare neoplazice; - cresterea autonomiei celulare; - cresterea capacitatii invazive si de metastazare

- trecerea dintre etapa oculta si cea clinica

- intre carcinomul in situ si carcinomul clinic manifest exista faza de microcancer cu diagnostic de certitudine numai histologic (de la 105 la 109 celule)

- cuprinde: Invazia locala; metastazarea

Invazia locala = depirea de ctre celulele maligne a mebranei bazale

- are loc multiplicarea celulelor maligne, infiltrarea i distrucia esutului normal datorate extensiei locale din aproape n aproape (contiguitate) prin permeaie i embolizare- tumora poate nlocui organul n totalitate i se poate extinde n esuturile vecine prin acelai mecanism.

Invazia locala

- dezvoltarea depinde de: - timpul de dublare caracteristic tumorii; - agresivitatea celular; - capacitatea de aprare a gazdei; - compartimentele ciclului celular la nivelul tumorii (repaus G0, diviziune G1, S, G2, M, celule care mor datorit inegalitii de vascularizaie)- etapele invaziei locale: - scderea adezivitii celulelor maligne

- ataarea (ancorarea) celulelor maligne la membrana bazal i degradarea acesteia

- locomoia celulelor maligne

- interacia dintre celulele maligne i esutul gazd.

- dezv local a tumorii: factor angiogenic (TAF) Volkman neoangiogeneza tumoral- complicaii ale evoluiei locale: - directe: hemoragia, obstrucia, fistulizare, compresiune de vecintate

- indirecte: Infecii; Modificri de coagulabilitate; Paraneoplazii

metastazarea = procesul de rspndire (diseminare) a cel maligne din tumora primar n alte compartimente (organe, esuturi, umori) sau transferul bolii maligne de la un organ / tesut la altul cu care nu este n raport anatomic.

- este migrarea cel maligne de la nivelul tumorii primare la distan unde se fixeaz i se dezvolt pe cont propriu- etape ale metastazrii: - desprinderea celulelor maligne din masa tumoral primar

- ptrunderea n vase sanguine sau/i limfatice

- vehicularea n torentul circulator

- oprirea n microcirculaia organelor sau esuturilor

- extravazarea din microcirculaie

- nidarea celulelor maligne n esutul sau organul respectiv

- dezvoltarea coloniilor de celule tumorale n noua locaie

- ci de metastazare: vascular, limfatic, peritoneal, tubar, bronhogen, prin LCR, extensia de-a lungul tecii nervilor i a rdcinilor nervoase

- momentul apariiei metastazelor poate fi: - in timpul prezentei tumorii; - dupa indepartarea ei- de obicei apare dup o perioad de evoluie local, dup ce tumora a ajuns la un anumit volum

- sunt situaii cnd apar precoce, nct constituie primul semn al uni cancer

- uneori tumora primar nu se poate determina nici la necropsie- dup tratamentul local i regional al tumorii primare se admite c exist o perioad critic de aproximativ 5 ani cnd riscul de metastazare este maxim necesitatea controalelor periodice.

- boala minim rezidual: sunt situaii cnd ndeprtarea tumorii primitive are intenie de radicalitate, dar pot exista micrometastaze care nu pot fi decelate cu metodele imagistice prezena lor poate fi suspicionat pe baza unor factori prognostici de agresivitate; de aici necesitatea tratamentului adjuvant.

PAGE