10:00–11:30 Зал №2

Встреча экспертов

«Инфекционные болезни сердца - 2014»

Инфекционный эндокардит - А.А. Демин

Миокардит: клинические решения - А.А. Демин

Перикардит - В.П. Тюрин

Инфекционный эндокардит больных на

гемодиализе

А.А. Демин

IX НК терапевтов, Москва, 13.11.2014

ИЭ – серьезное, угрожающее жизни заб-ние, частота которого у б-х на ГД в

десятки раз превышает таковую в общей популяции. Патогенез и течение

ИЭ у них имеют специфические особенности.

Научные гранты/ клин. исследования:

Parexel, Icon, Daiichi-Sankyo, Clinstar

Лектор:

AstraZeneca, Amgen, Bayer, BMS, Boehringer Ingelheim, Ebbott, Fresenius, Janssen, MSD, Novartis, Nycomed, Pfizer,

Roсhe, Р-Фарм, Sandoz, Синтез, Solvay, Teva

Фармфирмы:

член научного совета

нет

консультант нет

сотрудник частичный нет

Проф. Демин Александр Аристархович,

Новосибирский государственный медуниверситет МЗ РФ,

заведующий кафедрой госпитальной терапии,

член Правлений Российских об-в терапевтов, кардиологов, МАКМАХ,

член Европейских об-в терапии, кардиологии, пульмонологии,

Международного об-ва сердечно-сосудистых инфекций,

гостевой профессор клиники и высшей мед. школы Мэйо, Рочестер, США

Представленные материалы содержат сведения только о зарегистрированных в РФ показаниях к применению препаратов (no Label-off).

Конфликт интересов в презентации: Нет.

Раскрытие информации о потенциальном конфликте интересов

Научные гранты/ клин. исследования:

Parexel, Icon, Daiichi-Sankyo, Clinstar

Лектор:

AstraZeneca, Amgen, Bayer, BMS, Boehringer Ingelheim, Ebbott, Fresenius, Janssen, Lannacher, MSD, Novartis, Nycomed, Pfizer, Roсhe,

Р-Фарм, Sandoz, Синтез, Solvay, Teva

Фармфирмы:

член научного совета

нет

консультант: нет

сотрудник част.: нет

Демин Александр Аристархович, профессор, доктор мед. наук,

ГОУ ВПО Новосибирский государственный медуниверситет МЗ РФ, зав. кафедрой госпитальной терапии и клинической фармакологии,

начальник отдела клинических исследований

ФИНАНСОВАЯ ИНФОРМАЦИЯ:

Представленные материалы содержат сведения только о зарегистрированных в РФ показаниях к применению препаратов (no Label-off).

Ota T. et al.; Interact CardioVasc Thorac Surg 2007;6:270-273

КТ мозга б-го ИЭ: видны множественные кровоизлияния , включая мост (стрелка).

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 1-й 2-й 3-й 4-й 5-й 6-й 7-й 8-й 9-й 10-й 11-й 12-й 13-й 14-й 15-й

годы наблюдения

%

без хирургической коррекции с хирургической коррекцией

Рис. Кумулятивные частоты выживания больных ИЭ без и с хирургической коррекцией сердечного порока

•Хирургическая коррекция сердечного порока увеличивает выживаемость б-х ИЭ, независимо от числа внесердечных осложнений:

• 5-летняя выживаемость при консервативном лечении - 25%, с хирургической коррекцией - 68%, • 10-летняя выживаемость - 5% и 25%, соотв.

Ранняя хирургия и смертность от ИЭ

А-В фистула для ГД

А-В графт для ГД

• Наиболее убедительные док-ва более частого ИЭ у пациентов на ГД были представлены в КИ С. Cabell et al., Duke University: частота ИЭ достигла 20%, и отмечено увеличение его удельного веса за 7-летний период с 6,7 до >20%.

Cabell S., Changing patient characteristics and the effect on mortality in IE // Arch. Intern. Med. – 2002; 162: 90–94.

В КИ Hartford Hospital (США) эпидемиологами изучены 272 случая бактериемии, ассоц. с туннельной инфекцией двухпросветного катетера. В эпид. структуре туннельных инфекций преобладала грамположительная флора (63%), представленная S. aureus (43%). При этом метициллин-резистентные S. aureus преобладали у б-х госпитального режима, в противоположность пациентам с вено-венозными катетерами, получающими ГД амбулаторно (21 и 12%, соотв.). Удельный вес грам- микробов был 36%, в 1% случаев -дрожжевые грибки.

Эпидемиология катетерных инфекций

Type of Devices Incidence of Infection % Внутри-артериальные

Peripheral vascular stents…………………… Rare

сосудистые трансплантаты, вкл. гемодиализ………………………… 1.0-6

Intra-aortic balloon pumps…………………… < 5-26 Angioplasty/angiography-related bacteremias……………………………………. < 1* Coronary artery stents………………………… Rare Patches…………………………………………… 1.8

Intravenous Vena caval filters……………………………….. Rare

*Closure device use < 1.9%

Circulation 2003;108:2015-2031

Неклапанные ССDev.-инфекции

• Pathogen virulence factors

– Adhesions (MSCRAMM)

– Biofilm

• Host response to the artificial device

– Abnormal flow

– Immunologic effects

• Physical/chemical device characteristics

– Platelet, fibrinogen attachment

Circulation 2003;108:2015-2031

Неклапанные ССDev.-инфекции: ПАТОГЕНЕЗ

• Staphylococcal spp. преобладают

– Multidrug резистентные, вкл. оксациллин - часто

• Аэробные грам-негативные бациллы

– Pseudomonas, Acinetobacter, Serratia spp.

• Грибы

– Candida species – наиболее часто

– Aspergillus species

Circulation 2003;108:2015-2031

Неклапанные ССDev.-инфекции: микробиология

Инфицирование сосудистой части имплантата метициллин-резистентным S. aureus у б-го на гемодиализе. Бактериемия и изменения кожи и мягких тканей в месте имплантирования: покраснение, припухлость, повышение температуры и боль.

• Лаборатория

– образцы (кровь, дренаж, прибор) культур

• Радиология

– УЗИ

Circulation 2003;108:2015-2031

Неклапанные ССDev.-инфекции: диагноз

ЭхоКГ-алгоритм при подозрении ИЭ у б-х с хроническим ГД

Nucifora G et al. Eur Heart J 2007;28:2307-2312

© The European Society of Cardiology 2007. All rights reserved. For Permissions, please e-mail: journals.permissions@oxfordjournals.org

Подозрение на ИЭ

ТТЭ ТТЭ

ЧПЭ ЧПЭ ТТЭ Плохое качество изображения

Подозрение осложнений

Подозрение ИЭ в время клинического течения

Другой источник Небольшие сомнения остаются

Высокая вероятность

Да Нет

Проявления инфекции Начальная визуализация

Периваскулиты CT or MRI Peripheral vascular stents *Сосудистые трансплантаты, вкл. ГД Angioplasty/angiography-related bacteremias Coronary artery stents Patches

Aneurysm or pseudoaneurysm Angiography Pledgets Coronary artery stents Patches Angioplasty/angiography-related bacteremias Vascular grafts, including hemodialysis

Circulation 2003;108:2015-2031

Неклапанные ССDev.-инфекции: диагноз

• Антимикробное

– Острое (induction)

– Длительное (lifelong) подавляющее

– Импрегнация устройств

• Извлечение устройства

– “Кожное”

– Хирургическое

Circulation 2003;108:2015-2031

Неклапанные ССDev.-инфекции: лечение

• Индукция

– Бактерицидное/фунгицидное

– Парентеральное

– Селекция

• Идентификация патогена/тестирование чувств.

• Ф-ры хозяина

– Продолжительность

• Зависит от типа устройства и места инфекции

Circulation 2003;108:2015-2031

Неклапанные ССD-инфекции: лечение

• Микробиология

– Бактериемии доступа (фистулы или графты)

• S. aureus - 53%

• CONS - 20.3%

– MDR часто

• MRSA (VISA, VRSA)

• MRSE

• VRE

ГД-искусств. сосудистые протезы

Circulation 2003;108:2015-2031

ИЭ у диализных больных

• Основная ПРИЧИНА - диссеминация инфекции из сосудистого

доступа.

• ПРОФИЛАКТИКА: контроль подключичных катетеров и шунтов.

В случае эпизодов бактериемии (Staph. аureus) еще до развития

острого ИЭ необходима терапия двумя антибиотиками (флуклок-

сациллин, ванкомицин, даптомицин) в течение 4 - 6 нед., что

препятствует поражению клапанов.

ЭНДОКАРДИТ у диализных больных

• Трудности ДИАГНОСТИКИ: кардиальные шум другой этиологии

(анемия, кальцификация), отсутствие выраженной гипертермии,

ортостатическая гипотензия + положительная гемокультура могут быть

единственным симптомом, иногда сопровождающимся слабой

неврологической симптоматикой, которая может быть неправильно

интерпретирована, как проявление с-ма нарушенного равновесия.

• Помимо антимикробной терапии, по показаниям - ХИРУРГИЧЕСКОЕ

лечение при прогрессирующей СН, повторных тромбоэмболиях,

отсутствии эффекта от химиотерапии.

ИЭ и инфекции кровотока: молекулярная диагностика

Главное направление работ – молекулярная диагностика при

отрицательной гемокультуре:

• Полимеразная цепная реакция (ПЦР) – чувств. и специф. метод

раннего диагноза с определением антибиотикорезистентности

• Новое: FISH - Fluorescent In Situ Hybridisation - флуоресцентная

гибридизация, цитогенетическая техника, используемая для

определения и локализации наличия или отсутствия

специфической ДНК-последовательности в хромосомах.

multidrug-resistant Staph. aureus

Новые угрозы: 1) АБ-резистентные микробы • Каждый год в США 1.7 млн нозокомиальных инфекций и 99.000 смертей от них– больше, чем от СПИДа • уровень угрозы эпидемии и межд. безопасности

Л. Пастер: «Господа, последнее слово будет за микробами!»

2) некультивируемые микробы

Рис. Клеточная метафаза с выявленной FISH bcr/abl перестановкой. Голубые хромосомы,

меченные зелѐными и красными крапинками (слева), выявляют неправильные перестройки.

• Если б-й инфицирован подозреваемым патогеном, бактерии выращивают на агаре для идентификации. Многие бактерии не растут в лабораторных условиях. FISH используют для определения их в образцах тканей. • Биоплёнки состоят из мультибактериальных организаций. Выполнение FISH с ДНК-образцами одного микроба позволяет визуализировать распространение этих видов в биоплёнке.

Прогресс диагностики: Микрожидкостный чип автоматизирует процедуру FISH-интерфазы и требует только нескольких минут времени выполнения, в противоположность часам или дням, необходимым для выполнения FISH с обычным оборудованием.

Staph. aureus-биоплѐнка на катетере

Новое в патогенезе диализных инфекций: Значение БИОПЛЁНОК - структурированных сообществх микробов, инкапсулированных вместе с

саморазвивающимся полимерным матриксом и прикрепленных к живой или инертной поверхности (ГД-катетер).

Биоплѐнки вовлечены в 80% инфекций, включая ИЭ естественных и

искусственных сердечных клапанов и ГД-катетеры.

5 стадий биоплёнки P. аeruginosa от прикрепления от дисперсии

Бактериальные биоплёнки около Большого призматического источника в Йеллоустоне, США

Антибиотики против S. aureus - инфекций

Исследования:

• Телаванцин

• Далбаванцин

• Оритаванцин

• Цефтаролин

• Цефтобипрол

• Иклаприм

• Другие АБ: эвернимицин,

лизостафин, новые хинолоны

Старые лекарства: • ТМП-Сульфаметоксазол

• Фузидиновая к-та

• Фосфомицин

• Беталактамы, цефалоспорины

• Ванко-, рифампицин

Лекарства маркетинга:

• Цефтобипрол

• Хинупристин/дальфопристин

• Линезолид

• Тайгециклин

Даптомицин

Даптомицин

• Действует на цитоплазматическую мембрану бактерий

• Для взаимодействия с мембраной необходимы ионы Са

• Множественные эффекты на функции клетки:

– ингибиция синтеза липотейхоевой кислоты,

– разрушение мембранных потенциалов,

– ингибиция синтеза пептидогликанов

• Для лечения бактериемий, вызванных MSSA, MRSA и энтерококками.

Преимущества: широкий спектр против устойчивых грам-позитивных микроорганизмов, уникальный механизм дествия, быстрая бактерицидность, низкие возможности развития резистентности.

Новый противостафилококковый антибиотик!

Рис. Активность АБ против MRSA в биоплѐнке после 24ч экспозиции. Daptomycin; Lzd, linezolid; Vanco, vancomycin; Tige, tigecycline; Mino, minocycline; Rifam, rifampin.

* The standard deviations for Lzd, Vanco, and the control are 0 because our upper limit of detection was 5,000 CFU/ml,

and any value greater than that was considered 5,000 in analysis.

Даптомицин оказывает бактерицидный эффект за 24 часа (снижение кол-ва КОЕдиниц MRSA в биоплёнке)

LaPlante, Rybak.

Antimicrob Agents Chemother 2004

Рис. Алгоритм антибиотикотерапии грампозитивной бактериемии у больных на гемодиализе (2010).

Антимикробная химиотерапия широкого спектра: старт – в течение 1 часа

Успешно: лечить 3 недели

Успешно: лечить 3 недели

Безуспешно: выделение грам+патогена

даптомицин

Безуспешно: добавить рифампицин или фосфомицин

При МRSА-инфекции и растущей частоте ванкомициновой

резистентности, лучшим лечением является даптомицин.

Mean daptomycin HD AUC values for 4 mg/kg dose during the 48-h interdialytic period (a), 4

mg/kg during the 72-h interdialytic period (b), and 6 mg/kg (50% dose augmentation) during

the 72-h interdialytic period (c).

Butterfield J M et al. Antimicrob. Agents Chemother.

2013;57:864-872

Доза группы (мг/кг)

Понедельник/вторник (HD день 1, 48-h interdialytic

период)

Среда/четверг (HD день 2,

48-h interdialytic период)

Пятница/суббота (HD день 3,

72-h interdialytic период)

4 4 мг/кг интра - или пост-HD

4 мг/кг интра - или пост-HD

6 мг/кг интра - или пост-HD

6 6 мг/кг интра - или пост-HD

6 мг/кг интра - или пост-HD

9 мг/кг интра – или пост-HD

Daptomycin-дозирование, 3 раза в нед при ГД

Диализный зал

Амбулаторный центр ГД «Б. Браун Авитум Руссланд», Новосибирск

ИЭ инъекционных наркоманов на пути

наркотрафика: Новосибирск

В/в оксикодон, героин, мепередин. В целом: "Кокаин для богатых, "крокодил" для бедных, стимуляторы для "умных", 3-метилфентанил ("белый китаец", синтетический

опиат) для отчаянных, а гашиш для обитателей Бурятии" (2013).

Демин А.А., Дробышева В.П. - 300 б-х, 2014

Особенности ИЭ инъекционных наркоманов

• Молодой возраст (90%), первичная форма ИЭ (97%) и тяжесть болезни.

• Этиология: S. aureus - 51%, S. epidermidis - 10%, стрепт., вкл. энтеро- 15%,

gram- bacilli - 10%, грибы – 7, полимикробная - 7%.

• Острое течение - 77%, высокая активность - 80%.

• Полиорганность поражения (69%): лёгкие, ЦНС, почки, печень.

• Поражение трёхстворчатого клапана (60%) и др. комбинации (32%).

• Ассоциация с вирусным гепатитами (70%) - В (14%), С (53%), В+С (33%) ,

ВИЧ-инфекцией (30%) и вензаболеваниями. ИЭ+ВИЧ без наркотиков – редко.

• Тромбогеморрагические осложнения, гипокоагуляция - у 70% б-х.

Неотложная интенсивная химиотерапия

и замена поражённых клапанов сердца.

Дезоморфин

Глава 39. Инфекционные эндокардиты

- А.А. Демин

• Основные положения • Определение • Доказательная медицина • Эпидемиология • Классификация • Формулировка диагноза • Этиология • Патогенез • Профилактика • Клиническая картина •Диагностика • Прогностические оценки при

поступлении • Антибактериальная терапия • Прогноз • Обучение пациентов • Показания к консультации

специалиста •Дальнейшее ведение • ИЭ у детей • Заключение

Глава 27. Инфекционный эндокардит

- А.А. Демин

Москва, 2015

Табл.

Возбудители (%) инфекционного эндокардита (А.А. Дёмин, В.П. Дробышева, 2006 )

Патогены ИЭ ИЭ

нативных клапанов

ИЭ

наркоманов

Staph. aureus

Staph. epidermidis

Streptococcus viridans

Enterococci

HACEK group

Gramnegative bacilli

Fungi

Polymicrobial

33

26

21

7

1

7

3

2

46

16

5

10

2

10

4

7