07_204Hepsidin-Peranannya Dalam Patogenesis Dan Implikasinya

7182019 07_204Hepsidin-Peranannya Dalam Patogenesis Dan Implikasinya

httpslidepdfcomreaderfull07204hepsidin-peranannya-dalam-patogenesis-dan-implikasinya 15

337CDK-204 vol 40 no 5 th 2013

TINJAUAN PUSTAKA

PENDAHULUANAnemia sering dijumpai pada pasien

penyakit ginjal kronis (PGK) dan berkontribusi

menyebabkan penurunan kualitas hidup

pasien PGK Anemia pada PGK juga dikaitkan

dengan berbagai penyulit seperti perawatan di

rumah sakit penyakit kardiovaskuler gangguan

kognitif dan kematian Berkurangnya produksi

eritropoietin merupakan faktor terpenting

dalam patogenesisnya12 Erythropoiesis-

stimulating agents (ESA) telah merevolusi

Hepsidin Peranannya dalam Patogenesis danImplikasinya terhadap Tata Laksana Anemia pada

Penyakit Ginjal Kronis

Dimas Kusnugroho Bonardo PardedeRS PGI Cikini Jakarta Indonesia

ABSTRAK

Anemia sering dijumpai pada pasien penyakit ginjal kronis (PGK) dan menyebabkan peningkatan morbiditas dan mortalitas Tata laksana anemia

pada PGK saat ini meliputi pemberian besi pemberian erythropoiesis-stimulating agents (ESA) dan transfusi sel darah merah Hepsidin (hepcidin)

adalah suatu peptida yang diproduksi di hepar dan merupakan regulator penting homeostasis besi sistemik yang mencegah terjadinya

kelebihan besi dengan cara menyebabkan sekuestrasi besi di makrofag dan menurunkan absorpsi besi enteral Produksinya ditingkatkan oleh

in1047298amasi dan pemberian besi dihambat oleh hipoksia anemia defisiensi besi peningkatan aktivitas eritropoiesis dan pemberian ESA Penelitian

menunjukkan bahwa pada pasien PGK terdapat peningkatan kadar hepsidin serum Peningkatan kadar hepsidin berperan menyebabkananemia pada PGK dengan cara menciptakan keadaan iron-restricted erythropoiesis menghambat pembentukan koloni eritroid dan mengurangi

kesintasan sel darah merah Implikasinya adalah bahwa hepsidin diharapkan bisa menjadi biomarker penting status besi panduan prediksi dan

pemantauan respons terapi besi dan prediktor respons terapi dan resistensi ESA Selain itu hepsidin juga dapat dijadikan target terapi suatu

antagonis hepsidin untuk penatalaksanaan anemia pada PGK yang lebih efektif

Kata kunci anemia penyakit ginjal kronis hepsidin

ABSTRACT

Anemia is prevalent in chronic kidney disease (CKD) patients and associated with increased morbidity and mortality Current management of

anemia in CKD resolves around iron supplementation erythropoiesis-stimulating agents (ESA) and red cell transfusion Hepcidin is a peptide

produced in liver and is a key regulator of systemic iron homeostasis to prevent iron overload by iron sequestration in macrophages anddecreasing enteral iron absorption The production is increased by in1047298ammation and iron supplementation attenuated by hypoxia anemia

iron deficiency increased erythropoiesis activity and ESA Studies have shown that hepcidin serum level in patients with CKD is increased

High hepcidin serum level contributes to anemia in CKD by mediating iron-restricted erythropoiesis inhibiting erythroid colony formation

and impairing red blood cell survival Its implication is that hepcidin has the potential to be an important biomarker of iron status a guide

to predict and monitor iron therapy response and a predictor of ESA response and resistance Also hepcidin has the potential to become a

therapeutic target for hepcidin antagonist agent which could lead to effective treatment of anemia in CKD Dimas Kusnugroho Bonardo

Pardede Hepcidin Role in the Pathogenesis and Implications for Management of Anemia in Chronic Kidney Disease

K ey words anemia chronic kidney disease hepcidin

Alamat korespondensi email vanynardoyahoocom

penanganan anemia pada PGK dan dapatmenangani kebanyakan pasien PGK dengan

anemia secara efektif Akan tetapi sekitar

10-20 pasien dilaporkan hipo- atau non-

responsif terhadap ESA sementara pemberian

ESA dosis lebih tinggi menyebabkan

peningkatan mortalitas1-3 Resistensi terhadap

ESA sering dikaitkan dengan kelainan

metabolisme besi dan in1047298amasi Pada pasien

PGK sering dijumpai kelainan metabolisme

besi dan keadaan in1047298amasi kronis

Hepsidin (hepcidin) adalah protein dengan beratmolekul rendah yang belum lama ini ditemu-

kan berperan penting dalam metabolisme

besi dan produksinya dipengaruhi oleh

in1047298amasi Keberadaan hepsidin mungkin dapat

menjelaskan ketidakseimbangan metabolisme

besi yang sering ditemukan pada pasien

PGK dengan anemia dan resisten terhadap

ESA Oleh karena itu peran hepsidin dalam

patogenesis dan implikasinya terhadap tata

laksana anemia pada PGK banyak diteliti124-6



CDK-204 vol 40 no 5 th 2013338

TINJAUAN PUSTAKA

ANEMIA PADA PENYAKIT GINJAL

KRONIS

Menurut National Kidney Foundationrsquos Kidney

Disease Outcomes Quality Initiative anemia

didefinisikan jika kadar hemoglobin (Hb)

lt 12 gdL (hematokrit lt 37) pada pria

dewasa dan wanita pasca-menopause atau

Hb lt 11 gdL (hematokrit lt 33) pada anak

pre-pubertas dan wanita pre-menopause7

Anemia sering dijumpai pada pasien PGK dan

berkontribusi menurunkan kualitas hidup

Anemia pada PGK juga dikaitkan dengan

berbagai penyulit seperti perawatan rumah

sakit penyakit kardiovaskuler gangguan

kognitif dan kematian1

Tata laksana anemia pada PGK meliputi

pemberian besi oral danatau parenteral pem-

berian Erythropoiesis-Stimulating Agent (ESA)dan transfusi sel darah merah8 Pemberian

besi berisiko menyebabkan kelebihan besi

sedangkan transfusi memiliki banyak risiko

seperti hiperkalemia volume overload

kelebihan besi toksisitas sitrat reaksi transfusi

hipotermi koagulopati transfusion-related

acute lung injury dan infeksi89 ESA telah

merevolusi penanganan anemia pada PGK

dan dapat menangani kebanyakan pasien

PGK dengan anemia secara efektif akan

tetapi sekitar 10-20 pasien dilaporkan

hipo- atau non-responsif terhadap ESA

sementara pemberian ESA dosis lebih tinggimeningkatkan mortalitas1-389

Hiporesponsivitas ESA (didefinisikan sebagai

tidak adanya kenaikan Hb setelah bulan

pertama pemberian ESA dosis adekuat atau

dalam upaya menjaga kadar Hb tetap stabil

dibutuhkan peningkatkan dosis ESA sebanyak

dua kali hingga 50 dosis pemeliharaan)

sering dikaitkan dengan defisiensi besi dan

in1047298amasi458 Meskipun berkurangnya produksi


kenyataannya patogenesis anemia pada PGK

bersifat multifaktorial Faktor lain yang jugaberperan antara lain pemendekan kesintasan

eritrosit kehilangan darah hemolisis stres

oksidatif akumulasi toksin uremik yang

menghambat eritropoiesis dan kelainan

metabolisme besi125

Kelainan metabolisme besi sering dijumpai

pada pasien PGK berupa defisiensi besi

absolut atau defisiensi besi fungsional

blokade retikuloendotelial Defisiensi besi

fungsional yang dicirikan dengan rendahnya

ketersediaan besi di sirkulasi untuk eritropoiesis

meskipun kadarnya di penyimpanan tinggi

juga merupakan ciri anemia karena in1047298amasi

penyakit kronis1 Pada pasien PGK juga sering

ditemukan keadaan in1047298amasi kronis yang

disebabkan peningkatan insidens infeksi

danatau induksi sitokin proin1047298amasi karena

prosedur hemodialisis Penelitian belakangan

ini menunjukkan bahwa kelainan metabolisme

besi yang dijumpai pada pasien PGK seperti

pada pasien dengan anemia karena in1047298amasi

mungkin disebabkan oleh peningkatan kadar

hepsidin1

HEPSIDIN STRUKTUR AKT IVITAS

BIOLOGIS DAN REGULASI

Hepsidin adalah peptida dengan 25 asam

amino 8 residu sistein dan 4 ikatan disulfida

yang belum lama ini ditemukan dalam rangkapencarian peptida antimikrobial baru510-12

Karena diproduksi di hepar dan memiliki sifat

antimikrobial Park dkk menamakan peptida

ini sebagai hepcidin (hepatic bactericidal

protein)11 Hepsidin ditemukan pada berbagai

spesies dan merupakan produk dari gen

HAMP yang memproduksi 84-asam amino

pre-prohepsidin untuk kemudian mengalami

pembelahan menjadi 60-asam amino

prohepsidin selanjutnya menjadi bentuk

maturaktif yaitu hepsidin-25 yang memiliki

kemampuan regulator besi dan antimikrobial

Selain hepsidin-25 dihasilkan juga duaisoform lebih kecil lainnya yaitu hepsidin-20

dan -22 yang kepentingan biologisnya belum

diketahui2591012

Hepsidin merupakan regulator penting

homeostasis besi sistemik yang berperan

mencegah terjadinya kelebihan besi mutasi

gen hepsidin seperti pada hemokromatosis

dapat menyebabkan gejala klinis akibat

kelebihan besi Hepsidin menyebabkan

degradasi dan internalisasi feroportin yaitu

eksportir besi (pengangkut e1047298uks besi

transmembran) yang terdapat di permukaansel makrofag enterosit dan hepatosit

Kadar hepsidin yang tinggi menghambat

pelepasan simpanan besi di dalam makrofag

dan hepatosit serta mencegah pergerakan

absorpsi besi melalui feroportin di enterosit

ke sirkulasi Sekuestrasi besi di makrofag dan

penurunan absorpsi besi enteral dalam jangka

panjang akan menyebabkan anemia dengan

cara menurunkan ketersediaan besi untuk

eritropoiesis Sebaliknya kadar hepsidin yang

rendah menyebabkan tidak terkendalinya

absorpsi besi usus dan mengakibatkan

kelebihan besi1-3591012 Regulator utama

kadar hepsidin darah adalah status besi

anemia hipoksia in1047298amasi dan aktivitas

eritropoiesis In1047298amasi dan pemberian besi

menginduksi produksi hepsidin sedangkan

hipoksia anemia defisiensi besi peningkatan

aktivitas eritropoiesis dan pemberian ESA

menghambat produksinya1-35691012

In1047298amasi menyebabkan kenaikan kadar

hepsidin secara cepat dan hipoferemia sebagai

akibatnya dengan interleukin-6 (IL-6) sebagai

mediator utamanya menyebabkan pengikatan

Signal Transducer and Activator of Transcription

3 (STAT3) ke promotor hepsidin sehingga

meningkatkan aktivitasnya Pemberian infus

IL-6 atau lipopolisakarida yang menginduksi

peningkatan kadar IL-6 pada sukarelawansehat menyebabkan peningkatan hepsidin

diikuti hipoferemia Penelitian pada manusia

dengan infeksi kronis dan penyakit in1047298amasi

berat juga menunjukkan peningkatan kadar

hepsidin yang mengindikasikan bahwa pe-

ningkatan kadar hepsidin berperan penting

dalam anemia karena in1047298amasi dan blokade

retikuloendotelial1310 Pemberian besi baik

oral maupun parenteral secara cepat

meningkatkan kadar mRNA hepsidin hepatik

dan hepsidin plasma Peningkatan kadar

hepsidin selanjutnya menghambat absorpsi

besi usus dan melindungi dari kelebihanbesi10 Meskipun mekanisme molekular

yang sebenarnya belum sepenuhnya

dimengerti regulasi hepsidin melalui induksi

transkripsi gen hepsidin oleh pemberian besi

diperantarai jalur pengiriman sinyal bone

morphogenic protein-6 (BMP-6) SMAD yang

meliputi protein hemojuvelin (HJV) protein

hemokromatosis HFE tranferrin receptor (TFR)

1 dan 2 Sebaliknya kondisi defisiensi besi

menghasilkan kadar hepsidin yang rendah

Protease serin transmembran hepar yang

dikenal sebagai TMPRSS6 atau matriptase-2

dibutuhkan untuk menekan gen hepsidindalam kondisi tersebut Protease ini membelah

dan melarutkan HJV menghambat jalur

pengiriman sinyal BMP-6SMAD1310

Mekanisme molekular regulasi hepsidin

oleh hipoksia atau anemia belum diketahui

dengan jelas Penelitian menunjukkan bahwa

hypoxia inducable factor (HIF) -1 alpha yaitu

suatu faktor transkripsi heterodimer yang juga

memperantarai tingkat ekspresi eritropoietin

dan berbagai gen terinduksi hipoksia



339CDK-204 vol 40 no 5 th 2013

TINJAUAN PUSTAKA

besi dan in1047298amasi kini prohepsidin tidaklagi dianggap representatif23 Tomosugi

dkk menggunakan mass spectroscopy

yang mampu mengukur hepsidin matur

melaporkan peningkatan kadar hepsidin

pada pasien PGK hemodialisis Selain itu juga

dilaporkan bahwa hepsidin dibuang saat

dialisis pada beberapa pasien14 Penelitian

lain menggunakan mass spectroscopy pada

pasien PGK predialitik dengan LFG lt 30

mLmenit juga melaporkan peningkatan

kadar hepsidin3 Zaritsky dkk menggunakan

competitive enzyme-linked immunosorbent

assay untuk mengukur hepsidin danmelaporkan peningkatan kadar hepsidin

serum pada pasien anak (rerata 1273 ng

mL) dan dewasa (rerata 2699 ngmL) dengan

PGK stadium 2 sampai 4 dan pada pasien anak

dengan dialisis peritoneal (rerata 6524 ng

mL) dibanding kontrol (rerata anak 253 ng

mL rerata dewasa 729 ngmL)4 Ashby dkk

juga melaporkan peningkatan konsentrasi

hepsidin pada pasien PGK dewasa dan pasien

hemodialisis dengan konsentrasi tertinggi

ditemukan pada kelompok hemodialisis15

Gambar 1 Regulasi hepsidin10

Pemberian besistatus besi yang cukup dan in1047298amasi meningkatkan produksi hepsidin di hepar Peningkatan kadar hepsidin

menurunkan ekspresi ferroportin (FPN) di permukaan sel duodenum dan retikuloendotelial menyebabkan berkurangnya

absorpsi besi di usus pelepasan besi dari penyimpanannya dan saturasi transferin ( TrFn) Sebaliknya stimulasi eritropoiesis

stabilisasi hypoxia inducible factor (HIF) pada hipoksia dan defisiensi besi menekan produksi hepsidin menyebabkan

meningkatnya absorpsi besi di usus pelepasan besi dari penyimpanannya dan saturasi transferin sehingga besi digunakan

secara lebih efisien untuk eritropoiesis

berkontribusi menghambat produksi hepsidin

Hypoxia inducable factor diduga menekan

ekspresi hepsidin secara tidak langsung

dengan menurunkan induksi hepsidin

termediasi BMP-SMAD danatau induksi

hepsidin termediasi HFETFR2 Penelitian lain

menunjukkan bahwa induksi eritropoiesis

akibat hipoksia atau anemia itu sendiri yang

menghambat produksi hepsidin12 Regulasi

hepsidin oleh eritropoiesis juga belum

dimengerti sepenuhnya Peningkatan aktivitas

eritropoiesis yang juga dapat disebabkan oleh

pemberian ESA menurunkan kadar hepsidin

di sirkulasi dan menyebabkan mobilisasi cepat

besi dari penyimpanannya untuk memenuhi

kebutuhan sumsum tulang2 Hubungan

antara produksi hepsidin dan eritropoiesis

menandakan adanya regulator antara eritron

dan hepar yaitu soluble transferrin receptor (sTfR) dan growth differential factor 15 (GDF-

15)23

PENGUKURAN HEPSIDIN

Kadar hepsidin sulit diukur meskipun berbagai

metode pemeriksaan telah dikembangkan

Pemeriksaan hepsidin yang pertama adalah

dengan imunodot untuk mengukur hepsidin

urin akan tetapi pemeriksaan ini sifatnya

semi-kuantitatif sulit dan tidak cocok untuk

mengukur hepsidin serum Selanjutnya

dikembangkan pemeriksaan lebih komersial

yang mendeteksi kadar prohepsidin tetapitidak berkorelasi dengan aktivitas biologis

status besi in1047298amasi dan tidak lagi dianggap

memiliki kegunaan klinis Teknik pemeriksaan

lain adalah dengan mass spectroscopy yang

mengukur hepsidin matur di urin dan serum

Meskipun teknik ini memiliki keuntungan

dapat membedakan hepsidin-25 hepsidin-22

dan hepsidin-20 tetapi masih mengandalkan

peralatan mahal yang tidak tersedia luas dan

bersifat semi-kuantitatif Belakangan telah

dikembangkan pemeriksaan imunologis

(immunoassay ) dan pemeriksaan berdasarkan

kompetisi terhadap ikatan

125

I-hepsidin-25 kepeptida yang identik dengan tempat ikatan

hepsidin feroportin yang dapat mengukur

hepsidin-25 secara kuantitatif1251012

Rentang kadar hepsidin normal pada

individu sehat menurut satu penelitian

menggunakan metode competitive enzyme-

link immunosorbent assay adalah 29-254 ng

mL (rerata 112 ngmL) pada pria dan 17-

286 ngmL (rerata 65 ngmL) pada wanita13

Sementara penelitian lain melaporkan rerata

kadar hepsidin serum pada anak 253 ngmLdan pada dewasa 729 ngmL menandakan

adanya variasi kadar hepsidin terkait jenis

kelamin dan usia Selain itu juga dilaporkan

adanya variasi diurnal kadar hepsidin pada

individu sehat dengan kadar puncak di sore

hari pola diurnal ini tidak terlalu tampak pada

pasien PGK yang menjalani dialisis karena

berkurangnya bersihan hepsidin di ginjal

akibat penurunan laju filtrasi glomerulus

(LFG)9 Satu penelitian yang membandingkan

berbagai metode pemeriksaan menggunakan

mass spectroscopy dan imunokimia untuk

mengukur hepsidin matur di serum dan urinsecara kuantitatif menunjukkan perbedaan

besar hasil pengukuran kadar hepsidin

sehingga metode pemeriksaan hepsidin yang

ada masih perlu distandarisasi1

HEPSIDIN PADA PASIEN PGK

Penelitian terdahulu yang menggunakan

prohepsidin untuk mengukur hepsidin secara

tidak langsung melaporkan peningkatan

kadar prohepsidin pada pasien PGK Akan

tetapi karena kurang berkorelasi dengan



CDK-204 vol 40 no 5 th 2013340

TINJAUAN PUSTAKA

Hepsidin Sebagai Parameter Diagnostik

Anemia Pada PGK

Marker status besi yang paling sering

digunakan saat ini yaitu kadar feritin dan

saturasi transferin yang dianggap kurang

optimal dan tidak dapat memprediksi respons

terapi besi dengan akurat Hepsidin secara

langsung menggambarkan ketersediaan

dan kebutuhan besi untuk eritropoesis dan

karena berhubungan dengan in1047298amasi dan

eritropoiesis dapat menggambarkan status

homeostasis besi lebih baik dibandingkan

parameter tunggal seperti saturasi transferin

feritin dan c-reactive protein Kadar hepsidin

yang tinggi disertai feritin yang tinggi

menandakan kurangnya ketersediaan besi

untuk eritropoiesis meski simpanan besinya

berlebih Keadaan ini disebut hepcidin-

mediated iron-restrictive erythropoiesis mem-butuhkan terapi besi intravena sehingga

kadar hepsidin dapat memprediksi kebutuhan

terapi besi intravena pada pasien PGK

Sebaliknya kadar hepsidin yang rendah dapat

memprediksi kemungkinan respons yang

baik dengan terapi besi oral saja Peningkatan

kadar hepsidin setelah pemberian besi juga

dapat membantu klinisi memantau respons

terapi besi sekaligus dapat memperingatkan

bila terjadi kelebihan besi Oleh karenanya

sebagai regulator homeostasis besi yang

sesungguhnya hepsidin diharapkan dapat

menjadi biomarker penting status besi danpanduan prediksi dan pemantauan respons

terapi besi untuk anemia pada PGK1-491012

Hepsidin berkorelasi terbalik dengan dosis

ESA yang merupakan inhibitor ekspresi

hepsidin Hal ini menimbulkan pemikiran

bahwa hepsidin mungkin memiliki peran

diagnostik sebagai prediktor respons terapi

ESA Penurunan kadar hepsidin pada awal

terapi ESA merupakan indikator responsivitas

jangka panjang terhadap pemberian ESA

Selain itu hepsidin juga dapat digunakan

sebagai prediktor resistensi ESA Makin tinggikadar hepsidin makin tinggi juga dosis ESA

yang dibutuhkan untuk menurunkannya

yang menandakan makin tingginya resistensi

terhadap ESA1-391012

Meskipun hepsidin memiliki potensi sebagai

modalitas diagnostik dan prediktor terapi

dalam tata laksana anemia pada PGK saat

ini data tentang hal tersebut masih terbatas

Beberapa penelitian justru meragukan

kegunaan diagnostik hepsidin Kato dkk

oleh berbagai penelitian juga berkorelasi

dengan anemia sehingga diduga berperan

dalam patogenesis terjadinya anemia

Kadar hepsidin yang berlebih menghambatpelepasan besi dari simpanannya ke sirkulasi

(blokade retikuloendotelial) dan menurunkan

absorpsi besi enteral sehingga mengurangi

ketersediaan besi untuk eritropoiesis yang

lama-kelamaan menyebabkan anemia

defisiensi besi Mekanisme ini juga diduga

berperan dalam terjadinya resistensi ESA

Selain itu penelitian in vitro juga menunjukkan

bahwa peningkatan kadar hepsidin dapat

berkontribusi menyebabkan anemia pada

PGK dengan menghambat pembentukan

koloni eritroid saat konsentrasi eritropoietin

rendah dan mengurangi kesintasan sel darahmerah1-35910

IMPLIKASI KLINIS HEPSIDIN DALAM

TATA LAKSANA ANEMIA PADA PGK

Karena pentingnya peran hepsidin dalam

patogenesis anemia pada PGK diharapkan

hepsidin juga mempunyai implikasi penting

dalam tata laksana anemia pada PGK Hepsidin

diharapkan berguna sebagai parameter

diagnostik dan target terapi anemia pada

PGK

Dari berbagai penelitian yang sudah ada

tampak jelas terdapat peningkatan kadar

hepsidin serum pada pasien PGK pada pasien

PGK predialitik terdapat peningkatan serumhepsidin sekitar dua hingga empat kali lipat

sedangkan pada PGK dialisis sekitar enam

hingga sembilan kali lipat jika dibandingkan

kontrol13910

Hepsidin terutama diekskresi melalui ginjal

dan terdeteksi di urin Penelitian menunjukkan

bahwa LFG berkorelasi terbalik dengan

hepsidin serum mengindikasikan bahwa

penurunan LFG berkontribusi meningkatkan

kadar hepsidin serum pada pasien PGK

Penelitian lain yang mendukung hal ini adalah

fungsi ginjal sisa yang diukur dari luaran urinberhubungan dengan kadar hepsidin serum

yang lebih rendah pada pasien hemodialisis

dan dialisis peritoneal dibandingkan pasien

yang anuri Mekanisme lain yang berperan

menyebabkan peningkatan kadar hepsidin

adalah akibat adanya in1047298amasi kronis dan

pemberian besi pada pasien PGK1-35910

HEPSIDIN DAN ANEMIA PADA PGK

Pada pasien PGK peningkatan kadar

hepsidin seperti yang sudah diperlihatkan

Gambar 2 Jalur pengiriman sinyal untuk transkripsi hepsidin hepatik 10

Interleukin-6 (IL-6) berikatan dengan reseptornya dan bekerjasama dengan Janus kinase (JAK) mengaktivasi pengiriman

sinyal STAT3 Status besi yang cukup meningkatkan produksi hepsidin melalui ikatan antara besi terikat transferin (transferrin-

bound iron) dan transferrin receptor 1 (TFR1) yang menggeser HFE suatu produk gen hemokromatosis HFE dan besi terikat

transferin berikatan dengan transferrin receptor 2 (TFR2) dan meningk atkan transkripsi hepsidin baik secara langsung maupun

bersama bone morphogenic protein-6 (BMP-6) hemojuvelin (HJV) kompleks reseptor BMP Mutasi pada HFE HJV dan TFR2

dapat mengganggu transkripsi hepsidin termediasi besi menyebabkan kelebihan besi progresif Defisiensi besi mengganggu

transkripsi hepsidin melalui HJV terik at protease TMPRSS6 pembelah membran ( protease TMPRSS6 cleaving membrane-bound

HJV ) menghasilkan HJV terlarut (soluble HJV ) (sHJV) yang mengganggu pengiriman sinyal kompleks reseptor BMP secara

kompetitif



341CDK-204 vol 40 no 5 th 2013

TINJAUAN PUSTAKA

produksi hepsidin Penelitian pada manusia

lainnya menunjukkan bahwa inhibitor

HIF prolyl hydrolase dapat meningkatkan

HIF memperbaiki anemia pada PGK

meningkatkan produksi eritropoietin

endogen dan menurunkan kadar hepsidin

Selain itu ada juga penelitian in vitro yang

menunjukkan bahwa inhibitor STAT3 seperti

curcumin dapat menekan ekspresi gen

hepsidin meskipun telah distimulasi oleh IL-

6910 Tetap diperlukan penelitian lain untuk

membuktikan efektivitas antagonis hepsidin

tersebut dalam penatalaksanaan anemia

pada PGK dan potensi efek sampingnya

SIMPULAN

Hepsidin sebagai regulator homeostasis besi

sistemik berperan penting dalam patogenesis

terjadinya anemia pada PGK Karena ituhepsidin diharapkan memiliki implikasi

penting sebagai modalitas diagnostik

dan terapeutik untuk penatalaksanaan

anemia pada PGK yang lebih efektif di masa

mendatang

DAFTAR PUSTAKA

1 Babitt JL Lin HY Molecular mechanisms of hepcidin regulation implications for the anemia of CKD Am J Kidney Dis 2010 55 726-41

2 Swinkels DW Wetzels JFM Hepcidin a new tool in the management of anaemia in patients with chronic kidney disease Nephrol Dial Transplant 2008 23 2450-3

3 Young B Zaritsky J Hepcidin for clinicians Clin J Am Soc Nephrol 2009 4 1384-7

4 Zaritsky J Young B Wang HJ Westerman M Olbina G Nemeth E dkk Hepcidin - a potential novel biomarker for iron status in chronic kidney disease Clin J Am Soc Nephrol 2009 4

1051-6

5 Malyszko J Mysliwiec M Hepcidin in anemia and in1047298ammation in chronic kidney disease Kidney Blood Press Res 2007 30 15-30

6 Deicher R Horl WH Hepcidin a molecular link between in1047298ammation and anemia Nephrol Dial Transplant 2004 19 521-4

7 Nurko S Anemia in chronic kidney disease causes diagnosis treatment Cleve Clin J Med 2006 73 289-97

8 Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) Anemia Work Group KDIGO clinical practice guideline for anemia in chronic kidney disease Kidney Int suppl 2012 2 279-335

9 Atkinson MA White CT Hepcidin in anemia of chronic kidney disease review for the pediatric nephrologist Pediatr Nephrol 2012 27 33-40

10 Coyne DW Hepcidin clinical utility as a diagnostic tool and therapeutic target Kidney Int 2011 80 240-4

11 Park CH Valore EV Waring AJ Ganz T Hepcidin a urinary antimicrobial peptide synthesized in the liver J Biol Chem 2001 276 7806-10

12 Kemna EHJM Tjalsma H Willems HL Swinkels DW Hepcidin from discovery to differential diagnosis Haematologica 2008 93 90-7

13 Ganz T Olbina G Girelli D Nemeth E Westerman M Immunoassay for human serum hepcidin Blood 2008 112 4292-7

14 Tomosugi N Kawabata H Wakatabe R Higuchi M Yamaya H Umehara H dkk Detection of serum hepcidin in renal failure and in1047298ammation using proteinchip system Blood 2006 108

1381-7

15 Ashby DR Gale DP Busbridge M Murphy KG Duncan ND Cairns TD dkk Plasma hepcidin levels are elevated but responsive to erythropoietin therapy in renal disease Kidney Int 2009

75 976-8116 Kato A Tsuji T Luo J Sakao Y Yasuda H Hishida A Association of prohepcidin and hepcidin-25 with eryhtropoietin response and ferritin in hemodialysis patients Am J Nephrol 2008 28

115-21

yang meneliti kegunaan hepsidin sebagai

prediktor responsivitas ESA pada sejumlah

kecil pasien dialisis dengan menggunakan

mass spectroscopy melaporkan bahwa

kadar hepsidin pada kelompok pasien yang

responsif ESA dan tidak responsif ESA tidak

berbeda16 Karena itu penelitian lebih lanjut

masih diperlukan untuk mengkonfirmasi

potensi kegunaan diagnostik hepsidin210

Hepsidin Sebagai Target Terapi Anemia

pada PGK dan Agen Penurun Kadar

Hepsidin

Seperti dijelaskan sebelumnya peningkatan

kadar hepsidin menyebabkan keadaan iron-

restricted erythropoiesis dan berkontribusi

menyebabkan anemia pada PGK Oleh

karenanya penghambatan kerja hepsidin

diharapkan dapat memperbaiki anemiamengatasi defisiensi besi fungsional dan

menurunkan kebutuhan ESA melalui

peningkatan ambilan besi dari saluran

cerna dan pelepasannya dari makrofag

Atas dasar inilah muncul pemikiran untuk

mengembangkan suatu antagonis hepsidin

dan menjadikan hepsidin suatu target terapi1-

35910

Berbagai penelitian untuk mencari dan

mengembangkan antagonis hepsidin telah

dilakukan Penelitian pada tikus percobaan

melaporkan bahwa pemberian antibodi

monoklonal dapat menetralisasi hepsidin

dan memperbaiki respons terhadap

eritropoietin Penelitian lain pada hewan

menunjukkan bahwa inhibitor BMP termasuk

HJV terlarut dan suatu molekul kecil

penghambat BMP yaitu dorsomorphin dapat

berfungsi menurunkan kadar hepsidin untuk

meningkatkan mobilisasi besi dari limpa

dan meningkatkan kadar besi serum1910

Pemberian anti-IL-6 seperti tocilizumab

dilaporkan dapat menekan produksi hepsidindan memperbaiki anemia pada penyakit

Castleman suatu gangguan limfoproliferatif

yang dicirikan dengan kadar IL-6 yang tinggi

menunjukkan bahwa terapi anti-sitokin

secara umum mungkin dapat menurunkan



CDK-204 vol 40 no 5 th 2013338

TINJAUAN PUSTAKA

ANEMIA PADA PENYAKIT GINJAL

KRONIS

Menurut National Kidney Foundationrsquos Kidney

Disease Outcomes Quality Initiative anemia

didefinisikan jika kadar hemoglobin (Hb)

lt 12 gdL (hematokrit lt 37) pada pria

dewasa dan wanita pasca-menopause atau

Hb lt 11 gdL (hematokrit lt 33) pada anak

pre-pubertas dan wanita pre-menopause7

Anemia sering dijumpai pada pasien PGK dan

berkontribusi menurunkan kualitas hidup

Anemia pada PGK juga dikaitkan dengan

berbagai penyulit seperti perawatan rumah

sakit penyakit kardiovaskuler gangguan

kognitif dan kematian1

Tata laksana anemia pada PGK meliputi

pemberian besi oral danatau parenteral pem-

berian Erythropoiesis-Stimulating Agent (ESA)dan transfusi sel darah merah8 Pemberian

besi berisiko menyebabkan kelebihan besi

sedangkan transfusi memiliki banyak risiko

seperti hiperkalemia volume overload

kelebihan besi toksisitas sitrat reaksi transfusi

hipotermi koagulopati transfusion-related

acute lung injury dan infeksi89 ESA telah

merevolusi penanganan anemia pada PGK

dan dapat menangani kebanyakan pasien

PGK dengan anemia secara efektif akan

tetapi sekitar 10-20 pasien dilaporkan

hipo- atau non-responsif terhadap ESA

sementara pemberian ESA dosis lebih tinggimeningkatkan mortalitas1-389

Hiporesponsivitas ESA (didefinisikan sebagai

tidak adanya kenaikan Hb setelah bulan

pertama pemberian ESA dosis adekuat atau

dalam upaya menjaga kadar Hb tetap stabil

dibutuhkan peningkatkan dosis ESA sebanyak

dua kali hingga 50 dosis pemeliharaan)

sering dikaitkan dengan defisiensi besi dan

in1047298amasi458 Meskipun berkurangnya produksi


kenyataannya patogenesis anemia pada PGK

bersifat multifaktorial Faktor lain yang jugaberperan antara lain pemendekan kesintasan

eritrosit kehilangan darah hemolisis stres

oksidatif akumulasi toksin uremik yang

menghambat eritropoiesis dan kelainan

metabolisme besi125

Kelainan metabolisme besi sering dijumpai

pada pasien PGK berupa defisiensi besi

absolut atau defisiensi besi fungsional

blokade retikuloendotelial Defisiensi besi

fungsional yang dicirikan dengan rendahnya

ketersediaan besi di sirkulasi untuk eritropoiesis

meskipun kadarnya di penyimpanan tinggi

juga merupakan ciri anemia karena in1047298amasi

penyakit kronis1 Pada pasien PGK juga sering

ditemukan keadaan in1047298amasi kronis yang

disebabkan peningkatan insidens infeksi

danatau induksi sitokin proin1047298amasi karena

prosedur hemodialisis Penelitian belakangan

ini menunjukkan bahwa kelainan metabolisme

besi yang dijumpai pada pasien PGK seperti

pada pasien dengan anemia karena in1047298amasi

mungkin disebabkan oleh peningkatan kadar

hepsidin1

HEPSIDIN STRUKTUR AKT IVITAS

BIOLOGIS DAN REGULASI

Hepsidin adalah peptida dengan 25 asam

amino 8 residu sistein dan 4 ikatan disulfida

yang belum lama ini ditemukan dalam rangkapencarian peptida antimikrobial baru510-12

Karena diproduksi di hepar dan memiliki sifat

antimikrobial Park dkk menamakan peptida

ini sebagai hepcidin (hepatic bactericidal

protein)11 Hepsidin ditemukan pada berbagai

spesies dan merupakan produk dari gen

HAMP yang memproduksi 84-asam amino

pre-prohepsidin untuk kemudian mengalami

pembelahan menjadi 60-asam amino

prohepsidin selanjutnya menjadi bentuk

maturaktif yaitu hepsidin-25 yang memiliki

kemampuan regulator besi dan antimikrobial

Selain hepsidin-25 dihasilkan juga duaisoform lebih kecil lainnya yaitu hepsidin-20

dan -22 yang kepentingan biologisnya belum

diketahui2591012

Hepsidin merupakan regulator penting

homeostasis besi sistemik yang berperan

mencegah terjadinya kelebihan besi mutasi

gen hepsidin seperti pada hemokromatosis

dapat menyebabkan gejala klinis akibat

kelebihan besi Hepsidin menyebabkan

degradasi dan internalisasi feroportin yaitu

eksportir besi (pengangkut e1047298uks besi

transmembran) yang terdapat di permukaansel makrofag enterosit dan hepatosit

Kadar hepsidin yang tinggi menghambat

pelepasan simpanan besi di dalam makrofag

dan hepatosit serta mencegah pergerakan

absorpsi besi melalui feroportin di enterosit

ke sirkulasi Sekuestrasi besi di makrofag dan

penurunan absorpsi besi enteral dalam jangka

panjang akan menyebabkan anemia dengan

cara menurunkan ketersediaan besi untuk

eritropoiesis Sebaliknya kadar hepsidin yang

rendah menyebabkan tidak terkendalinya

absorpsi besi usus dan mengakibatkan

kelebihan besi1-3591012 Regulator utama

kadar hepsidin darah adalah status besi

anemia hipoksia in1047298amasi dan aktivitas

eritropoiesis In1047298amasi dan pemberian besi

menginduksi produksi hepsidin sedangkan

hipoksia anemia defisiensi besi peningkatan

aktivitas eritropoiesis dan pemberian ESA

menghambat produksinya1-35691012

In1047298amasi menyebabkan kenaikan kadar

hepsidin secara cepat dan hipoferemia sebagai

akibatnya dengan interleukin-6 (IL-6) sebagai

mediator utamanya menyebabkan pengikatan

Signal Transducer and Activator of Transcription

3 (STAT3) ke promotor hepsidin sehingga

meningkatkan aktivitasnya Pemberian infus

IL-6 atau lipopolisakarida yang menginduksi

peningkatan kadar IL-6 pada sukarelawansehat menyebabkan peningkatan hepsidin

diikuti hipoferemia Penelitian pada manusia

dengan infeksi kronis dan penyakit in1047298amasi

berat juga menunjukkan peningkatan kadar

hepsidin yang mengindikasikan bahwa pe-

ningkatan kadar hepsidin berperan penting

dalam anemia karena in1047298amasi dan blokade

retikuloendotelial1310 Pemberian besi baik

oral maupun parenteral secara cepat

meningkatkan kadar mRNA hepsidin hepatik

dan hepsidin plasma Peningkatan kadar

hepsidin selanjutnya menghambat absorpsi

besi usus dan melindungi dari kelebihanbesi10 Meskipun mekanisme molekular

yang sebenarnya belum sepenuhnya

dimengerti regulasi hepsidin melalui induksi

transkripsi gen hepsidin oleh pemberian besi

diperantarai jalur pengiriman sinyal bone

morphogenic protein-6 (BMP-6) SMAD yang

meliputi protein hemojuvelin (HJV) protein

hemokromatosis HFE tranferrin receptor (TFR)

1 dan 2 Sebaliknya kondisi defisiensi besi

menghasilkan kadar hepsidin yang rendah

Protease serin transmembran hepar yang

dikenal sebagai TMPRSS6 atau matriptase-2

dibutuhkan untuk menekan gen hepsidindalam kondisi tersebut Protease ini membelah

dan melarutkan HJV menghambat jalur

pengiriman sinyal BMP-6SMAD1310

Mekanisme molekular regulasi hepsidin

oleh hipoksia atau anemia belum diketahui

dengan jelas Penelitian menunjukkan bahwa

hypoxia inducable factor (HIF) -1 alpha yaitu

suatu faktor transkripsi heterodimer yang juga

memperantarai tingkat ekspresi eritropoietin

dan berbagai gen terinduksi hipoksia



339CDK-204 vol 40 no 5 th 2013

TINJAUAN PUSTAKA


















































15)23

PENGUKURAN HEPSIDIN






















125



































CDK-204 vol 40 no 5 th 2013340

TINJAUAN PUSTAKA


Anemia Pada PGK










































































PGK







kontrol13910



























kompetitif



341CDK-204 vol 40 no 5 th 2013

TINJAUAN PUSTAKA















SIMPULAN







mendatang

DAFTAR PUSTAKA





1051-6











1381-7



115-21












Hepsidin













35910






















339CDK-204 vol 40 no 5 th 2013

TINJAUAN PUSTAKA


















































15)23

PENGUKURAN HEPSIDIN






















125



































CDK-204 vol 40 no 5 th 2013340

TINJAUAN PUSTAKA


Anemia Pada PGK










































































PGK







kontrol13910



























kompetitif



341CDK-204 vol 40 no 5 th 2013

TINJAUAN PUSTAKA















SIMPULAN







mendatang

DAFTAR PUSTAKA





1051-6











1381-7



115-21












Hepsidin













35910






















CDK-204 vol 40 no 5 th 2013340

TINJAUAN PUSTAKA


Anemia Pada PGK










































































PGK







kontrol13910



























kompetitif



341CDK-204 vol 40 no 5 th 2013

TINJAUAN PUSTAKA















SIMPULAN







mendatang

DAFTAR PUSTAKA





1051-6











1381-7



115-21












Hepsidin













35910






















341CDK-204 vol 40 no 5 th 2013

TINJAUAN PUSTAKA















SIMPULAN







mendatang

DAFTAR PUSTAKA





1051-6











1381-7



115-21












Hepsidin













35910




















Documents

07_204Hepsidin-Peranannya Dalam Patogenesis Dan Implikasinya