7

Şizofreni ve Bipolar Bozukluğun YüklülükGösterdiği Geniş Bir Ailede Psikoza Yatk›nl›kGeninin Araşt›r›lmas›*

Dr. Suzan ÖZER1, Dr. Semra ULUSOY2, Dr. Hamza OKUR3, Dr. Ahmet GÖĞÜŞ4 , Dr. A. Nurten AKARSU5 , Dr. Aylin ULUŞAHİN4

*Bu çal›şma Hacettepe Üniversitesi Araşt›rma fonu taraf›ndan desteklenmiştir (Proje No: 01 01 101 001).1Öğr, Gör., Psikiyatri AD., 2Araş Gör., Psikiyatri AD.,3Uzm., Çocuk Sağl›ğ› ve Hastal›klar› AD., Pediyatrik Hematoloji Ünitesi, GenHaritalama Laboratuvar›, 4Prof., Psikiyatri AD., 5Doç., Çocuk Sağl›ğ› ve Hastal›klar› AD., Pediyatrik Hematoloji Ünitesi, Gen HaritalamaLaboratuvar›, HÜTF, Ankara.

Türk Psikiyatri Dergisi 2003; 14(1):7-19

ÖZET

Amaç: fiizofreni ve bipolar bozuklu¤un ayr› hastal›klar m›oldu¤u yoksa bir yelpaze mi oluflturduklar› y›llard›r tart›fl›-lan bir konudur. Burada yelpaze modelini destekler flekildeflizofreni, flizoafektif, bipolar, unipolar bozukluklar›n görül-dü¤ü genifl bir aile tan›t›lm›fl; ba¤lant› analiziyle bipolarbozukluk ve flizofreni için örtüflen yerleflimlere (10p13-p12, 13q32, 18p ve 22q11-q13) olas› ba¤lant›lar s›nan-m›flt›r.

Yöntem: Yirmi y›ld›r taraf›m›zdan izlenen çekirdek aile ge-niflletildi ve ulafl›labilen üyelerinin (s=40) ruhsal de¤erlen-dirmeleri yap›larak moleküler genetik analizler için kan ör-ne¤i al›nd›. Çekirdek aile SCID-I ve SADS-L ile, genifl aileise SADS-L ile de¤erlendirildi. Çekirdek ailede flizofreni vebipolar bozuklu¤un örtüflen yerleflimleri yan›s›ra daha ön-ce ayn› co¤rafi bölgeden örneklenen bir ailede gösterilen20p11.2-q13 bölgesi de çal›fl›ld›. Çekirdek aile sonuçlar›n-da pozitif bulgu saptanmas› durumunda tüm aile ayn› ifl-lemler tekrarlanarak genotiplendi.

Bulgular: Ailenin toplam 108 bireyinden 23‘ünde ruhsalhastal›k saptanm›flt›r. Befl unipolar d›fl›nda bütün hasta bi-reyler psikotik özellikler tafl›maktayd›. Aile-a¤ac› ortak psi-koz fenotipi do¤rultusunda tekrar düzenlendi. 10, 13, 18,20 ve 22 numaral› kromozomlar›n ilgili bölgelerinden se-çilen belirleyiciler ile yap›lan haplotip ve ba¤lant› analiziolumsuz sonuç verdi ve ailenin bu bölgelerden hiçbirineba¤lant› göstermedi¤i anlafl›ld›.

Sonuç: Klini¤i süreklilik modelini destekleyen bu ailedeflizofreni ve bipolar bozukluk için daha önce saptanm›fl or-tak kromozom bölgelerine ba¤lant› analiziyle ba¤lant› gös-terilemedi. Bu durumda ailede yine psikoz fenotipi temelal›narak genom taramas› yap›lmas› planlanmaktad›r.

Anahtar Sözcükler: Bipolar bozukluk, flizofreni, flizoafektifbozukluk, psikotik bozukluk, ba¤lant› analizi

SUMMARY: Hunting the Susceptibility Gene forPsychosis: A Study of a Family Overloaded withSchizophrenia and Bipolar Disorder

Objective: It is a long-standing debate whetherschizophrenia and bipolar disorder are separate clinicalentities or different poles on a spectrum. In this paper wepresent a family overloaded with schizophrenia, andschizoaffective, bipolar and unipolar disorders. Commonloci for bipolar affective disorder and schizophrenia weretested by linkage analysis.

Method: The pedigree of an index family which had beenfollowed by our department for nearly 20 years wasextended. The index family members were diagnosed bytwo psychiatrists with two distinct structured interviewschedules (SCID-I and SADS-L). A field visit wasundertaken for the evaluation of the extended family (n= 40)and SADS-L was used for psychiatric assessment. Bloodsamples were collected for molecular studies. A linkagestudy has been performed for overlapping susceptibilityregions for schizophrenia and affective disorders (10p13-p12, 13q32, 18p and 22q11-q13) and a locus (20p11.2-q13) to which a linkage had been shown in a bipolarfamily who lived in the same region. Both autosomalrecessive and dominant mode of inheritance wereassumed in the analysis.

Results: The pedigree consisted of 108 individuals ofwhom 23 are affected. All affected subjects presentedpsychotic features except for 5 unipolar patients. Thepedigree was reconstructed with respect to psychosisphenotype. Further linkage and haplotype analysisexcluded all five loci on chromosomes 10, 13, 18, 20 and22 under both autosomal dominant and recessive modesof inheritance assumption.

Conclusion: A potential linkage between the psychosisgene and reported susceptibility loci overlapping inbipolar affective disorder and schizophrenia was notdemonstrated Genome-wide analysis should beperformed.

Key Words: Bipolar disorder, schizophrenia,schizoaffective disorder, psychotic disorders, geneticlinkage

8

GİRİŞ

Ruhsal hastal›klara yatk›nl›k yaratan genlerson y›llarda üzerinde çok çal›ş›lan bir konudur.Geniş aile çal›şmalar›, ikiz ve evlat edinme çal›ş-malar› yan›s›ra moleküler biyolojik yaklaş›mlaretiyolojiye katk›s› olan genetik etkenlerin varl›ğ›-n› desteklemekle birlikte, ruhsal hastal›klar›n or-taya ç›k›ş›ndan tek bir genin sorumlu olmad›ğ›aç›kt›r. Bu alandaki çal›şmalar kal›tsal geçişin te-melinde çok etkenli (multifaktoriyel) ve çok gen-li (oligojenik-polijenik) mekanizmalar›n rol ald›-ğ›n› düşündürmektedir. Çok etkenli ve çok genlihastal›klar›n tek örneği ruhsal bozukluklar değil-dir. Hipertansiyon, diabetes mellitus gibi s›k gö-rülen başka baz› hastal›klarda da benzer meka-nizmalar söz konusudur. İster tek gen, istersekarmaş›k etiyolojili olsun bir hastal›ktan sorumlugenin saptanmas›na yönelik yaklaş›mlardan enyayg›n olarak kullan›lanlar›, genetik belirleyici-lerin (DNA marker) hastal›kla ilişkisini test edenbağlant› (linkage) ve ilişkilendirme (association)çal›şmalar›d›r (Akarsu ve Lüleci 2002). Her ikiside matematiksel kavramlard›r, farkl› olas›l›klar›verirler. Bağlant› analizi ile ayn› kromozom üze-rinde birbirine yak›n iki yerleşimin ana-babadançocuğa aktar›l›rken bir arada geçiş olas›l›ğ› he-saplanmaktad›r. Bu iki yerleşim birbirlerine nekadar yak›n ise, birarada kal›t›lmalar› olas›l›ğ› okadar yüksektir. Bu tip çal›şmalar esas olarak ge-çiş şekli, gen frekans› ve penetrans› bilinen basitMendelyen geçiş gösteren hastal›klar›n genetiği-ni anlamada başar›l› olmaktad›r. İlişkilendirmeise ruhsal hastal›klar gibi kal›t›m kal›b› tam ola-rak belirlenemeyen hastal›klarda tercih edilenyöntemdir. Bu yöntemle hasta ve kontrol grupla-r›nda belirli bir genetik belirleyiciye ilişkin alel-lerin frekanslar› karş›laşt›r›l›r. Hasta ve kontrolgruplar› aras›nda alel dağ›l›m›nda istatistiksel birfark varsa; başka bir deyişle hastalar hep ayn›aleli al›rken sağlamlar başka bir aleli al›yorsahastal›k ile aleller aras›nda bir ilişki (asosiyas-yon) olduğu söylenebilir. Özetlenecek olursa,bağlant› analizinde hastal›ğ›n bir kromozom böl-gesine bağl› olup olmad›ğ› s›nan›rken, ilişkilen-dirme analizinde tiplendirilen genetik belirleyici-nin bir tek alel ile s›k› bir ilişki içinde olup olma-d›ğ› araşt›r›l›r. Her iki yöntemin de avantajlar›ve dezavantajlar› göz önüne al›narak son y›llardabu yöntemlerin iç içe kullan›ld›ğ› iki aşamal› genharitalama stratejileri önerilmektedir (Davies ve

ark. 1994). Bu tip yaklaş›mda genom geniş bir yada birkaç aile üzerinden taran›r ve bağlant› anali-zi ile aday bölgeler belirlenir. Daha sonra sadeceilgili kromozom bölgelerine yönelik olarak iliş-kilendirme ve/veya bağlant› çal›şmalar› düzenle-nir. Bağlant› analizlerinin başar›s› istatistik ana-lizlere yetecek genişlikte ailelerin saptanabilme-sine bağl›d›r ve gen haritalama alan›nda çal›şan-lar›n hiçbir zaman vazgeçemediği en klasik yön-temdir. Uygun aile bulunabildiği zaman, ilişki-lendirme çal›şmalar›na göre daha önemli bulgu-lar saptanabilir.

Geniş aile çal›şmalar›ndaki varsay›m, ailedehastal›ktan sorumlu en az›ndan bir adet majorgen olduğudur. Ancak yeteri kadar büyük ailesaptanm›ş olsa bile, ruhsal hastal›klar gibi karma-ş›k etiyolojili hastal›klarda bu varsay›m› s›narkengöz önüne al›nmas› gereken sorunlar vard›r. Busorunlardan biri ailelerde birden fazla ruhsal has-tal›k için yüklülük görülebilmesidir. Örneğin bi-polar bozukluğu olan kişilerin ailelerinde bipolar,unipolar ve şizoafektif bozukluğun ya da şizofre-nisi olan kişilerin ailelerinde şizofreni, unipolarve şizoafektif bozukluğun normal topluma göredaha fazla görüldüğü bilinmektedir (Gershon veark. 1988, Berrettini 2000). "Ayn› ailede birdenfazla ruhsal hastal›k olduğunda bu hastal›klarayatk›nl›k yaratan ortak bir genin mi, yoksa, herhastal›ktan sorumlu farkl› genlerin mi söz konu-su olduğu" sorusuna yan›t bulunmaks›z›n genaraşt›rmalar› için uygun bir varsay›m oluşturmakolas› değildir.

Oysa ki bu soru y›llard›r psikiyatrinin de yan›tbulmakta zorland›ğ› bir noktay› sorgulamaktad›r.Psikotik sendromlar›n homojen alt tiplere ayr›l-mas›, 19. yüzy›ldan beri önemli bir bilimsel tar-t›şma konusu olmuştur. Kraepelin’in öne sürdüğüve yayg›n kabul gören bu modele göre şizofrenive bipolar bozukluk, etiyolojileri, klinik özellik-leri ve tedavileri farkl› hastal›klard›r (Crow1990). Yeni tan› sistemleri de esas olarak bu kav-ram üzerine kurulmuştur. Bu görüş şizofreni vebipolar bozukluğun bağ›ms›z olarak kal›t›ld›ğ›n›gösteren ikiz ve aile çal›şmalar› ile desteklen-mektedir (Baron ve ark. 1982, Coryell veZimmerman 1988, Kendler ve ark. 1985, 1993,Tsuang ve ark. 1980). Öte yandan bir başka gö-rüş şizofreni ve bipolar bozukluğun ayr› hastal›k-lar olmad›ğ›, psikotik bozukluklar›n farkl› kliniktiplerinin bir yelpaze oluşturduğu; bir anlamda

9

bir süreklilik (continuum) gösterdiği şeklindedir(Crow 1990, Taylor 1992). Bu görüşe göre psiko-tik hastal›ğ›n aktar›m› bipolar ya da şizofreni içinözgül değildir. İki bozukluğun bir arada görüldü-ğü az say›da ailelerin bildirildiği çal›şmalar sü-reklilik modelini desteklemektedir (Pope veYurgelun-Todd 1990).

Son y›llarda süreklilik hipotezine en büyükdestek, gen haritalama çal›şmalar›ndan gelmiştir.Bağlant› çal›şmalar›, şizofreni ve duygudurumbozukluklar›yla ilgili yatk›nl›k bölgelerinin baz›kromozomlarda örtüşme gösterdiğine işaret et-

mektedir: 10p13-p12, 13q32, 18p ve 22q11-q13(Wildenauer ve ark 1999). Şizofreni ve duygudu-rum bozukluklar›na genetik yatk›nl›kla ilişkili ol-duğu öne sürülen baz› kromozom bölgelerininörtüşmesi, iki bozukluğun paylaşt›ğ› ortak genlerolabileceğini düşündürmektedir. Bu bulgular kar-ş›s›nda psikiyatrik genetik araşt›rmalarda sonzamanlarda bipolar ya da şizofreniye değil, psi-koz geliştirmeye yatk›nl›k üzerine odaklan›lm›ş-t›r (Potash ve ark. 2000). Berrettini (2000) bipo-lar ve şizofreni ailelerinde örtüşen lokuslar› göz-den geçirmiş ve 10p13-p12, 13q32 ve 22q11-

Ş: Şizofreni, ŞA: Şizoafektif Bozukluk, BAB: Bipolar Afektif Bozukluk tip 1, UD: Unipolar depresyon.

TABLO 1. Aile Üyelerinin Klinik Özellikleri.

Aile ağac›numaras›

6283

727897

(5. Kardeş)

79

8156

96(4. Kardeş)

94(1. Kardeş)

95(2. Kardeş)

8592933690

(anne)

80

59

8276697764

Cinsiyet

KK

KKE

E

KE

E

E

K

EKEEK

E

E

KKEKK

Yaş

5344

401925

33

2364

28

32

31

6231327853

33

62

5339443455

Başlang›çyaş›

3022

201820

17

1940

16

14

14

4016132052

17

20

?27403455

Sanr›/Varsan›

kötülük görme/+al›nma, kötülükgörme/+al›nma kötülük görme/+al›nma/-al›nma, kötülükgörme,edilgenlik/-al›nma (depresyonda)büyüklük (manide)/+derealizasyon/+kötülük görme,al›nma/-al›nma (mani vedepresyonda)/+al›nma, etkilenme,büyüklük(manide) al›nmakontrol edilmesuçlanma,(depresyon)/+kötülük görme, al›nma(depresyon)/-kötülük-görme/-büyüklük/-büyüklük/+büyüklük/-büyüklükkötülük görme/-

al›nma kötülükgörme/+nihilistik, kötülükgörme/--/--/--/--/--/-

Psikotikdönem say›s›

(Ş)

3-44-5

SürekliSürekliSürekli

––

––––

––

––

––

––––––––––

––

––

––––––––––

Maniknöbet say›s›(BAB, ŞA)

––––

––––––

4

––0

3

7

6

23

Pek çok11

––

––

––––––––––

Depresyon nöbetisay›s›

(BAB, ŞA, UD)

––––

––––––

1

2Pek çok

1

3

4

13

Pek çok00

2

2

?5-63-411

Ş, kronik, paranoid tipŞ, kronik, paranoid tip

Ş, kronik, paranoid tipFonksiyonel psikozŞ, kronik, paranoid tip

ŞA, manik tip, esas olarakşizofrenik, kronik tipŞA, depresif tip esas olarakşizofrenik, kronik tipŞA, manik tip, esas olarak afektifsubakut tip

ŞA, manik tip, esas olarak afektifakut tip (RDC’ye göre)

BAB (DSM-IV’e göre)

BABBABBABBABManik bozukluk

Manik bozukluk

UD

UDUDUDUDMajor depresif bozuklukMajor depresif bozukluk

Tan›

10

q13 bölgelerinin saf şizofreni ve bipolar bozuk-luk için örtüştüğünü, 18p11.2 bölgesine odakla-nan çal›şmalardaki ailelerde ise şizofreniden baş-ka şizoafektif bozukluğu olan hastalar›n da bu-lunduğunu vurgulam›şt›r (Schwab ve ark. 1998,Lin ve Bale 1997). Bu nedenle 18p11.2 bölgesi-nin, süreklilik modeli için daha ileri kan›tlar sağ-layabileceği de öne sürülmüştür (Berretini 2000).Süreklilik hipotezinin doğru olduğu varsay›ld›-ğ›nda, aile içinde birikim gösteren ruhsal hasta-l›klar psikoz temel al›narak bir fenotipik yelpazealt›nda s›n›flanabilir ve şizofreni ya da bipolarayol açan genler yerine psikoza yatk›nl›k yaratanen az bir genomik bölgenin varl›ğ› ispatlanabilir.Yap›lan kaynak taramas›nda fenotipin bu kadargeniş bir tan›mla belirlendiği başka genetik çal›ş-maya ulaş›lamad›. Ancak farkl› tan› gruplar›ndaSchneider’in birinci s›ra belirtilerinin kal›t›m›n›inceleyen bir ikiz çal›şmas› bulunmaktad›r(Cardno ve ark. 2002).

Biz bu çal›şmam›zda en az 7 kuşak (140 y›l)boyunca farkl› ruhsal hastal›klar›n yüklülük gös-terdiği bir ailede süreklilik varsay›m›n s›nanma-s›na yönelik bir dizi değerlendirmenin ilk bulgu-lar›n› sunacağ›z.

Aile, bir uçta şizofreni, ara form olan şizo-afektif bozukluk ve diğer uçta bipolar bozuklukile unipolar depresyona kadar değişen bir spekt-rum içinde toplam 23 hasta birey içermektedir.Bu kişilerin on sekizinde ortak bir fenotip olarakpsikoz saptanm›şt›r. Bu aile ile ilgili varsay›m›-m›z ailede psikoza yatk›nl›k oluşturan ortak birgenin kuşaklar aras› kal›t›m gösterdiğidir. Bu ge-nin saptanmas› için: 1) hastalar›n fenotip özellik-lerinin belirlenmesi, 2) bipolar ve şizofrenidensorumlu olarak gösterilen ortak kromozom bölge-lerinin bağlant› analizi ile değerlendirilmesi, 3)bu bölgelerde olumsuz sonuç al›nmas› halindegenom taramas› çal›şmalar›n›n başlat›lmas› plan-lanmaktad›r. Sunulan yay›n bu plan›n ilk iki aşa-mas›n› içermektedir.

YÖNTEM

Örneklem

HÜTF Psikiyatri Anabilim Dal› taraf›ndanyaklaş›k 20 y›ld›r izlenmekte olan hastalar›n yerald›ğ› çekirdek aileden başlanarak aile genişletil-miştir. Çekirdek aile, teyze çocuklar› olan annebaba ve yaşayan 6 çocuktan oluşmaktad›r. Ayr›ca

Aile-ağac›numaras›

89 (baba)98 (6. Kardeş)99 (7. Kardeş)

6157

58637465

669160

5384

498775

Cinsiyet

EKK

EE

EKKE

KKK

EK

EEK

Yaş

582221

5360

70474958

553860

7169

865155

Başlang›çyaş›

––––––

––––

––––––––

––––––

––––

––––––

Sanr›/Varsan›

––––––

––––

––––––––

––––––

––––

––––––

Psikotikdönem say›s›

(Ş)

––––––

––––

––––––––

––––––

––––

––––––

Manik nöbetsay›s›

(BAB, ŞA)

––––––

––––

––––––––

––––––

––––

––––––

Tan›

––––––

––––

––––––––

––––––

––––

––

Ş: Şizofreni, ŞA: Şizoafektif Bozukluk, BAB: Bipolar Afektif Bozukluk tip 1, UD: Unipolar depresyon.

TABLO 1. Aile Üyelerinin Klinik Özellikleri (Devam›).

Depresyon nöbetisay›s›

(BAB, ŞA, UD)

––––––

––––

––––––––

––––––

––––

––––––

11

ailenin biri 4 yaş›ndayken pnömoni nedeniyleölen toplam üç çocuğunda, rikets-alopesi sendro-mu bulunmaktad›r.

Araçlar

DSM-IV Eksen I Bozukluklar› İçin Yap›-land›r›lm›ş Klinik Görüşme (SCID-I; Structu-red Clinical Interview for DSM-IV Axis Disor-ders): Majör DSM-IV eksen I tan›lar›n›n konmas›için First ve arkadaşlar› (1997) taraf›ndan gelişti-rilmiş ve Amerikan Psikiyatri Birliği (APA 1994)taraf›ndan yay›mlanm›ş, yap›land›r›lm›ş bir kli-nik görüşme ölçeğidir. Türkçe’ye uyarlama, ge-çerlik ve güvenilirlik çal›şmas› Çorapç›oğlu vearkadaşlar› (1999) taraf›ndan yap›lm›şt›r.

Duygulan›m Bozukluklar› ve Şizofreni Öl-çeği-Yaşam Boyu Versiyonu (The Schedule forAffective Disorders and Schizophrenia-Life timeversion / SADS-L): Endicott ve Spitzer (1978)taraf›ndan Araşt›rma Tan› Ölçütleri (ResearchDiagnostic Criteria/RDC)’ne uygun tan› koymakamac›yla geliştirilen yar› yap›land›r›lm›ş bir gö-rüşme çizelgesidir. Ölçeğin Türkçe çevirisi, ge-çerlik ve güvenilirlik çal›şmalar› yap›lm›şt›r(Saka ve ark. 1998, Uluşahin ve ark. 2000).

İşlem

Çekirdek ailenin yaşayan tüm üyeleri, iki psi-kiyatr taraf›ndan değerlendirilmiştir. Bir psikiyatrSCID I, diğeri ise SADS-L kullanarak değerlen-dirme yapm›şlar ve böylece hasta bireylerin tan›-lar›, iki ayr› tan› sistemine (DSM-IV ve RDC)göre konmuştur. Görüşmeciler değerlendirmeleri-ni, dosya kay›tlar› ile aile ve hastalar› izleyendoktorlar›n sağlad›ğ› bilgileri göz önüne alarak;ama birbirlerinin tan›lar›na kör kalarak yapm›ş-lard›r. Burada amaç, çekirdek aile üyelerinin fe-notiplerinin tan›mlanmas›nda iki farkl› tan› siste-mi kullan›larak ayr›nt›l› ve güvenilir bir değerlen-dirmenin sağlanmas›d›r.

Ailenin geri kalan üyelerinden ulaş›labilen 32birey, yaşad›klar› köye gidilerek iki psikiyatr ta-raf›ndan SADS-L verilerek değerlendirilmiştir.Geniş aile ağac› Şekil 1’de sunulmuştur. Tüm bi-reyler moleküler genetik analizler için kanlar›al›nmas› konusunda bilgilendirilerek yaz›l› onayvermişlerdir. Çal›şma için Hacettepe ÜniversitesiEtik Kurulu’ndan onay al›nm›şt›r (Onay No:HEK 01/7).

BÖLGE

10p13-p12

13q32

18p11.2

22q11.q13

20p11-q13

Belirleyici

D10S1423D13S154D13S779D13S895D18S843D18S542D18S877D22S689D22S683D22S1045D20S481

OD

−∞−∞−∞−∞−∞−∞−∞−∞−∞−∞0.90

OR

−∞EB−∞−∞−∞−∞−∞−∞−∞−∞EB

OD

–2.16*–2.16*–2.16*–1.44–1.18–1.180.09–1.18–2.16*–2.16*0.81

OR

–1.18EB

–2.16*–1.44EB

–1.18–1.18–2.16*–2.16*–2.16*

EB

OD

–1.33–1.33–1.33–0.89–0.67–0.670.27–0.67–1.33–1.330.72

OD

–0.58–0.58–0.58–0.39–0.25–0.25–0.33–0.25–0.58–0.58–0.52

OR

–0.25EB

–0.58–0.39EB

–0.25–0.25–0.58–0.58–0.58EB

TABLO 2. Bipolar ve Şizofreni İçin Bildirilen Ortak Bölgelere Yönelik "Lod” Puanlar›1.

OR

–0.67EB

–1.33–0.89EB

–0.67–0.67–1.33–1.33–1.33EB

EB: Eksik Bilgi. Belirlenen kal›t›m kal›b› varsay›m› alt›nda genetik belirleyicide bilgi eksikliği vard›r (Homozigotluk vs.) OD: Otozomal dominant varsay›m alt›nda elde edilen "Lod” puan›OR: Otozomal resesif varsay›m alt›nda elde edilen "Lod” Puan› (*) Hastal›k lokalizasyonu ilgili genetik belirleyici en az 5 cM civar›nda olamaz. 1Analizler sadece çekirdek aile bireylerine uygulanm›şt›r. Tablo içindeki değerler logaritmiktir ve hastal›k lokalizasyonunun ilgili genetik belirleyiciye bağlant›olas›l›ğ›n› s›nar. Negatif değerler bölgeden uzaklaş›ld›ğ›n› pozitif değerler ise bağlant›y› destekler. Pozitif değerin 3’ün üstünde olmas› “tam bağlant›y›” gösterir.Çekirdek aile bireylerinin say›s›n›n az olmas› nedeniyle istatistik olarak 3’ün üstünde değer elde edilemez. =0.00 cM’da “-” sonucunun al›nmas› çal›ş›lanbelirleyici ile hastal›k geni aras›nda en az bir rekombinasyonun olduğunu gösterir ve d›şlanma kriteridir. 20 numaral› kromozom d›ş›ndaki bölgelerde tiplendirilenbelirleyicilerle gerek otozomal dominant gerekse otozomal resesif kal›t›m kal›b› varsay›m› alt›nda =0.00 cM’da “-” sonucu al›nm›şt›r. 20 numaral› kromozombölgesi için normal bireylerden biri rekombinasyon göstermektedir. Bu bireyde henüz belirti yoktur ancak hastal›ğ›n daha geç başlayabilme olas›l›ğ› gözönüneal›narak iki normal birey hastal›k aç›s›ndan şüpheli olarak kodland›ğ›nda pozitif değere ulaş›lm›şt›r.

OR

–0.23–0.23–0.23–0.15–0.08–0.08–0.22–0.08–0.23–0.230.30

OR

–0.08EB

–0.23–0.15EB

–0.08–0.08–0.23–0.23–0.23EB

OR

–0.05–0.05–0.05–0.04–0.02–0.02–0.07–0.02–0.05–0.05–0.09

OR

–0.018EB

–0.05–0.04EB

–0.02–0.02–0.05–0.05–0.05EB

0.00 0.05 0.200.10 0.30 0.40

Rekombinasyon Fraksiyonu ( cM)

12

Moleküler analizler

Çekirdek aile bireyleri (Şekil 2; Birey: 89-90;94-99) şu ana kadar hem şizofreni hem de bipolarbozukluk için örtüşen yerleşimler olarak bildiri-len 10p13-p12, 13q32, 18p11 ve 22q11-q13 yer-leşimlere bağlant› analizi ile s›nand›. Daha önceKonya bölgesinden örneklediğimiz bir ailede20p11.2-q13 bölgesine, bipolar bozukluk içinbağlant› saptanm›şt› (Radhakrishna ve ark 2001).Burada bildirdiğimiz aile de yak›n bir coğrafibölgeden olduğu için iki aile aras›nda genetikaç›dan benzerlik olabileceği düşüncesi ile20p11.2-q13 bölgesinden seçilen genetik belirle-yiciler de çal›ş›ld›. Wildenauer ve arkadaşlar›(1999) ile Berretini (2000)’nin gözden geçirme

çal›şmalar›nda bildirdikleri önemli genetik belir-leyiciler: 10p bölgesi için D10S1423, 13q içinD13S174,18p için D18S53, 22q için D22S278dir. 20p11.2-q13 için D20S481 belirleyicisi kri-tik olarak seçilmiştir (Akarsu ve ark 2002). Bugenetik belirleyicilerin kendileri ya da yak›n›nda-ki belirleyiciler analizde kullan›ld›. ÖrneklerDNA izolasyonunu takiben PCR (polimerasechain reaction) amplifikasyonu ile çoğalt›ld›, de-naturan poliakrilamit jel elektroforezi yap›larakalellerin ayr›lmas› sağland›, gümüş nitrat boya-mas› ile aleller görünür hale getirilerek fotoğraf-land›. Sonuçlar haplotip (kromozom üzerindealellerin s›ralan›ş düzeni) analizleri ve bağlant›analizi ile değerlendirildi. Bağlant› analizinde

ŞEKİL 1. Saha Çal›şmas› Sonucunda Genişletilmiş Aile Ağac›. Kesikli çizgi köydeki bireylerden öğrenilen, kesin olmayan akrabal›k ilişkisini göstermektedir. Şizofreni için tam dolu; şizoafektif için 3/4oranda dolu; bipolar bozukluk için yar› dolu ve unipolar depresyon için ise 1/4 dolu semboller kullan›lm›şt›r. Kareli sembol psikotik unipolardepresyonu olan bireyleri ifade etmektedir. Ortadan çizgi ile gösterilen bireyler intihar etmişlerdir. Sembollerin üzerindek yatay çizgimuayene edilmiş bireyleri belirlerken, sembollerin alt›ndaki (*) işareti rikets-alopesi sendromu olan bireyleri göstermektedir. 66 ve 74numaral› bireyler ayn› kişidir.

13

LINKAGE program›n›n MLINK alt program›kullan›ld›. Çekirdek aile otozomal dominant veresesif gen varsay›mlar› ile analiz edildi. Çekir-dek aile sonuçlar›nda pozitif bulgu saptanmas›durumunda tüm aile bireyleri ayn› işlemler tek-rarlanarak genotiplendi.

BULGULAR

Bu çal›şmada sunulan aile başl›ca iki yöndendikkat çekicidir: 1- Aile bireylerinin baz›lar›ndagözlenen otozomal resesif rikets-alopesi sendro-mu. 2- Ailenin farkl› ruhsal hastal›klar aç›s›ndan

ŞEKİL 2. Çekirdek Ailedeki 4 Farkl› Kromo-zom Bölgesine Ait Haplotipler.13, 18 ve 22 numaral› kromozomlar için kulla-n›lan polimorfik DNA belirleyicilerinin bu böl-geler için bildirilmiş olan kritik belirleyicilereuzakl›ğ› ve belirleyicilerin s›ras› verilmiştir. Bubelirleyicilere ait bilgiler Marshfield MedicalGenetic Veri Bankas› (http://research.marshfi-eldclinic.org/genetics) ve insan genom projesitaraf›ndan haz›rlanan Ensembl (http://www.en-sembl.org) ortak veri bankas›ndan elde edilmiş-tir. 13q32 bölgesi için: sentromer-D13S154-(8cM)-D13S779-(1.4cM)-D13S174-(12cM)-D13S895-telomer; 18p11.2 bölgesi için: telo-mer-D18S843-(12cM)-[D18S53/D18S542]-(10cM)-D18S877-sentromer; ve 22q11-q13 böl-gesi için: sentromer-D22S689-(7cM)-[D22S278/D22S683]-(5cM)-D22S1045-telo-mer. 10 numaral› kromozom bölgesi için bildiri-len kritik belirleyicinin kendisi tiplendirildiğiiçin haplotip yap›lmam›şt›r. Otozomal dominantkal›t›m kal›b› varsay›m› alt›nda anneden al›nankromozom parças› kutu içinde işaretlenerek gös-terilmiştir. Klinik tan›lar her bir bireyin alt›ndasunulmuştur. Ş: Şizofreni; ŞA: Şizoafektif;BAB: Bipolar afektif bozukluk; rikets-alopesisendromu olan bireyler (*) ile işaretlenmiştir.

14

yüklülük göstermesi. Rikets alopesi sendromu(OMIM No: 277440; On Line Inheritance In Manhttp://www3.ncbi.nlm.nih.gov/Omim) Vitamin Dreseptöründe mutasyonlarla giden, yüksek dozvitamin D tedavisine cevap vermeyen şiddetli ra-şitizm ve gelişme geriliği, hipokalsemi, ve alope-si ile seyirli otozomal resesif bir hastal›kt›r. Vita-min D eksikliğinin başta şizofreni olmak üzerebaz› psikiyatrik hastal›klara yatk›nl›k yapt›ğ› ilerisürülmüştür (McGrath 1999). Aile bu aç›dan de-tayl› olarak incelenmiş ve herhangi bir ilişki sap-tanamam›şt›r. Bu çal›şmayla ilgili bulgular başkabir yay›n›n konusu olduğu için bu yaz›m›zda yeralmayacakt›r.

Klinik değerlendirme ve fenotipik s›n›fla-ma

Aile Türkmen kökenli Beren aşiretine bağl›-d›r. Yedi yüz y›l önce Karaman’›n Ayranc› ilçesi-ne bağl› bir köyüne yerleşmişlerdir. Köyde başl›-ca geçim kaynağ› küçükbaş hayvanc›l›kt›r. Köy-de halen 1000 hane bulunmakla birlikte, köydesürekli yaşayan nüfus yaklaş›k 1000 kişidir. Çe-kirdek aile 1977 y›l›nda rikets alopesi tan›s› ko-nan k›zlar›n›n tedavisi için Ankara’ya göçmüşler-dir.

Burada iki ayr› tan› sistemine göre değerlendi-rilmiş olan çekirdek aile üyelerinin klinik sunu-mu özet olarak verilecektir.

ŞEKİL 3. Çal›şmada Kullan›lan DNA Belirleyicilerinin Çekirdek Aile Bireylerine Ait Alel Dağ›l›mlar›. PBR322: alel büyüklüklerini anlamaya yarayan referans belirleyici. Birey numaralar› aile ağac› numaralar› ile uyumlu olarak her genotipinüst taraf›na yerleştirilmiştir (89-99 şeklinde). Ayn› bireylere ait genotip sonuçlar› jellerin alt k›s›mlar›nda yer almaktad›r (4-6; 2-4 gibi). Solüst tarafta D10S1423 numaral› DNA belirleyicisi bağlant› gözlenmemesine örnek olarak konulmuştur. Hasta kardeşler annelerinden 2 numaraile gösterilen aleli kal›tm›ş görünürken 96 numaral› birey aç›kça karş› kromozomu, yani 4 numaral› aleli kal›tmaktad›r. Şeklin sağ taraf›ndaD20S481 belirleyicisine ait görüntü pozitif sonucu göstermek için kullan›lm›şt›r. Anne (90 numaral› üye) 6-9 gibi bir genotipe sahip iken 4hasta çocuk annelerinden 6 numaral› aleli alarak pozitif segregasyonu desteklemektedirler. Bu sonuç göz önüne al›narak tüm aile genotiplen-miş ve şeklin en alt›nda gösterilmiştir. Bu analizde çekirdek aile için gözlenen pozitif sonuç kaybolmuş ortak alel saptanamam›şt›r. 72numaral› bireye ait sonuç alel 4’ü içermesi aç›s›ndan referans olarak kullan›lm›şt›r. Alel 4 (241 baz çifti) daha önceki çal›şmam›zda bipolarbozukluk ile ilişkilendirme saptad›ğ›m›z aleldir. Alel 4 bu ailede psikozdan sorumlu değildir.

fi: fiizofrenifiA: fiizoafektifBAB: Bipolar afektif bozuklukUD-P:Depresyon psikotik özellikliUD: Unipolar depresyonD20S481

15

Anne (üye no:90): Elli üç yaş›nda, ev han›-m›, hiç eğitim görmemiş. Elli iki yaş›na kadarherhangi bir ruhsal rahats›zl›k öyküsü yok. Yak-laş›k bir y›l önce k›z kardeşleri ile miras yüzün-den ortaya ç›kan tart›şmalar sonucu uykusuz kal-m›ş, birkaç gün sonra bir manik nöbet içine gir-mişti. Hastane koridorlar›nda oynay›p, yükseksesle şark› söylüyor ve çok konuşuyordu. Uykuuyumad›ğ›n›, yine de dağ/taş kadar kuvvetli ol-duğunu söylüyordu, fakir insanlara yard›m etmekistiyordu. Doktorlar›na çeşitli hediyeler getiriyor-du. Tedavisinde tipik antipsikotikler kullan›ld› ve10 haftada tam iyileşme sağland›. Üç ay ilaca de-vam ettikten sonra kendiliğinden tedaviyi kesti,halen belirtisi yok. Tek bir mani nöbeti geçirenhastaya DSM-IV’e göre bipolar afektif bozuk-luk, RDC’ye göre manik bozukluk tan›s› kon-muştur.

Baba (üye no:89): Elli sekiz yaş›nda, imam,4 y›l önce devlet görevinden emekli olmuş. Öy-küde ya da şu anda herhangi bir psikiyatrik bo-zukluğa ilişkin bilgi ve muayene bulgusu yok.

Birinci Kardeş (üye no:94): 32 yaş›nda

imam, erkek, evli, 1 yaş›nda bir k›z› var. İlk kez14 yaş›ndayken psikotik özelliklerle giden birmajor depresyon nöbeti geçirmiş; antidepresanve tipik antipsikotiklerle tedavi edilmiş. Bu nö-betten sonra imam hatip lisesine devam edip me-zun olmuş. Mezun olduğu y›l hastaneye yatmas›-n› gerektiren bir mani nöbeti olmuş. Söz edilenbu iki hastal›k nöbeti bir başka hastanede tedaviedilmiş. Daha sonra 6 mani, 2 depresyon nöbetidaha geçirdi. Mani ve depresyon nöbetlerindebenzer psikotik özellikler vard›. Mani nöbetleris›ras›nda TV’dan mesajlar alma ve onlara yan›tverme şeklinde al›nma sanr›lar› olduğu öğrenilenhastan›n, ayr›ca baz› güçler taraf›ndan yönetildi-ğini düşünme şeklinde de Schneider belirtileri ol-duğu saptand›. Ayr›ca CIA taraf›ndan görevlen-dirilen bir gizli ajan, başbakan, bazen de Tanr› yada peygamber olduğuna inanma şeklinde büyük-lük sanr›lar› da vard›. Bu nöbetler s›ras›nda sal-d›rgan davran›şlar, hareketlilikte art›ş, düşüncele-rinde h›zlanma, bas›nçl› konuşma, uyku ihtiya-c›nda azalma ve dikkat dağ›n›kl›ğ› bildiriliyordu.En uzun mani nöbeti 20 hafta içinde yat›şt›.Depresyon nöbetleri ise çökkün duygudurum, ilgi

ŞEKİL 4. Psikoz Temel Al›narak Yeniden Düzenlenmiş Olan Aile Ağac›.

16

ve istek azl›ğ›, iştah ve uyku azalmas›, şiddetliyorgunluk hali; kontrol edilme, al›nma ve suçlu-luk sanr›lar› ile gitmekteydi. RDC tan›s› şizo-afektif bozukluk iken DSM-IV’e göre bipolarafektif bozukluk tan›s› kondu. Hasta üç y›ld›r dü-zenli lityum kullanmakta. Bu süreç içinde evlen-miş, ailesinin sorumluluğunu alabilmiş ve devletmemuru olarak çal›şmaya başlam›şt›r.

İkinci kardeş (üye no:95): 31 yaş›nda, ka-d›n, bekar, çal›şm›yor. Şiddetli vitamin D’ye di-rençli riketsi, total alopesisi ve cüceliği (boyu:109 cm) var. Lise mezunu. İlk kez 14 yaş›ndaöğrenciyken psikotik özelliklerle giden bir dep-resyon nöbeti geçirdi. 18 yaş›nda ilk mani nöbetiortaya ç›kana kadar üç depresyon nöbeti daha ol-du. Yaklaş›k 2-3 ay süren depresyon ve bundanbiraz daha uzun süren mani nöbetleri iki senedebir tekrarlad›. Depresyon nöbetleri s›ras›nda kö-tülük görme ve al›nma sanr›lar› oluyordu. Maninöbetlerinde ise psikotik öğeler saptanmad›. Aradönemlerinde ruhsal belirtisi olmuyor, kardeşle-rinin hastane işleri ve tedavilerinin sorumluluğu-nu üstleniyor. RDC ve DSM-IV tan›lar› bipolarbozukluktur. Hasta bipolar bozukluk için lityumve valproat, rikets için kalsiyum laktat ve kalsit-riol tedavisi almaktad›r.

Üçüncü kardeş (üye no:100): 4 yaş›nda, er-kek, pnömoni nedeniyle ölmüş. Bu kardeşte derikets-alopesi sendromu varm›ş.

Dördüncü kardeş (üye no:96): 28 yaş›nda,erkek, imam, evli 1 yaş›nda bir oğlu var. Çökkünduygudurum, iştah kayb›, sinirlilik, konuşmak is-tememe, psikomotor yavaşlama şeklindeki ilkpsikiyatrik yak›nmalar liseden mezun olduğu y›lortaya ç›km›ş. K›sa bir süre sonra kötülük görmesanr›lar› tabloya eklenmiş. Akrabalar›n›n nazar-lar›n›n değeceğini düşünerek evden kaçm›ş ve üçgün kendisinden haber al›namam›ş. Sonra da sal-d›rgan davran›şlar› nedeniyle hastaneye yat›r›l-mas› gerekmiş. EKT ve antipsikotik ilaçlarla te-davi edilen hastada 7 ay sonra antipsikotik ilaçla-r› kestiğinde dezorganize konuşma ve toplumdançekilme gibi psikotik belirtilerde alevlenme oldu.Tekrar antipsikotik ilaç başland›ğ›nda semptom-lar kontrol alt›na al›nabildi. Aile taraf›ndan has-tal›k öncesi işlev düzeyine hiç dönemediği belir-tilmekle birlikte alevli psikotik dönemler aras›n-da garson olarak çal›şmaya devam edebildi. Da-ha sonra 1994, 1996 ve 1998 y›llar›nda işitme

varsan›lar› ve TV’dan çeşitli emirler alma gibial›nma sanr›lar› ile giden üç mani nöbeti oldu.Tedavi uyumu iyi olmad›ğ› için depo antipsikotiktedavisi önerildi. Halen imam olarak devlet me-murluğu yapmakta. RDC ve DSM-IV için şizo-afektif bozukluk ölçütlerini karş›lamaktad›r.

Beşinci kardeş (üye no:97): 25 yaş›nda er-kek, bekar, işsiz. Diğer erkek kardeşleri gibiimam hatip lisesinden mezun olmuş. Çekirdek ai-ledeki tek şizofrenik üye. Şizofreni için RDC veDSM-IV ölçütlerini karş›lamakta. Belirtiler ilkkez 20 yaş›nda iken ortaya ç›km›ş. Bunlar kötü-lük görme, al›nma ve bedensel edilgenlik sanr›la-r› şeklinde imiş. Bir tak›m iyi ve kötü cinleri ol-duğuna inan›yormuş. Bu cinler kendisini isteme-diği şeyler yapmaya zorluyormuş. Davran›şlar›hakk›nda yorum yapan ve kendisine emir verensesler duyuyormuş. Kendi bak›m›n› yürütemiyor,yemek yemiyormuş. Hastaneye yat›r›larak tipikantipsikotik ilaçlarla tedaviye başlanmas›ndanbirkaç hafta sonra şikayetler düzeldi. Taburcu-luktan sonra da ilaçlar›n› hemen kesti ve ard›ndanyak›nmalar› tekrarlad›. Tedavi uyumsuzluğu sür-düğü için sonunda depo antipsikotik önerildi. Ha-yat›n›n hiçbir döneminde çal›şamad›.

Alt›nc› kardeş (üye no:98): 22 yaş›nda ka-d›n, santral memuresi. Rikets-alopesi sendromuvar. Boyu 115 cm. Bu kardeşin ergenlik döne-minde fizik görünümü ile ilgili olarak, insan iliş-kilerinde baz› güçlükler yaşad›ğ› öğrenilmiş, an-cak aile ya da hastadan bunun d›ş›nda herhangibir ruhsal bozukluğa ilişkin öykü al›nmam›şt›r.

Yedinci kardeş (üye no:99): 21 yaş›nda ka-d›n, Aç›k Öğretim Fakültesinde okuyor. Herhan-gi bir ruhsal bozukluk belirtisi olmam›ş.

Aile genişletilince beş şizofreni, dört şizo-afektif, alt› bipolar, bir manik bozukluk ve yediunipolar bozukluk saptanm›şt›r. Unipolar bozuk-luğu olan hastalardan beşi d›ş›nda bütün hasta bi-reylerin psikotik özellikler taş›d›ğ› belirlenmiştir.Genişletilmiş aileye ait tan› değerlendirmeleri veklinik özellikler Tablo 1’de yer almaktad›r.

Moleküler çal›şma bulgular›

Dört farkl› yerleşime (10p13-p12, 13q32,18p11.2 ve 22q11-q13) ait haplotip sonuçlar› Şe-kil 2’de sunulmuştur. Haplotipler değerlendirilir-ken ilk planda anne (üye no: 90) ve 4 çocuğunda(üye no: 94-97) görülen psikoz fenotipi esas al›n-

17

m›şt›r. Otozomal dominant kal›t›m kal›b› varsay›-m› alt›nda hastal›k ile belirleyici aleller aras›ndabağlant› olduğunun ilk işareti annenin hastal›k ta-ş›d›ğ› varsay›lan kromozomunun 4 hasta kardeşekal›t›lm›ş olmas›, normal kardeşlerde ise hastal›khaplotipinin gözlenmemesidir. Haplotipler buyönden izlendiği zaman her bir kromozom bölge-sinde beklediğimiz varsay›m›n en az bir hasta bi-rey için karş›lanmad›ğ› görülmektedir. (ÖrneğinD10S1423 numaral› gösterge için hasta olan 96numaral› birey diğer hasta kardeşleri ile eş geno-tipi paylaşmamaktad›r. Yine normal kardeşlerhastalar ile ayn› aleli anneden kal›tm›ş görün-mektedirler). Alellerin aile bireyleri aras›ndakidağ›l›m›n›n görülebilmesi için D20S1423 belirle-yicisine ait sonuçlar örnek olarak seçilmiş ve Şe-kil 3’te sunulmuştur. Bağlant› analizi de gerekotozomal dominant gerekse otozomal resesif ka-l›t›m kal›b› varsay›ld›ğ›nda negatif sonuçlar ver-mektedir (Tablo 2). Bu sonuçlara bak›larak ailedekal›t›lan psikoz fenotipinin bu dört yerleşime debağlant› göstermediği düşünülmüştür.

20 numaral› kromozom ile ilgili bağlant› ana-lizi D20S481 DNA belirleyicisi kulan›larak ya-p›lm›şt›r. D20S481 belirleyicisinin 241 baz çiftiuzunluğundaki 4 numaral› aleli ile bipolar fenoti-pi aras›nda ilişki daha önceki çal›şmam›zda sap-tanm›şt› (Akarsu ve ark 2002). Çekirdek aileningenotip sonuçlar› kal›t›lan alelin 4 numaral› alelyerine 234 baz çifti uzunluğundaki 6 numaral›alel olduğunu gösterdi. 4 hasta kardeş annelerin-den ayn› 6 numaral› aleli kal›tm›ş durumda idiler(Şekil 3). Normal kardeşlerden biri de annelerin-den bu aleli alm›şt›. Otozomal dominant varsa-y›m alt›nda bağlant› analizi etkilenmiş aleli alanbu normal birey nedeni ile negatif sonuç verdi.Psikiyatrik hastal›klarda başlang›ç yaş› geç ola-bildiği için normal bireylerdeki rekombinasyon-lara bakarak bölgenin d›şlanmas› yanl›ş sonuçvereceği için normal kardeşler hastal›k aç›s›ndanşüpheli olarak kodlanarak analizler tekrarland›.Pozitif Lod Puan› elde edildi (Tablo 2). Ailenintamam› olas› bir bağlant› için test edildi ancakhastalar aras›nda ortak bir alel saptanamad› (Şe-kil 2). Bölgeden seçilen başka genetik belirleyici-ler (D20S851, F20S1143, D20S481 ve D20S159)kullan›larak haplotip analizi yap›ld›ğ› zaman dahasta bireylerin ortak bir haplotip paylaşmad›kla-r› görüldü (sonuçlar buraya eklenmemiştir). Bubulgulara bakarak 20 numaral› kromozom bölge-si olas› bir bağlant› yönünden d›şland›.

TARTIŞMA

Psikiyatrik bozukluklar›n ailesel yayg›nl›ğ› ileilgili veriler, büyük oranda hasta yak›nlar› vekontrollerden oluşan örneklemlerle yap›lan çal›ş-malardan elde edilmiştir. Ancak, 1980’lerden ön-ce yay›mlanm›ş aile çal›şmalar›n›n hiçbirinde bu-gün için geçerli yöntemler kullan›lmam›şt›r. Da-ha sonra yap›lan çal›şmalarda da önemli yöntemsorunlar› vard›r. Taylor’a (1992) göre bu yöntemsorunlar›n›n en önemlileri, yüz yüze psikiyatrikgörüşmelerin olmay›ş›; sistematik veri toplamaaraçlar›n›n ve yap›land›r›lm›ş tan› ölçütlerininkullan›lmay›ş› ve akrabalar›n tan›lar›n›n hastan›ntan›s›na kör olarak konulmay›ş›d›r. Bu tip yön-tem sorunlar›n›n varl›ğ› geniş ailelerden eldeedilecek verilerin gen haritalama amaçl› olarakkullan›lmas›n› direkt olarak etkiler. Bu noktay›göz önüne alarak bu çal›şmada ayr›nt›l› fenotiptan›mlaman›n yap›labilmesi için çekirdek aileüyeleri iki ayr› tan› sistemi arac›l›ğ› ile değerlen-dirildi. Çok say›da görüşmeci gerektiren ve fazlazaman alan bu yöntem, araşt›rman›n saha çal›ş-mas› bölümünde kullan›lamad›. Geniş ailenin de-ğerlendirilmesinde, ara biçim olan şizoafektif bo-zukluk tan›s› için daha kapsay›c› olan RDC tan›sistemi seçildi.

Çekirdek ailede DSM-IV ölçütlerine göre üçbipolar, bir şizoafektif bozukluk ve bir şizofreni,RDC’ye göre ise bir manik bozukluk, bir bipolar,iki şizoafektif bozukluk ve bir şizofreni tan›s› ko-nuldu. İki üyenin [anne (üye no: 90), 1. kardeş(üye no:94)] tan›lar› iki sisteme göre farkl› idi.Anne tek bir mani nöbeti geçirmişti. DSM-IV tekbir mani nöbetini bipolar bozukluk için yeterlisayarken RDC’ye göre tek nöbetle manik bozuk-luk tan›s› koyulmaktad›r. İki sistem aras›ndakien önemli fark bipolar bozukluk ve şizoafektifbozukluk tan›lar›ndad›r. Daha geniş bipolar öl-çütleri tan›mlayan DSM-IV’e göre, Schneider be-lirtilerinin bulunmas› bipolar bozukluk tan›s›n›nkonmas›na engel değildir. RDC ise duygudurumauygun olmayan psikotik belirtileri ancak nöbetinen ağ›r döneminde ve geçici olarak ortaya ç›karsabipolar bozukluk kapsam›na almaktad›r. Bu du-rumda birinci kardeş DSM-IV’te bipolar,RDC’de şizoafektif bozukluk ölçütlerini karş›la-maktad›r. Bu tan›lar›n uzun y›llard›r tutulan dos-ya kay›tlar›ndan edinilen bilgilerden yararlan›la-rak konulduğu ve belirtilerin farkl› hastal›k nö-

18

betlerinde benzer olduğu göz önüne al›n›nca son-raki y›llarda da değişmesi beklenmemektedir.

Aile genişletilince farkl› ruhsal tan›lar›n aileiçindeki y›ğ›l›m özelliğinin değişmediği gözlen-mektedir. Ulaş›labilen aile üyeleri aras›nda çoksay›da unipolar, bipolar, şizoafektif bozukluklarve şizofreni gibi farkl› ruhsal bozukluklar sap-tanm›şt›r.

Üç kuşak boyunca unipolar, bipolar, şizoafek-tif bozukluklar ve şizofreni gibi farkl› ruhsal bo-zukluklar›n y›ğ›l›m gösterdiği bu aile süreklilikmodelini desteklemektedir. Daha önce benzerbildiriler olmakla birlikte, bunlar hem az say›da-d›r hem de küçük çapl›d›r (Dalby ve ark. 1986,McGuffin ve ark. 1982, Pope ve Yurgelun-Todd1990). Pope ve Yurgelun-Todd (1990) iki kuşakbipolar birinci derece akrabalar› olan şizofrenikiki aile sunmuşlard›r. Taylor (1992) aile, ikiz veevlat edinme verilerini gözden geçirdiği çal›şma-da şizofreni ve duygulan›m bozukluklar› aras›ndaen az›ndan k›smi bir örtüşme olduğunu savun-maktad›r. Ancak bu konuda yeterli moleküler ge-netik çal›şma yap›lmadan kesin bir sonuca var›la-mayacağ›n› vurgulamaktad›r. Yine Valles ve ar-kadaşlar› (2000) özellikle psikotik belirtilerin eş-lik ettiği ve ağ›r seyreden bipolar hastalar›n bi-rinci derece akrabalar›nda şizofreni riskinin yük-sek olduğunu göstermişlerdir.

Gen haritalama çal›şmalar› için süreklilik mo-delini destekleyen bir aile ile çal›ş›lmas›, daha s›-n›rl› fenotipik özellikler taş›yan bir aile ile çal›ş-maya oranla belirgin zorluklar içermektedir.Yüklülük gösteren fenotiplerin her birinin eşitoranda katk› yapan farkl› genler taraf›ndan belir-lendiği varsay›ld›ğ›nda aile geniş olmakla birlik-te tek bir fenotip için analizlerde kullanabileceği-miz birey say›s› çok azalmaktad›r. Örneğin; bi-zim ailemizde ruhsal hastal›k görülen 23 bireyde4 farkl› fenotip görülmektedir. Her bir fenotipifarkl› bir gen belirliyorsa ortalama bir gen için5-6 bireylik bir örneklem söz konusu olacakt›r.Bu da istatistik aç›dan herhangi bir yerleşimebağlant›y› test etmeye yetmez. Ancak başka birbak›ş aç›s›yla bu dört ayr› fenotipin içerdiği ortakbaz› özellikler saptanabilirse ailenin tamam›ndamajör etkili bir genin etkisinden söz etmek müm-kün olabilir. Bu aç›dan incelendiğinde unipolarbozukluğu olan hastalar›n beşi d›ş›nda bütün has-ta bireylerin psikotik özellikler taş›mas› ailedeki

ruhsal hastal›ğ›n ortak fenotipik özelliğidir. Bunedenle Şekil 4’te aile ağac› bu ortak fenotipözelliğe göre, başka bir deyişle psikoz olup ol-mamas›na göre tekrar düzenlenmiştir.

Şekil 4’e bak›ld›ğ› zaman ailede kal›t›lan psi-koz fenotipinde kad›n erkek fark› gözlenmemesiX’e bağl› kal›t›m modellerini d›şlamaktad›r (ka-d›n 8, erkek 10). Otozomal kal›t›m aç›s›ndan yo-rum yapmak için aile gerekli ölçütleri karş›lama-maktad›r. Bunun birinci nedeni ilk dört kuşağ›nfenotipik özelliklerinin bilinmemesidir. Sonrakikuşaklarda da ailenin neredeyse tümünde yak›nakraba evlilikleri görülmektedir. Bu otozomal re-sesif kal›t›m› destekler görünmekle birlikte alttayatan ve düşük penetransl› otozomal dominantbir genle kal›t›m kal›b›n›n gözden kaçmas›na ne-den olabilir. Bu nedenle gen haritalama çal›şma-lar›nda bu aile için veriler değerlendirilirken heriki model de göz önüne al›nm›şt›r. Ailelerde kal›-t›m kal›b›n›n yorumlanmas›n› güçleştiren etken-lerden birisi de erkenleşme (anticipation) olgusu-dur. Erkenleşme baz› genetik geçişli hastal›klar-da yeni kuşaklarda klinik tablonun eski kuşaklaraoranla daha erken başlamas› ve daha şiddetli sey-retmesi demektir (Speer 1998). Bu da belirtilerinhafifliği nedeni ile özellikle ilk kuşaklardaki bi-reylerde hastal›ğ›n gözden kaçmas› sonucunu do-ğurabilir ve aile hakk›nda yorum yapmay› güç-leştirir. Klinik gözlemlere dayanan baz› çal›şma-lar, aile yüklülüğü olan bipolar bozukluğun dahagenç kuşaklara gidildikçe daha erken başlad›ğ›n›ve daha şiddetli hastal›k tablosu gösterdiğini önesürmektedir (McInnis ve ark. 1993, Basset veHoner 1994). Ancak genişletilmiş aile ağac›n›ndikkatle incelenmesi ile, bu aile için çok aç›k birerkenleşme olgusundan söz edilemeyeceği görül-müştür.

Burada tan›tt›ğ›m›z aile, kuşaklar boyu aile içievlilikler yapan, farkl› ruhsal hastal›klar›n birara-da ve yüklü olarak görüldüğü bir ailedir. Fakl› fe-notipler göstermelerine karş›n ortak psikotiközellikler taş›yan böyle bir ailede bir yatk›nl›kgeninin bulunmas› ruhsal hastal›klar›n s›n›flan-d›rmas› aç›s›ndan büyük önem taş›yacakt›r. Buyaz›da şimdiye kadar dört farkl› kromozom böl-gesinde bildirilen hem bipolar hem de şizofrenifenotiplerinin ortak genetik belirleyicilerine bağ-lant› araşt›r›ld›. Ancak, gerek dominant gerekseresesif varsay›m alt›nda bu bölgelere olas› birbağlant› saptanamad›. Aile ayn› zamanda Türk

19

KAYNAKLARAkarsu AN, Kara-Ozer S, Yuncu Z ve ark. ( 2002) Saturation

mapping of bipolar affective disorder (BPAD) susceptibility locuson chromosome 20p11.2-q11.2. Am J Hum Genet, 2002, 71: 469,(sunu no: 1749).

Akarsu AN, Lüleci G (2002) Gen haritalamas›: ne demek, hari-talar nas›l oluşturuluyor, neler içeriyor, nas›l yorumlan›yor? DokuzEylül T›p Dergisi, (İnsan genomu projesi-özel say›): 29-39.

American Psychiatric Association (1994). Diagnostic and Sta-tistical Manual of Mental Disorders, 4. Bask› (DSM-IV). Washing-ton, DC. American Psychiatric Press.

Baron M, Gruen R, Asnis L ve ark. (1982) Schizoaffective ill-ness, schizophrenia and affective disorders, morbidity risk and ge-netic transmission. Acta Psychiatr Scand 65: 253-262.

Bassett AS, Honer WG (1994) Evidence for anticipation inschizophrenia. Am J Hum Genet, 54:864-870.

Berrettini WH (2000) Susceptibility loci for bipolar disorder:Overlap with inherited vulnerability to schizophrenia. Biol Psychi-atry, 47: 245-251.

Çorapç›oğlu A, Aydemir Ö. Y›ld›z M ve ark. (1999) DSM-IVEksen I Bozukluklar› için Yap›land›r›lm›ş Klinik GörüşmeninTürkçe’ye Uyarlanmas› ve Güvenirlik Çal›şmas›. İlaç ve TedaviDergisi.

Cardno AG, Sham PC, Farmer AE ve ark (2002) Heritability ofSchneider‘s first-rank symptoms. Br J Psychiatry, 180:35-38.

Coryell W, Zimmerman M (1988) The heritability of schizoph-renia and schizoaffective disorder. Arch Gen Psychiatry, 45: 323-327.

Crow TJ (1990) The continuum of psychosis and its geneticorigins. Br J Psychiatry, 156: 788-797.

Dalby JT, Morgan D, Lee ML (1986) Single case study: schi-zophrenia and mania in identical twin brothers. J Nerv Ment Dis174: 304-308.

Davies JL, Kawaguchi Y, Bennt ST ve ark. (1994) A genome-wide search for human type 1 diabetes susceptibility genes. Nature,371: 130-136.

Endicott J, Spitzer LR (1978) A Diagnostic Interview: TheSchedule for Affective Disorders and Schizophrenia. Arch GenPsychiatry, 35: 837-844.

First MB, Spitzer RL, Gibbon M ve ark (1997) Structured Cli-nical Interview for DSM-IV Axis I Disorders (SCID-I) ClinicalVersion. Washington DC, American Psychiatric Press.

Gershon ES, De Lisi LE, Hamovit ve ark. (1988) A controlledfamily study of chronic psyhoses, schizophrenia and schizoaffecti-ve disorder. Arch Gen Psychiatry, 45: 328-336.

Kendler KS, Grunberg AM, Tsuang MT (1985) Psychiatric ill-ness in first-degree relatives of schizophrenic and surgical controlpatients: a family study using DSM-III-R criteria. Arch GenPsychiatry, 42:770-779.

Kendler KS, McGuire M, Gruenberg AM ve ark. (1993) TheRoscommon family study I. Methods, diagnosis of probands, andrisk of schizophrenia in relatives. Arch Gen Psychiatry, 50: 527-540.

Lin JP, Bale SJ (1997) Parental transmission and D18S37 allelesharing in bipolar affective disorder. Genet Epidemiol, 14: 665-668.

McGrath J (1999) Hypothesis: Is low prenatal vitamin D a risk-modifying factor for schizophrenia. Schizophr Res, 40: 173-177.

McGuffin P, Reveley AM, Holland A (1982) Identical triplets:nonidentical psychosis? Br J Psychiatry, 14:1-6.

McInnis MG, McMahon FJ, Chase GA ve ark. (1993) Anticipa-tion in bipolar affective disorder. Am J Hum Genet, 53: 385-390.

Pope HG, Yurgelun-Todd D (1990) Schizophrenic individualswith bipolar first-degree relatives: analysis of two pedigrees. J ClinPsychiatry, 51:97-101.

Potash JB, Willour VL, Lan TH ve ark. (2000) Evidence forlinkage of psychotic bipolar disorder tp 13q31 and 22q13. Am JHum Genet, 67: 47 (sunu no 186).

Radhakrishna U, Şenol S, Herken H ve ark. (2001) An appa-rently dominant bipolar affective disorder (BPAD) locus on chro-mosome 20p11.2-q13 in a large Turkish pedigree. Eur J Hum Ge-net, 9:39-45.

Saka MC, Uluşahin A, Batur S ve ark. (1998) Duygulan›m Bo-zukluklar› ve Şizofreni Çizelgesi Türkçe formu güvenirlik çal›şma-s›. Türk Psikiyatri Dergisi, 9: 265-268.

Schwab SG, Hallmayer J, Lerer B ve ark. (1998) Support for achromosome 18p locus conferring susceptibility to functionalpsychoses in families with schizophrenia by association and linkageanalysis. Am J Hum Genet, 63: 1139-1146.

Speer MC (1998) Basic concepts in genetics. Approaches to ge-ne mapping in complex human diseases. JL Haines, MA Pericak-Vance (Eds), Wiley-Liss Inc. s. 45.

Taylor MA (1992) Are schizophrenia and affective disorder re-lated? A selected literature review. Am J Psychiatry, 149: 22-32.

Tsuang MT, Winokur G, Crowe RR (1980) Morbid risks ofschizophrenia and affective disorders among first-degree relativesof patients with schizophrenia, mania, depression and surgical con-ditions. Br J Psychiatry, 137: 497-504.

Uluşahin A, Kara S, Batur S ve ark. (2000) Duygulan›m Bo-zukluklar› ve Şizofreni Çizelgesi: Türkçe formu geçerlik ve güve-nirlik çal›şmas›. Psikiyatri Psikoloji Psikofarmakoloji Dergisi,8:100-105.

Valles V, Van Os J, Guillamat R (2000) Increased morbid riskfor schizophrenia in families of in-patients with bipolar illness.Schizophr Res, 42:83-90.

Wildenauer DB, Schwab SG, Maier W ve ark. (1999) Do schi-zophrenia and affective disorder share susceptibility genes? Schi-zophr Res, 39: 107-111.

aileleri için bildirilen 20 numaral› kromozombölgesine test edildi, bu bölgeye bağlant› da d›ş-land›. Ailenin bir çok özelliği psikoza yatk›nl›kgeni aç›s›ndan üzerinde daha fazla çal›ş›lmas›n›gerektirmektedir. Bu yaz›da sözü edilen yerle-

şimlere bağlant› gösterilememiş olsa da başkabağlant›lar araşt›r›lmal›d›r. Bu aç›dan aile, geno-mu 5-10 cM aral›klarla rastgele tarayan genomtaramas› primerleri arac›l›ğ› ile yeni bir yerleşimbulunmas› amac›l›ğ›yla çal›ş›lmaya haz›rd›r.