Universidade de São Paulo

Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto

Programa de Pós-Graduação em Imunologia Básica e Aplicada

Autores: Ana Carolina Pagliarone e Étori Aguiar Moreira

Imunidade Inata

Imunidade é o termo que se refere à proteção contra enfermidades infecciosas.

Didaticamente, é classificada em dois tipos: inata (ou natural) e adaptativa (ou adquirida). Em

termos evolutivos, a imunidade inata foi a primeira a surgir, abrangendo desde plantas até

mamíferos. É caracterizada pela rapidez na resposta (ocorre em poucas horas), devido ao fato de

seus componentes já estarem preparados para combater a infecção, mesmo quando esta se encontra

ausente. Além disso, alguns constituintes da imunidade inata estão situados em locais estratégicos

de constante contato com agentes provenientes do meio externo, como a pele e superfície das

mucosas do trato respiratório, gastrointestinal e geniturinário. Assim, a imunidade inata é composta

por:

a) barreiras:

- pele: possui fortes junções entre as células que evitam a entrada de microrganismos. A

presença de ácidos graxos presentes no sebo e substâncias microbicidas no suor (como a lisozima)

impedem a sobrevivência de muitos microrganismos.

- superfície das mucosas: o muco secretado por células locais é importante no

aprisionamento de microrganismos, além de possuir substâncias microbicidas. Cílios presentes em

células da traquéia auxiliam na movimentação do muco, impedindo a adesão de agentes estranhos

ao organismo. O baixo pH estomacal e a presença de enzimas antimicrobianas na saliva também são

importantes fatores de defesa.

- microbiológicas: constituída pela microbiota normal presente no intestino, que compete

por espaço e nutrientes com microrganismos patogênicos, além de produzir substâncias

antibacterianas.

b) componentes celulares: as células efetoras da imunidade inata são representadas

principalmente pelos fagócitos (neutrófilos, monócitos e macrófagos), células dendríticas e células

NK (Natural Killer). Os neutrófilos têm meia-vida curta e possuem grânulos citoplasmáticos

contendo enzimas microbicidas importantes no processo de eliminação dos agentes infecciosos. Os

macrófagos possuem maior capacidade fagocítica e, ao contrário dos neutrófilos, multiplicam-se e

sobrevivem por mais tempo no sítio de infecção nos tecidos. As células dendríticas, por sua vez,

caracterizam-se por longas projeções de membrana e, uma vez estimuladas, executam tanto a

pinocitose quanto a fagocitose de partículas. Também são importantes na integração da imunidade

inata com a adaptativa. Já as células NK, são células circulantes originárias de progenitor linfóide

que atuam de maneira diferente dos fagócitos, uma vez que possuem muitos grânulos contendo

mediadores que, ao serem liberados, induzem a morte da célula-alvo por citotoxicidade.

c) componentes moleculares: compreendem as citocinas, quimiocinas e as proteínas do

complemento e de fase aguda.

- citocinas: são proteínas que medeiam diversas respostas celulares, como ativação, inibição,

diferenciação e crescimento. Existem em grande variedade e atuam no organismo de forma

autócrina, parácrina ou endócrina, exercendo suas funções ligando-se a receptores específicos

presentes na superfície das células.

- quimiocinas: são proteínas de baixo peso molecular com finalidade exclusiva de recrutar

leucócitos para os locais de infecção e tecidos linfóides. Como as citocinas, também atuam via

ligação a receptores específicos na superfície celular.

- proteínas do complemento: são plasmáticas e atuam na amplificação da fagocitose e da

inflamação, além de eliminarem agentes infecciosos.

- proteínas de fase aguda: sintetizadas no fígado, auxiliam na fagocitose e na ativação do

sistema do complemento.

1. Reconhecimento de patógenos

Quando agentes infecciosos ultrapassam as barreiras epiteliais alcançando os tecidos

subjacentes, entram em contato com populações de células da imunidade inata, como macrófagos e

células dendríticas residentes. A interação dessas células com os agentes infecciosos ocorre por

intermédio dos Receptores de Reconhecimento de Padrão (PRR, do inglês Pattern Recognition

Receptors) que, por sua vez, reconhecem os Padrões Moleculares Associados a Patógenos (PAMP,

do inglês Pathogen-Associated Molecular Pattern). Os PAMP são estruturas comuns conservadas

evolutivamente e essenciais para a sobrevivência dos microrganismos. Como exemplo, podemos

citar a flagelina (componente do flagelo bacteriano), LPS (lipopolissacarídeo da parede de bactérias

Gram-negativas), zimosan (componente da parede celular de fungos), dsRNA (RNA dupla fita,

comum em alguns vírus), dentre outros. Os PRR podem ser encontrados em diferentes populações

celulares e estar presentes tanto na membrana plasmática ou endossomal, como os receptores TLR

(Toll-Like Receptors), quanto no citoplasma, como os receptores RLR (RIG-1-Like Receptors) e

NLR (Nod-Like Receptors). Quando ocorre a interação PAMP-PRR, ocorre liberação de sinais

intracelulares que culminam na indução da transcrição de genes importantes para a ativação celular

ou a indução da fagocitose. Diferentes PRR são expressos numa mesma célula, o que faz que esta

tenha capacidade de reconhecer várias classes de microrganismos.

2. Mecanismos efetores: fagocitose e inflamação

Para o controle e proteção contra os agentes infecciosos, os fagócitos primeiramente devem

reconhecer os microrganismos-alvo que por sua vez, são mortos pela fagocitose. Ademais, estas

células podem amplificar a resposta imune através da inflamação (Figura 1).

a) Fagocitose: é o processo que consiste na ingestão de microrganismos ou partículas

sólidas pelas células fagocíticas. Essas formam prolongamentos citoplasmáticos que envolvem os

microrganismos ou partículas sólidas, endocitando-os, formando uma vesícula denominada

fagossomo. Posteriormente, ocorre a fusão do fagossomo com lisossomos, formando assim o

fagolisossomo, onde enzimas lisossomais e intermediários reativos de nitrogênio (como o óxido

nítrico (NO) e espécies reativas de oxigênio (ROS- Reactive Oxygen Species, como o ânion

peróxido e o peróxido de hidrogênio) são produzidos para a destruição do microrganismo.

b) Inflamação: consiste no recrutamento celular com a finalidade de amplificar a resposta

imunológica no sítio infeccioso. Quando macrófagos residentes são ativados ao reconhecerem o

agente infeccioso por PRR, produzem citocinas pró-inflamatórias (IL-1, TNF e IL-6) que estimulam

as células do endotélio vascular a expressarem moléculas de adesão (selectinas). As selectinas são

reconhecidas por receptores expressos nos leucócitos circulantes, o que promove a fraca adesão

destas células à superfície endotelial. Devido à força do fluxo sanguíneo em conjunto com a fraca

adesão, os leucócitos circulantes deslizam sobre o endotélio (rolamento). Quimiocinas produzidas

no local da infecção pelas células residentes e por células endoteliais ativadas auxiliam no

recrutamento e na adesão dos leucócitos ao endotélio, além de induzirem aumento da afinidade de

ligação das integrinas (outra classe de moléculas de adesão) expressas nos leucócitos aos seus

ligantes nas células endoteliais. Tal interação intensifica mais a adesão destas células ao endotélio e

inicia o processo de migração, no qual os leucócitos transpassam a parede endotelial por diapedese,

alcançando o sítio de infecção nos tecidos a fim de eliminar os microrganismos.

Além do recrutamento celular, as células residentes no local infeccioso (fagócitos,

mastócitos) também produzem mediadores que aumentam o fluxo sanguíneo (rubor e calor),

causam a vasodilatação e o aumento da permeabilidade do endotélio vascular. Consequentemente,

há o acúmulo de fluídos e células provenientes da circulação, formando o edema (inchaço). Tais

alterações teciduais causadas por estes mediadores inflamatórios sensibilizam receptores neuronais

levando à dor e, em casos mais crônicos, à perda de função do local inflamado. Deste modo, calor,

rubor, inchaço, dor e perda de função, são os sinais clínicos da inflamação.

Além de ser crucial no recrutamento e na amplificação dos mecanismos efetores da

imunidade inata, a inflamação também é importante em outras funções, como remoção de células e

tecidos lesados, inativação de toxinas e reparo tecidual.

microrganismosmuco, substâncias antimicrobianas

Barreira epitelial

O2-

H2O2

ROS

FAGÓCITO

fagossomo

lisossomo

fagolisossomo

NO

ENZIMAS

PAMP

PRR

Mediadores inflamatórios

Tecido

neutrófilo(ROLAMENTO)

(ADESÃO)

(MIGRAÇÃO)

fagolisossomo

integrina

receptor de integrina

selectina

receptor de selectina

Recrutamento celular

ativação

Endotélio

Fagocitose

Inflamação

Figura 1. Ilustração da ativação e indução dos mecanismos efetores da imunidade inata contra microrganismos. Devido ao rompimento das barreiras epiteliais, os microrganismos alcançam os tecidos subjacentes. Fagócitos residentes reconhecem PAMP de microrganismos através dos seus receptores PRR e fagocitam os agentes infecciosos, que são englobados dentro de fagossomos que por fim se fundem a lisossomos (fagolisossomos). Dentro dos fagolisossomos, os microrganimos são destruídos pela ação das enzimas líticas lisossomais e das espécies reativas de oxigênio (ROS) e nitrogênio (óxido nítrico - NO) (Fagocitose). Os fagócitos ativados produzem mediadores inflamatórios que induzem a expressão de moléculas de adesão e receptores na superfície endotelial (selectinas e receptores para integrinas) que facilitam a adesão dos leucócitos circulantes (neutrófilos, inicialmente). Em resposta a quimiocinas produzidas no local, os leucócitos migram para o sítio de infecção nos tecidos por diapedese (Inflamação), onde reconhecem os microrganismos e exercem suas funções na tentativa de eliminá-los.

3. Implicações clínicas na imunidade inata

A importância da imunidade inata é constatada quando se observa o que certas alterações

em seu funcionamento podem acarretar na defesa do organismo. Deficiências em seus

componentes, evasão de seus mecanismos efetores por microrganismos e polimorfismos genéticos

em seus receptores podem causar efeitos deletérios na imunidade do organismo. Por exemplo,

indivíduo com baixo número de neutrófilos (neutropênico) é mais susceptível a infecções fúngicas e

bacterianas do que indivíduo que apresente número normal destas células. Microrganismos que

conseguem sobreviver no interior de fagócitos estabeleceram alguns mecanismos de evasão à

fagocitose, como a lise da membrana do fagossomo, o impedimento da fusão deste com lisossomos

e a alteração do pH do fagolisossomo, que inibe a atividade de enzimas microbicidas. Por outro

lado, há doenças congênitas nas quais o indivíduo apresenta deficiências na funcionalidade da

resposta imune inata (Tabela).

Disfunções na amplitude da atividade de seus mecanismos efetores também levam efeitos

negativos ao organismo. O choque séptico é um exemplo do que ocorre quando a resposta

inflamatória é exagerada. Isso ocorre em consequência da alta produção de mediadores

inflamatórios na corrente sanguínea pelas células que são ativadas ao reconhecerem

microrganismos que se multiplicam no sangue. Como resultado, o excesso de mediadores

produzidos leva à vasodilatação sistêmica o que diminui a pressão arterial, resultando em irrigação

sanguínea insuficiente nos órgãos (choque).

DOENÇA DEFICIÊNCIA CONSEQUÊNCIA

Granulomatose crônica Produção deficiente de ROS por fagócitos.

Infecções recorrentes com bactérias intracelulares e fungos.

Deficiência de adesão leucocitária tipo-1

Expressão reduzida ou ausência de integrinas.

Infecções recorrentes de bactérias e fungos.

Deficiência de adesão leucocitária tipo-2

Expressão reduzida ou ausência de selectinas.

Infecções recorrentes de bactérias e fungos.

Síndrome de Chédiak-Higashi

Formação de fagolisossomos. Infecções recorrentes com bactérias piogênicas.

Defeitos Toll-like Sinalização TLR Infecções microbianas recorrentes.

Tabela: Doenças congênitas relacionadas à imunidade inata.

4. Considerações finais:

Houve grande avanço no conhecimento sobre a imunidade inata nas últimas décadas, mas

muitas questões ainda precisam ser elucidadas. A presença de outros receptores e mecanismos

utilizados na defesa do organismo, a capacidade da resposta imune inata em discriminar

microrganismos comensais e patogênicos, além do seu papel em outras atividades como no reparo

tecidual e na manutenção da homeostase são questões que ainda necessitam mais investigações.

Enfim, a imunidade inata representa fonte de importantes pesquisas que, certamente, desvendarão

importantes estratégias utilizadas na defesa e na homeostase do organismo.

5. Referências:

Abbas, A. K.; Lichtman, A. H. Imunologia Celular e Molecular, 6º ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2008.

Janeway C.A. J.; Medzhitov, R. Innate Immune Recognition. Annual Review of Immunology, 20:197–216, 2002.

Medzhitov, R. Innate Immunity: quo vadis? Nature Immunology, vol.11, number 7, July 2010.

Staros, E. B. New Approaches to Understanding Its Clinical Significance. American Journal of Clinical Pathology, 123:305-312, 2005.