Imunidade Inata - FMUP - 11 Out 2012 - 3.º Ano - T24

IMUNIDADE INATA

Imunologia BásicaFMUP 11 Out 2012

André Borges da SilvaMariana MatiasMaycoll Ferreira Vieira

Prof.ª M.ª Cristina Abreu

SUMÁRIO

1. Resposta Imunológica

2. Introdução

3. Barreiras

4. Fagocitose

5. Inflamação

6. Tipos Celulares

6.1. Neutrófilos

6.2. Monócitos e Macrófagos

6.3. Linfócitos NK

6.3.1. Vias Apoptóticas

6.5. Outros Tipos Celulares

6.5.1. Células Dendríticas

7. Padrões de Reconhecimento

8. Recetores de Reconhecimento

9. Citocinas na Imunidade Inata

10. Sistema de Complemento

10.1. Fatores Humorais na Imunidade Inata

10.2. Nomenclatura

10.3. Vias: Clássica, das Lectinas e Alternativa

10.4. Vias de Ativação

10.5. Mecanismos Reguladores

10.6. Recetores

10.7. Efeitos Biológicos

11. Imunidade Inata vs. Imunidade Adaptativa

RESPOSTA IMUNOLÓGICA

Resposta biológica à agressão endógena ouexógena envolvendo componentes celulares esolúveis que se organizam de forma a manter ahomeostasia e adquirir resistência a nova agressão.

INTRODUÇÃO

Sistema Imune

ImunidadeInata ouNatural

ImunidadeAdaptativa ou

Específica

INTRODUÇÃO

ImunidadeInata

Barreirasanatómicas

Barreirasfisiológicas

Barreirasfagocíticas

Barreirainflamatória

BARREIRAS

FAGOCITOSE Macrófagos

Eosinófilos

Neutrófilos

Monócitos

Vacúolos:

Respostaoxidativa

• NADPH fagossomaoxidase -> ROS e RNS

• iNOS -> Óxido Nítrico(NO)

Resposta nãooxidativa

• Lisozima

• Proteases

• Defensinas

• BPI

• Catelicidinas

INFLAMAÇÃO

Resposta protectiva inespecífica dos organismos a uma agressão tecidular que visa eliminar a causaoriginal da lesão assim como as células necróticasresultantes

INFLAMAÇÃO

TIPOS CELULARES

Neutrófilos

Monócitos e Macrófagos

Linfócitos Natural Killer (NK)

Outros Tipos Celulares

TIPOS CELULARES - NEUTRÓFILOS

Mais abundantes no plasma (100 Mil milhões/dia)

Primeiros a migrar para locais de infeção

Fagocitam micro-organismos opsonizados (p.ex: IgG, fragmentos complemento C3)

Eferocitose

Recetores:

“Toll-like” receptors: TLR2, TLR4.

Outros recetores (ex: CR1, CR3)

TIPOS CELULARES – MONÓCITOS E MACRÓFAGOS

Monócitos são precursores circulantes dos macrófagos

Macrófagos são caraterísticos do tecido onde residem(ex: células Kupffer, células alveolares)

Ativação: Toll-like receptors (PAMPs de bactérias, fungos, vírus) e recetores de citoquinas (IFN-γ)

Grandes produtores de mediadores inflamatórios (IL-1, IL-6, TNF-alfa, quimiocinas).

Microglia tem papel central na génese de doenças neurodegenerativas.

TIPOS CELULARES – LINFÓCITOS NATURAL KILLER (NK)

Células linfóides sem recetores específicos para antigénios.

Respondem a infeções virais e células tumorais.

Ativação: Modelo de sinais opostos:

Sinais ativadores vs. sinais inibitórios

Produção IFN-γ

Apoptose:

Via FasL

Via Granzimas e Perforinas

“Missing Self Model”

Famílias:

- Lectin-like

- Immunoglobulin-like

VIAS APOPTÓTICAS

TIPOS CELULARES – LINFÓCITOS NATURAL KILLER (NK)

TIPOS CELULARES – OUTROS Células apresentadoras de antigénios (APCs)

Mastócitos

Plaquetas

Células Epiteliais

…

TIPOS CELULARES – CÉLULAS DENDRÍTICAS

Ligação entre imunidade inata e adaptativa -> Interage com The Tc.

Recetores: TLRs.

Maturação: ↑ produção MHC classe II

Desencadeiam resposta oxidativa e não oxidativa apósfagocitose

Células plasmacitóides (baço):

Subgrupo de células dendríticas

Produção de interferão tipo I

PADRÕES DE RECONHECIMENTO – PAMPS, DAMPS

& ‘MISSING SELF’ MOLECULES

Pathogen-associated Molecular Patterns (PAMPs)

Cada um caraterístico de um grupo específico de Micróbios

Produzidos Unicamente por Micróbios

Estruturas fundamentais para a Supervivência, Integridade e/ou Patogenicidade Microbiana

Damage (Danger) Associated Molecular Pattern Molecules (DAMPs)

Libertadas (ou expostas) na Lise celular e Lesão Tecidular

Podem iniciar ou perpetuar a resposta imunológica inflamatória não infecciosa

‘MISSING SELF’ MOLECULES

Ausentes em Células Infetadas ou Micróbios (expressas em Células Normais do “Self”)

RECETORES DE RECONHECIMENTO - PRRS

Proteínas e Peptídeos Secretados e em Circulação

Peptídeos Antimicrobianos

Defensinas, LL-37

LectinasMBL, Ficolinas, Galectina

ColectinasMBL

Proteínas Surfactantes A & D

PentraxinasCRP, PTX3

Recetores Associados a Células

Toll-like Receptors

(TLRs)E Proteínas Associadas

(LBP, CD14 & MD2)

NOD-like Receptors

(NLRs)1 & 2

RIG-1-like Receptors

(RLRs)RIG-I, MDA5, LGP2

C-type Lectin

ReceptorsDectins 1 & 2

MINCLE

MR

Scavenger Receptors

Formyl Peptide Receptor

(FPR)

*Listagem Não Exaustiva

CITOCINAS NA IMUNIDADE INATA

Mediadores responsáveis pela comunicação entre leucócitos e, entre estes e outras células.

Na Imunidade Inata, a sua principal fonte são os Macrófagos ativados (ao reconhecerem micro-organismos)

Principais Citocinas da Imunidade Inata

TNF Quimiocinas IFN-γINFs Tipo I

(α & β)IL-1 IL-6 IL-10 IL-12 IL-15 IL-18

SISTEMA DE COMPLEMENTO

FATORES HUMORAIS NA IMUNIDADE INATA

Fatores Humorais

Fatores Quimiotácticos

(C5a)

Properdina

(C3-Convertase)

Interferões

(Tipo I

Tipo II)

LisozimaLactoferrina

Transferrina

Lactoperoxidase

Lisina-beta


Hepatócitos

Células epiteliais dos tractos GI e GU

Fibroblastos

Macrófagos

Complemento intervém na imunidade inata e na imunidade adquirida

Proteínas plasmáticas ou de membrana

SORO

• Inativos = proenzimas/zimogénios

•Constituem 5-10% das proteínas

SISTEMA DE COMPLEMENTO - NOMENCLATURAProteínas da Via :

C1, C2, etc.

Fator B, Fator D

Hidrólise produz dois fragmentos : a e b

a – Fragmento mais pequeno

b – Fragmento maior

Com a exceção de C2

O fragmento maior “fica por perto”

Da interação entre os diferentes fragmentos surge a atividade enzimática:

C4b2a

C4b em complexo com C2a e apresentando atividade enzimática


Fase de

Iniciação

Fase de

Amplificação

Fase de Ataque

à Membrana

Vias de Activação

Via Clássica

Via Alternativa

Via das Lectinas

SISTEMA DE COMPLEMENTO – VIA CLÁSSICA

Pressupõe a existência de uma resposta

imunológica adaptativa

» Formação de complexos antigénio-

anticorpo

Proteínas de Ativação


Anticorpo


C1


» 3 Subunidades em forma de Y

(18 cadeias polipeptídicas)

Unidade de

Reconhecimento

Unidades

Enzimáticas

Complexo estabilizado por Ca2+

Domínios Globulares

Domínios CH2»IgG ou CH3»IgM


C1q

C1sC1r


C1r » Protease Serínica

C1s » C1- esterase


C4



C4a

C1s C4C4a (Propriedades de anafilatoxina)

C4b


C2

C4b



C4b2aC3 convertase

C2b

Complexo dependente de Mg2+


C4b2a3b

C3

C5 convertase

C3C3a (Propriedades de anafilatoxina)

C3b

C3 - Convertase

C5 - Convertase


C5bC5a

C5a » Propriedades de anafilatoxina

C5b » Ataque à membrana

SISTEMA DE COMPLEMENTO – VIA DAS LECTINAS Não necessita de complexo antigénio-anticorpo para ser

ativada – componente do sistema de imunidade inata

É ativada pela ligação da MBL a resíduos de manose

presentes na superfície dos microrganismos

Lectina de Ligação à Manose

» Subunidades (3 cadeias

polipeptídicas)

» Domínios globulares -

CDR

SISTEMA DE COMPLEMENTO – VIA DAS LECTINAS

MBL


MASP-1

MASP-2

MASP-2 »»» C1r e C1s



C4b2a3bC5 convertase

C3


C5bC5a

SISTEMA DE COMPLEMENTO – VIA ALTERNATIVA

Não necessita de complexo antigénio-

anticorpo para ser ativada – componente

do sistema de Imunidade Inata


C3b

C3a

C3a » difunde do local de ativação para atuar sobre recetores específicos

C3b » atua ligando-se às células alvo no local de ativação


C3b liga-se aos

antigénios ou às

próprias células do

hospedeiro


Fator B

C3bB

Complexo dependente de Mg2+

Fator B »»» C2

SISTEMA DE COMPLEMENTO – VIA ALTERNATIVAFator D

C3bBbC3 convertase

Fator BBa (papel quimiotático para os neutrófilos)

Bb

Fator D

C3bBb »» C3 - Convertase


Properdina

» Fatores Reguladores H e I

» Properdina


Atividade Autocatalítica


C3bBb3B

SISTEMA DE COMPLEMENTO – VIAS DE ATIVAÇÃO

Via Comum

Complexo de Ataque

à Membrana

(MAC)


C5b

C6 C7

Complexo C5b6Complexo C5b67

C8

Complexo C5b678


» Complexo C5b678 rodeado por C9 polimerizado

MAC

SISTEMA DE COMPLEMENTO – MECANISMOS REGULADORES



Anula a atividade enzimática da C1-esterase, dissociando as subunidades

C1q, C1r e C1s

Ação reguladora sobre:

a Bradicinina

a Plasmina

o Fator de Hageman ativado

o Fator XIa

Via Clássica

Inibe a clivagem de C4 e C2

Angioedema Hereditário

Inibidor de C1 (C1-INH)


C4bp + DAF + CR1

Ligam-se ao C4b e impedem a sua associação com o C2a

Cliva o C4b do complexo recém-

formado em C4c e C4d

Via Clássica e das Lectinas

Cofatores para a clivagem do C4b

Fator I


Fator H + CR1 + MCP

Ligam-se ao C3b e impedem a sua associação com o fator B

Via Alternativa

Cofatores para a clivagem do C3b

Síndrome Urémico Hemolítico


Cliva o C3b do complexo recém-formado em C3f e iC3b

Cliva o iC3b em C3c e C3dg

Via Alternativa

Fator I


C4bp + Factor H + CR1 + DAF

Libertam o componente da C3 convertase com atividade

enzimática (C2a ou Bb) do componente que se liga à

membrana (C4b ou C3b)



Proteína S (Vibronectina)

Liga-se ao complexo C5b67 impedindo a sua fixação na membrana celular

HRF + MIRL Ligam-se ao C8 do complexo C5b678, impedindo a ligação do C9


SISTEMA DE COMPLEMENTO – RECETORES

SISTEMA DE COMPLEMENTO – EFEITOS BIOLÓGICOS

OpsonizaçãoLise celular

Neutralização de Vírus

Clearance de

Imunocomplexos

Libertação de mediadores

inflamatórios

SISTEMA DE COMPLEMENTO – EFEITOS BIOLÓGICOS – LISE CELULAR

ALVOS » MAC

Bactérias Gram –

Parasitas

Vírus

Eritrócitos

Células nucleadas

SISTEMA DE COMPLEMENTO – EFEITOS BIOLÓGICOS – LISE CELULARMecanismos de Resistência

E.COLI ESALMONELLA

Presença de cadeias de polissacarídeos na parede de bactérias gram-negativas impede a inserção do MAC

NEISSERIAGONORRHOEAE

Interação não-covalente de proteínas da membrana com o sistema complemento

impede a inserção do MAC

PSEUDOMONAS

AERUGINOSA

Algumas bactérias gram-negativas produzem elastase que inativa a C3a e a C5a, evitando a indução da reação inflamatória

SISTEMA DE COMPLEMENTO – EFEITOS BIOLÓGICOS – LISE CELULAR

STREPTOCOCCUS

Nas bactérias gram-positivas, a espessa camada de peptidoglicanos impede a inserção do MAC

STREPTOCOCCUS

PNEUMONIAE

A cápsula de algumas bactérias origina uma barreira que impede a

atuação do complemento

VACCINIA

VIRUS, HERPES

SIMPLEX,

Alguns agentes produzem proteínas reguladoras do complemento

Mecanismos de Resistência

SISTEMA DE COMPLEMENTO – EFEITOS BIOLÓGICOS – OPSONIZAÇÃO

C3b iC3b C4b

SISTEMA DE COMPLEMENTO – EFEITOS BIOLÓGICOS –CLEARANCE DE IMUNOCOMPLEXOS

Ligação de C3b aos complexos

imunes

Ligação de C3b ao CR1 da

membrana de eritrócitos

Transporte dos complexos

para o fígado e baço para

serem degradados

Lúpus Eritematoso Sistémico

SISTEMA DE COMPLEMENTO – EFEITOS BIOLÓGICOS –LIBERTAÇÃO DE MEDIADORES INFLAMATÓRIOS

Aumento da expressão de moléculas de adesão

Atração de leucócitos

Levam os fagócitos a libertar enzimas, ROS, citocinas

Induzem a desgranulação de mastócitos e basófilos: aminas vasoativas

Induzem a contração do músculo liso

Aumentam a permeabilidade vascular

Aumento da expressão de recetores para os fragmentos de C3 (CR1 e CR3)

Local de

activação

C3a

C4a C5aAnafilotoxinas

SISTEMA DE COMPLEMENTO – EFEITOS BIOLÓGICOS – NEUTRALIZAÇÃO DE VÍRUS

75

MAC

Lise de vírus com

envelope membranar

Formação de

um invólucro

que impede a

invasão do

vírus

PROTEÍNAS DO

COMPLEMENTO

E/OU

ANTICORPOS

Formação de agregados víricos maiores, que

diminuem a quantidade de partículas viricas em

circulação

Facilitação da ligação de partículas víricas a

células que expressam o CR1

C3b

SISTEMA DE COMPLEMENTO – EFEITOS BIOLÓGICOS – RESUMO

IMUNIDADE INATA VS. IMUNIDADE ADAPTATIVA

IMUNIDADE INATA VS. IMUNIDADE ADAPTATIVA

PELA ATENÇÃO

OBRIGADO

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Imunidade Inata - FMUP - 11 Out 2012 - 3.º Ano - T24