004.Farmacologia e farmacoterapia - Diabete

5/10/2018 004.Farmacologia e farmacoterapia - Diabete - slidepdf.com

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DIABETE:

Cos’è il diabete???

E’ una malattia cronica caratterizzata da iperglicemia causata da una ridotta secrezione di insulina

e/o dalla resistenza sei tessuti periferici a essa.

Esistono 2 tipi di Diabete.. Quello di tipo 1 (insulino dipendente) e quello di tipo 2 (non-insulino dipend.).

- Il Diabete di tipo 1 insorge generalment ein età giovanile ed è genralmente determinato dalla

distruzione delle cellule β di Langerhans.

Il paziente è trattato con iniezioni di Insulina.

- Il diabete di tipo 2 insorge in età avanzata ed è generalmente dovuto alla ridotta secrezione di

insulina, o ai tessuti che non riescono a recepirla.

Il paziente è trattato con ipoglicemizzanti Orali.

L’INSULINA è un ormone secreto dalle cellule β delle isole di Langherans delpancreas. E’ di origine proteica ed è costituito da 51 aminoacidi suddivisi in 2

catene… La A (21 aa) e la B (30 aa).

Le due catene sono tenute insieme da 2 ponti disolfuro…

La funzione principale dell’insulina è quella di favorire il trasporto del glucosio

all’interno della cellula, questo avviene attraverso la stimolazione dei

recettori dell’insulina che porta attraverso varie cascate enzimatiche

all’attivazione dei recettori/trasportatori GLUT-4 e alla sintesi proteica di

questi.

In realtà l’insulina determina un reclutamento dei trasportatori…

1- Questi generalmente sono immagazzinati in vescicole dentro la

cellula2- Quando l’insulina interagisce con il recettore le vescicole si spostano

in superficie e si fondono con la membrana plasmatica, esponendo i

recettori sulla superficie cellulare e attivandoli..

3- Quando i livelli di glucosio calano, diminuisce la secrezione di insulina.. quindi i recettori vengono

nuovamente immagazzinati in vescicole…

4- Le quali si fondono con endosmi..

5- Quando i livelli di insulina tornano alti, gli endosomi verranno convertiti in vescicole più piccole, e si

riparte dal punto 1.

Nel diabete si ha un aumento del glucosionel sangue.. se questo glucosio non viene

utilizzato, rimane in circolo e la

concentrazione ematica supera la soglia di

eliminazione urinaria 180 mg/dL.

L’organismo è quindi impossibilitato a

produrre energia, nonostante l’eccesso di

glucosio nel sangue.

Secondo l’associazione americana ADA

(american diabetes Association) oltre all’ 1

e al 2, esistono il diabete di tipo:

1) Per Alterata omeostasi Glicemica



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2) Diabete mellito gestazionale

3) Diabete identificato da altre eziologie identificabili; come difetti genetici, disturbi al pancreas,

farmacvi, tossici, agenti infettivi.

DIABETE di TIPO 1:

E’ il meno frequente (5-10% dei casi)

Può essere:

- Immuno mediato: caratterizzato dalla distruzione delle cell β del pancreas a seguito di processi

autoimmuni, o a seguito di tossici ambientali

- Idiopatico (BOH O_o… eziologia sconosciuta..)

Ha insorgenza improvvisa, anche se la distruzione delle cellule β nel pancreas può essere iniziata molto

tempo prima, in modo asintomatico. Compare prevalentemente in età giovanile.

L’organismo risponde come se vi fosse una carenza alimentatre, quindi utilizza i grassi per ricavare energia,

che vengono convertiti in corpi chetonici dal fegato..

Se il paziente non viene trattato con insulina c’è il rischio di morte per coma chetoacidosico.

Sintomi:

- Eccessiva fame, e Sete

- Eccessiva Minzione

- Perdita di peso

- Stanchezza e affaticamento

- Visione offuscata

- Iperglicemia

- Chetonuria

DIABETE di TIPO 2:

E’ piuttosto insidioso, in quanto la sintomatologia è simile al diabete di tipo 1, ma molto più mite e sfumata.

Molto spesso viene diagnosticato in modo casuale facendo un altro genere di analisi.

Ha un carattere familiare, ma la base genetica non è ben identificata, a eccezione di alcuni piccoli gruppi di

persone in cui la mutazione genetica è evidente.

Il diabete di tipo 2 è spesso legato all’obesità, ipertensione e inattività fisica… insomma.. sembrerebbe la

tipica malattia del benessere. Ora come ora si parla di sindrome metabolica, in quanto chi soffre di diabete

mellito di tipo 2 in realtà soffre anche di altre patologie.

L’obesità e l’ipertensione ne sono un esempio.

Come mai l’obesità causa diabete di tipo 2??

Perché il tessuto adiposo produce delle sostanze insulino desensibilizzanti, che causano qundi una

resistenza del corpo all’insulina

Come per il diabete di tipo 1, si può avere iperchetonemia e chetonuria, ma generalmente non si arriva mai

ai casi più gravi di chetoacidosi



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Complicanze del Diabete:

Al primo posto c’è l’ Emoglobina glicata: è un marker della

condizione diabetica, ma è anche meno capace di veicolare

l’ossigeno, quindi provoca danni ai differenti organi.

A livello dei vasi si può avere Micro e macro angiopatia (ispessimento dei vasi) con conseguenti lesioni ischemiche.

Alcuni organi sono particolarmente sensibili…

La complicanza più grave è la retinopatia. Ma si possono

avere anche nefropatia, neuropatia (con perdità di

sensibilità) e gangrena.

Essendoci scarsa irrorazione, il sangue “ristagna” negli arti

più bassi del corpo. I diabetici sono più soggetti a contrarre

infezioni, e in alcuni casi si deve andare incontro ad

amputazione.

Avendo visto che il diabete è molto grave.. =_=” Occorre Curarlo :D

Lasciamo da parte il tipo 1, in quanto la terapia base sono le iniezioni di Insulina… prendiamo in esame il

Diabete di Tipo 2.

TRATTAMENTO DEL DIABETE DI TIPO 2:

Come sempre, il primo approccio è la terapia NON FARMACOLOGICA… destinata fatalità a fallire

immancabilmente a causa del paziente… In che consiste? Nella riduzione del peso corporeo (generalmente

le persone sono obese) e un’attività fisica regolare.. certo.. questa una terapia preventiva, basata sullaconoscenza che in famiglia sono presenti svariati casi di diabetici…

In alternativa,e più seria… abbiamo la terapia Farmacologica.

Possiamo usare degli ipoglicemizzanti orali che agiscono:

1) Stimolando la secrezione di insulina

2) Sensibilizzando l’organismo all’insulina (insulino-sensibilizzanti)

3) Ritardando l’assorbimento dei carboidrati (,mah.. non è il max della terapia..)

Alla fine, c’è la terapia con Insulina… ma ci si arriva SOLO nei casi più gravi di diabete.

Vediamo ora le singole classi di farmaci:

1) Farmaci che stimolano la secrezione di Insulina:

Classe A: (la divisione in “classi” ha scopo puramente mnemonico U_u)

- Abbiamo le Sulfaniluree: TOLBUTAMIDE GLIBENCLAMIDE

Questi farmaci stimolano la liberazione di insulina dalle cellule β del pancreas. Dopo alcuni mesi di

trattamento i livelli di insulinemia ritornano ai livelli precedenti l’inizio della terapia.. ma nel frattempo i vari

tessuti si sono sensibilizzati all’insulina :D



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Ovviamente è richiesto che le cellule β siano attive e vitali… (No alive β cells no cure…)

Come funziano??

SEMBRA Interagisaono con i recettori SUR1… che costituiscono i canali del potassio ATP dipendenti..BLOCCANDOLI. Blocco il potassio, ho depolarizzazione, quindi il Calcio tende ad entrare da VOCC e ROCC. Il

calcio provoca il rilascio dell’insulina.

Tolbutamide e glibenclamide sono antidiabetici ORALI. Vengono assorbiti facilmente, e si legano MOLTO

alle proteine plasmatiche… per questo motivo non si devono prendere in concomitanza altri farmaci che

legano proteine plasmatiche provocando spiacevoli interazioni e fenomeni di sovradosaggio.

Effetti collaterali:

Ipoglicemia e Aumento del peso (.. ma come!?!?!? eh si.. stimolano l’appetito… figuriamoci se un obeso

riesce a stare a dieta).

Classe B:

- Abbiamo gli Analoghi Della Meglitinide: REPAGLINIDE

Hanno lo stesso meccanismo d’azione delle Sulfaniluree, ma hanno durata inferiore (1-3 ore). Questo è un

vantaggio, in quanto se assunti al momento opportuno si riesce a evitare il picco glicemico del pasto, e si

evita anche la condizione di ipoglicemia.

Classe C:

- Abbiamo i farmaci mimetici dell’Incretina: EXENATIDE LIRAGLUTIDE

L’ Incretina GLP-1 è un ormonre rilasciato in circolo dall’intestino in risposta all’assunzione di cibo.

Permettono quindi la secrezione di insulina in relazione ai livelli di glucosio nel sangue. Stimolano la

funzionalità delle cellule β e promuovono un senso di sazietà riduzione del peso corporeo,

miglioramento del profilo lipidico e abbassamento della pressione

Effetti indesiderati: Pandcreatite Acuta e Insuff renale

Questi farmaci vanno somministrati via sottocutanea… molto scomoda per i pazienti.

Classe D:

- Inibitori dell’enzima DPP-4 SITAGLIPTIN

Questo enzima (DPP-4) è responsabile della degradazione dell’incretina GLP-1. Gli inibitori riducono la

concentrazione di emoglobina Glicata e migliorano il profilo lipidico senza ridurre il peso corporeo.



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2) Farmaci Insulino-Sensibilizzanti:

Classe A:

Nella terapia per il diabete di tipo 2 questa è la classe di farmaci più usata…

- Biguanidi: METFORMINA

La metformina è il capostipite dei biguanidi. Questa molecola aumenta la sensibilità dell’insulina a livello

dei tessuti periferici e del fegato, di conseguenza provoca un aumento della captazione del glucosio.

Inoltre riduce le LDL e le VLDL.

Il meccanismo d’azione non è ancora completamente chiaro, anche se si pensa interferisca sulla

traslocazione del recettore GLUT-4.

Ha un buon assorbimento per via orale, e l’emività è di 6 ore. L’escrezione è per via urinaria.

Può dare dei disturbi gastrointestinali e limitare l’assorbimento della vitamina B12. Questo parametro va

quindi monitorato per prevenire l’insorgere di anemie.

E’ un farmaco economico, ben conosciuto e studiato.. Insomma.. il farmaco di PRIMA SCELTA…

Classe B:

In alternativa ci sono i:

- Glitazoni o Tiazolidinedioni PIOGLITAZONE ROSIGLITAZONE

Sono stati introdotti più recentemente, e come gli altri,

diminuiscono la resistenza all’insulina. Unico difetto,

impiegano molto tempo prima di agire visibilmente: 1-2

MESI O_o!!!!

Il meccanismo d’azione prevede l’attivazione del recettorenucleare PPARy che è presente principalmente nel tessuto

adiposo, ma anche nel fegato.. Questo recettore promuove

l’espressione di geni che codificano per proteine sensibili

all’azione dell’insulina e coinvolte nell’omeostasi lipidica… è

quest’ultimo fattore in particolare che favorisce la

sensibilizzazione all’insulina.

Hanno un buon assorbimento per via orale, e si legano

fortemente alle proteine plasmatiche.. L’emività è di circa 6

ore, ma i metaboliti permangono in circolo per oltre 24 Ore.

Il metabolismo è a livello e patico e l’escrezione è urinaria o biliare.



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Purtroppo come accade al solito saltano fuori gli:

EFFETTI INDESIDERATI =_=”

- Hanno manifestato grave epatotossicità,

- Aqumento del peso

- Ritenzione idrica.. insomma.. tutte cose che possono anche aggravare un’insufficienza cardiaca..

Per questo motivo il loro uso è soggetto a numerose restrizioni.

3) Farmaci che ritardano l’ASSORBIMENTO dei CARBOIDRATI:

Classe A:

Abbiamo gli INIBITORI DELL α-GLUCOSIDASI: ACARBOSIO

Che fanno questi farmaci?

Ritardano l’assorbimento del glucosio ingerito con la dieta con conseguente riduzione del picco

glicemico nel sangue post-prandiale(=> Dopo Pranzo)

Agiscono per inibizione competitiva degli enzimi che idrolizzano gli oligo e polisaccaridi in monosaccaridi..

Hanno degli effetti collaterali a livello gastrointestinale.. vabbè.. sarà la solita diarrea.. prenditi la

Loperamide =_=…

Terapia del diabete di Tipo 2:

Come per gli Antiipertensivi, la terqapia è a gradini… a seconda del paziente e di come risponde ai farmaci..

A capo di tutto c’è la:

- terapia preventiva NON FARMACOLOGICA….. che però tende sempre a fallire…

- In alternativa si può intervenire con una terapia farmacologica basata su un solo farmaco

(Monoterapia) …generalmente Metformina o sulfanilurea.

- Se il paziente non risponde bene al trattamento si può provare l’associazione di 2 farmaci ad

esempio: Metformina + sulfanilurea.. Metformina + glitazoni .. Sulfanilurea + Glitazoni…. - Si può successivamente tentare con una triplice terapia… ovvero la duplice terapia + un altro

farmaco…

- Infine.. se proprio non si riesce.. argh! Occorre una terapia con Insulina…

INSULINA:

L’insulina è utilizzata nella terapia del diabete di tipo 1, o come ultima spiaggia nei pazienti affetti da

diabete di tipo 2 in cui gli ipoglicemizzanti non hanno avuto ottimi risultati.

La somministrazione di insulina deve però cercare di emulare la secrezione del pancreas.. per questo

motivo in commercio esistono diverse preparazioni, che si classificano in base alla latenza e alla durata

d’azione .. con la tecnica del dna ricombinante sono stati ottenuti analoghi dell’insulina, con proprietà

farmacocinetiche migliori.



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In questa tabella

Sono elencati i diversi tipi di insulina .. abbiamo

una vasta possibilità di scelta ne???

Cosa ca**o ce ne facciamo di queste insuline??

Beh.. hanno le stesse proprietà fisiologiche

dell’insuline umana, stessa potenza.. e

un’azione ipoglicemizzante simile, ma la

farmacocinetica è più favorevole.. la comparsa

dell’effetto è più rapida(15-30 min), un picco

plasmatico più alto.. e una più breve durata

d’azione..

- LISPRO:

ottenuta per inversione di 2 aminoacidi

(LISina e PROlina) B28<->B29Questa forma ha una bassissima

tendenza a formare dimeri, pur

mantenendo la sua ttività sui recettori

- ASPART:

Sostituzione della Prolina in posizione 28

con l’acido Aspartico sulla catena B.

Questa modifica sa origine a un’insulina

assorbita più rapidamente ma cone

proprietà biologiche simili.

- GLARGINE:

ha delle modifiche che la fanno picroprecipitare a pH fisiologico… e che quindi la rendono poco

assorbibile dopo la prima iniezione.

E’quasi come un cerotto transdermico.. ha un’azione continua e prolungata.

- DETMIR:

Lunga.. Lunga… (ma proprio lunga eh!) durata d’azione a causa di varie modifiche strutturali.. la

piùimportante: l’acilazione della lisina mediante il legame con l’acido miristico..

Fu sviluppata anche l’insulina Spray… Forma farmaceutica bizzarra O_o… Infatti ora è fuori

commercio/produzione… in prqatica non era come uno spray contro l’asma.. no.. era una specie dibomboletta gigante… se uno se la fosse voluta portare dietro gli sarebbe servito il carrellino, con tanto di

triangolo giallo segnaletico da appiccicarci di dietro! =_=”

Cmq, è un peccato.. la via di somministrazione inalatoria è ottima.. si ha il passaggio direttamente nel

circolo sanguigno… certo… se le molecole sono troppo grandi, col cacchio che vengono assorbite…

Yeaaahhh! Finito il Diabete.. iniziamo con…??? L’asma… =_=” Che vadano all’inferno tutti gli asmatici… A causa vostra ho più roba d a studiare…

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