18
321 Clinical Neuropsychiatry (2011) 8, 6, © 2011 Giovanni Fioriti Editore s.r.l. 321-338 SUBMITTED JULY 2011, ACCEPTED NOVEMBER 2011 SLEEP AND CIRCADIAN DYSREGULATION IN DEPRESSIVE ILLNESS. PHARMACOLOGICAL IMPLICATIONS Daniel P. Cardinali, Seithikurippu R. Pandi-Perumal, Gregory M. Brown Abstract Circadian rhythm abnormalities, as shown by sleep/wake cycle disturbances, constitute one the most prevalent signs of depressive illness, advances or delays in the circadian phase, or changes in rhythms´ amplitude, being documented in patients with major depressive disorder (MDD), seasonal affective disorder or bipolar disorder. The disturbances in the amplitude and rhythm of melatonin secretion that occur in patients with depression resemble those seen in subjects with chronobiological disorders, thus suggesting that a link between chronobiological disturbances and depressed mood exists. Studies testing variants of genes that control the circadian system have reported circadian gene polymorphisms in depressive illness. Although many antidepressants such as the tricyclics, monoamine oxidase inhibitors, serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors, several serotonin receptor antagonists and selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) have all been found successful in treating depression, their use is often associated with a disruptive effect on the sleep/wake cycle. SSRIs, currently the most widely prescribed of the antidepressants, are well known for their exacerbation of insomnia. The recently introduced melatonin agonist and selective serotonin antagonist antidepressant, agomelatine, which has melatonin MT 1 and MT 2 receptor agonist and 5-HT 2c antagonist properties, has been useful in treating patients with MDD. Its rapid onset of action and effectiveness in improving the mood of depressed patients has been attributed to its ability to improve sleep/wake cycle quality. Thus, current conceptualization of depressive illness needs to be expanded to include the role of circadian dysregulation in the development of the disease. Key words: sleep/wake cycle, melatonin, depressive illness, circadian system, gene polymorphisms, antidepressants, agomelatine Declaration of interest: S.R. Pandi-Perumal is a stockholder and the President and Chief Executive Officer of Somnogen Canada Inc., a Canadian Corporation. He declared no competing interests that might be perceived to influence the content of this article. All remaining authors declare that they have no proprietary, financial, professional, nor any other personal interest of any kind in any product or services and/or company that could be construed or considered to be a potential conflict of interest that might have influenced the views expressed in this paper. Daniel P. Cardinali, MD, PhD 1,2 , Seithikurippu R. Pandi-Perumal, MSc 3 , Gregory M. Brown, MD, PhD 4 1 Pontificia Universidad Católica Argentina, Facultad de Ciencias Médicas, 1107 Buenos Aires, Argentina. 2 Universidad de Buenos Aires, Facultad de Medicina, Departamento de Fisiología, 1121 Buenos Aires, Argentina. 3 Somnogen Inc, College Street, Toronto, ON M6H 1C5, Canada. 4 Department of Psychiatry, Faculty of Medicine, University of Toronto, Centre of Addiction and Mental Health, 250 College Street, Toronto, ON MST IR8, Canada Corresponding author D. Daniel P. Cardinali, Director, Departamento de Docencia e Investigación, Facultad de Ciencias Médicas, Pontificia Universidad Católica Argentina, Av. Alicia Moreau de Justo 1500, 4 o piso 1107 Buenos Aires, Argentina. Tel: +54 11 43490200 ext 2310. FAX: +54 11 43380610 E-mail: [email protected]; [email protected] Introduction The term depression is used to diagnose a family of complex multifactorial illnesses that are characterized by disruptions of several physiological, neuroendocrine and behavioral processes. Circadian rhythm abnormalities, as shown by sleep/wake cycle disturbances, constitute one the most prevalent signs of depressive illness, advances or delays in the circadian phase, or changes in rhythms´ amplitude, being documented in patients with major depressive disorder (MDD), bipolar disorder or seasonal affective disorder (SAD) (Bunney and Potkin 2008). Individuals with depression often have circadian misalignment of many physiological phenomena in addition to the sleep-wake cycle, e.g. their hormonal profiles (Bao et al. 2008). Favoring the circadian rhythm hypothesis of depression, sleep deprivation and light therapy have clinically relevant antidepressant effects in patients, most notably in SAD (Lewy et al. 2006). In

00 index 6-11 [] · ˘ˇˇˆ˙˝˛ ZT 24 CRY Proteosomal degradation CRY PER PER ZT 18 ZT 24+ r PER Nucleus CKIH/G ZT 8 Per 1,2,3 PER ZT 14 ZT 22 Cry 1,2 Rev rerb r E rbox Target

Embed Size (px)

Citation preview

Page 1: 00 index 6-11 [] · ˘ˇˇˆ˙˝˛ ZT 24 CRY Proteosomal degradation CRY PER PER ZT 18 ZT 24+ r PER Nucleus CKIH/G ZT 8 Per 1,2,3 PER ZT 14 ZT 22 Cry 1,2 Rev rerb r E rbox Target

���

������������ ����������������������

�������������� �������������������

�������

����������������������������� ����������

��������������������� ����������������������������������� �����������

��������������������������� ��!! ���������"��� #���� ��$%�&����'�%(�

��������

������������������ �����������������!�� ������"#!�$������������%� �������������%��������������"���������&��� '� ��"������� ��������� �������� �� ������� ��� ���� ���������� "������ �� ����&��� ��� �������(� ��"���%���� ���&��%����������"��������!������)����"���������������*+,,-�����������''���������������� �"�������������.������%� ���������������"���%��������������'��������������������������%�����"��������!������"������������ ����������������% )�����!�������� ��&�����������������%���%&&�����&�����������$� ��!�������� ��&���������%� �����������"�����������/��������%�����������&���������'�&�������������������������������������������"��������������&����"����"�����������"��������������������%&�������������"����������%������������������������������/��������� �������������0���"���"��������%"��$������ �������������������������"�������&����������������������������%"��$������ �����*��12�-��������� ����'%����%�����'%������������&���"��������������%������'��������������!���������%"�����''��������������"#!�$�����������12����%����������������!������"������ ���'�����������"��������������!���$�!��'���������/���� �����'����������.�����������������%��������������&������������������������������&����������"����������&����������!������������������+.

������+.

������"����&���������304.

�������&�����"�"�������

���� ����%��'%������������&�"��������!����+,,��2�����"��������'������������''���������������"���&��������'��"�������"������������ ��������� %����������� ����������"�������"#!�$��������5%�������.�%����%����������"�%���6����'���"����������������������� ���/"������������%�����������'����������������&%�����������������"�����'������������

��������7�����"#!�$���������������������"����������������������������������&����"����"�������������"����������&��������

��� � ���������������7���1��8����08��%������������$��������������8�����������������'��/��%����9''�����'����&���������2������������������"�������4���������������"����&������������������&��� ��"������������'�%����������������'��������������������������&��%�����������������������������"�"���������'����������"�'���������������������"���������������'�����$�����������"��%����������������#����"����������%��� �������%����������������� ����"����������'�����'����������������&���������'�%������������!���/"���������������"�"���

,������8�������������+,��8�,�����������$%��""%�1��8����08��%�����+��������&���+��:�!���+,��8�,�

��8���'�����;�������������<�������&�������� ��%�����������������+=����������>�:%�������������&���������;�������������:%����������� ��%��������+���������,�"������������ ����&?��������:%�������������&������������&���2��������&����������.�����9��+@4���3�����������,�"��������'�8����������� ��%����'�+���������;���������'�.������������'��������������+������4��������3������&���������.�����9��+�.�21A��������

������������� �����,��,������8�������������,��������,�"������������,���������2�����&���<�� ��%�����������������+=�������8���'�����;�������������<�������&�����������������+���%�����%����3����B��"�����>�:%�������������&�������.��7�C3B����B�BD������/�������� �E7�C3B����B��A�@���0����7����������������F%�����%���G����������������F'� �����������

�������

�������#���!��))�%���)� )����%����$�%)����*�#��&%*� +%#!��,� # ���*�+�%����� �����))�)� ����� ���+����+����-���.&���)� !��%�)�%*�)�/�����!�&)�%�%$�+����� �%���%+����� ���� .���/�%���� !�%+�))�)����+�������&��#��.�%�#������)���)�)�%(��.&�)���!0(����+&+����)� �.��+�)��+%�)��� ���%�������#%)��!��/������)�$�)%*���!��))�/�������))����/��+�)�%������&)��������+��+�����!��)��� %�� +���$�)� ��� ��&��#)1� �#!��� ���� .���$

�%+ #���������!������)�(����#�2%����!��))�/����)%����3���4��.�!%������)%�����%��)��)%�����**�+��/����)%����3���4�3' ���&������%�����56674�

���/�� ��)�(������!��))�%��%*������/��+��+�����#�)���$�#���� %*�#��&� !�&)�%�%$�+��� !���%#���� ��������%���%�����)���!"(����+&+������$���������%�#%���!�%*���)�3'�%��������56674��8�/%���$�����+��+��������&��#�&!%���)�)�%*���!��))�%���)���!���!��/���%��������$�������!&���/��+����+���&�����/����������!��))�����**�+�)���!������)��#%)���%��.�&��������3��(&��������56694���

Page 2: 00 index 6-11 [] · ˘ˇˇˆ˙˝˛ ZT 24 CRY Proteosomal degradation CRY PER PER ZT 18 ZT 24+ r PER Nucleus CKIH/G ZT 8 Per 1,2,3 PER ZT 14 ZT 22 Cry 1,2 Rev rerb r E rbox Target

���

������������������� ���

�������������������� ��������������

�%����)�����������+��/��� ���$�������&���!��))�%�"����.���/�%��)����)�(������&��$����)�)�%�������3������������56694�

���)�����+�����/��()�����#%��+ ���������� ����.�)�)%*� ����#�##������ +��+������ ��#��$� )&)��#� ��� ���!��)!�+��/��%*� )���!� ��$ ����%�������� ��� ����&-�)� ��������.��(����+��+��������&��#���)� �.��+�)������ #����!��))�%���!����+ ����&���)!�+���$��%������))%+����%�)%*� ��!��))�/�� �����))�(���� +��+������ +�%+�� $���� ���#����%���� �������� $���� !%�&#%�!��)#)�� 8�����&� ����**�+�)�%*�����)�/�����$�% !)�%*�������!��))���)�%��)���!�����!��))�/��!������)�(����.���/�� �����(�����#!��)�)��� ���� �%/��� )�����$��)� ��#��$� �%� +%���+�� +��+������&)��$ ����%��

������������������������������������ �� ���� ��� � ��������

�� #�##��)�� ���� +��+������ ��#��$� )&)��#� �)+%#!%)���%*�#��&�����/�� ������)) �")!�+�*�+�+��� ���+�%+�)�3��.�����������56:64�������#%��+ ������/�������)�+��+������ +�%+�)� ���� .�)��� %�� +�%+�� $���)�� )%#��%*(��+����+%���!�%����)��.����%�*���.�+����������.��������%(�� ����)+��!��%�� 3��������4������+��� ����%)+�����%�)+%�)�)�� %*� ������%+���� ����)+��!��%���� ���� !%)�"����)����%����*���.�+���%%!)��������/%�/����)#����� #.��%*�+%���+�%+��$���)�3�.% ��:5�$���)�������*����+ ������&43��.�����������56:64������!%)���/�����/���%���������&�+�%+��)� +%�)��� ���� .&� ����,"�%%!"����,�� ���"�%#���+%�������$�����)+��!��%��*�+�%��$���)��+���������������������3%����)�!����%$�� ���4������!�%�����!�%� +�)�%*���)��$���)�*%�#������%��#���+�+%#!��,�)������+%���%����� ����)+��!��%�� %*� %����� +�%+�� $���)�� �%��.�&� ���������%��3 ��0 ��0 ��4�$���)������(%��&!�%+��%#�3����0����4�$���)��(��+������ ���!�%/����������$���/�*���.�+��)�$���������)� �)��%(�����������0���������/��%�+%#!���������+��+������+&+����������+�%+��$���)�����!"��#$��!��$���!�%�������������!�%/����������%�������)+��!��%���0����)����%����*���.�+���%%!)��%�*%�#������)��%*�����+%���+�%+�(%����(��+����)�.����+����+����-������%����)�.&�������)$���+�$����������%��#���%�%�%$&3��������4���%+��$�����,!��))�%��%)+������)�.�+� )��%*��������&� ��� ����*���.�+���%%!)�� ��$ ������ ���!����.&!�%)!�%�&����%��%*�����+�%+��!�%����)������+%���%�������)��.����&�� � +����� ��"����&� ���� ����)+��!��%�� +%#!��,*%�#���%��3��.�����������56:64�

�%�$��������+%�������!�&)�%�%$�+�������.���/�%�����)!%�)�)������!��)�)�%*����)�# ���� ���%*�+��� ����+�%+�)���� %�+��)������� .&� ��#�)���� +��+������ !�+�#������)����$��������) !��+���)#���+�� +�� )�3��4�%*����������%���&!%�����# )�3�%��������������56694�3������4������+�������+�%+���)�����&���$ ���%��%*�#��&�.%���&* �+��%�)������*%��%(���+��+��������&��#��) +���)�)���!���� (���* ���))�� ����#%��$ ����%��� ���� $� +%)��%#�%)��)�)�����*���#���.%��)#�

���� +��+������ �!!���� )� ��+� ��);� 3�4� �� �&!%"�����#�+�!�+�#������ �������� 3.4� �������&�%*���"$��������� +��+������ !�&)�%�%$&� % �! �)�� ���� 3+4#%��+ ����+�%+�)��������+���)�%*�����!���!��������)) �)�<���% �������+��%��%*��,���������#��+ �)�3=>���$�.��)?4����!���%��%*����)��%)+�����%�)��)�+�%)���%�. ���%���,�+��&5@����������&��#��)���2 )�����%�5@���.&������+��%��%*��$��������#����3. ���%������ ��A �4�>���$�.������� #��)�'���*��,!%) ��)��%���$�������) **�+������%���������������

+�%+�(%����%�)%���� ��#�����2 )���$� ����%)+�����%�� �%��!��+�)�� 5@"�� +&+���� ��#��� ��� ��)� .���� )�%(�� �����,!%) ����%�.��$�����$���(����)��*��������&��#��++%����$�%���!��)����)!%�)��+ �/���(�����/����$���$���)��*���$������&��#�����������#%����$���$���!�%� +��$���!��)���/��+��3��(&��������:B7@�������������'�%��(�&�:B7C4�

���/�� �������� �%�)�����+%#!������.�%�%$�+��+�%+�)�� . �� ���� ) )�����.����&� ���� )&�+��%��-���%�� %*���� #%��+ ���� %)+�����%�� ��!���� %�� )!%�����% )���+���+��� �+��/��&�(������ ���� ��� ����� )!�+�*�+���&�!�!�����$�+� )�$�����$� �#%�$� ��� �� �%�)�� ���)���** )�.���)�$���)� ��+� �������)*%�#��$�$�%(���*�+�%�D�� �!����#��� $�%(��� *�+�%��� !�%������+��"5� ���+����%��%!���"�����+&�%�����3%%$�������<&)��56674����������+��� ����+%## ��+���%��%*������ �%�)��%�%��&�)&�+��%��-�)���&��#�+��&�%*��������. ���)���)%��A ����� *%�� ����#��������+�� %*� ���� �#!��� ��� ���!��+�)�%��%*�����/�� ���+��� ����%)+������%�)�

�,������� ��*%�#���%�� ���+��)� ���� ��� ���% $�������#�2%�� ��! �)� 3�%%��� 566C4������ *��)�� �)� ��������%�&!%�����#�+� ���+�� 3���4��(��+�� �)� �,������$*�%#���!�%�%��+�!��/��!%! ����%��%*���������$��$��%�+���)� �����+%������#����%!)������� �����)�)�$� ��#�������!�� ����&�����&�����+&+��)�"�+��/����$�!%�&!�!���������)����/�������$)�3�%��������������56694�3�������4�����)�+%��������! ���)�����$���+ �%�&!%�����#�+����+�3 ��4��(��+��%��$�����)�������������%"��+�!����������%*���������#�+������$���+ ��������*����3 �4����������)�)�� �%!�!�����������E"�#��%. �&��+��+��� 3 �'�4��)����)#�����)� 3�%��������������56694������ ����������! ���)������)��)��%�%���$�+������/���%�����)��$�*�%#�)+�����$�!�%2�+��%�)�%*�)��%�%���� 3F��4��� �%�)� ��#��.�������!���� +��������%�%���$�+�!�%2�+��%�)�+%#�����+��&� *�%#� ����#������ ��!��� � +�� )� 3���4� ���������+��&�*�%#������%�)�����!���� +�� )�3���4�/������ �� 3�#���� ��� ���� :BB6����&"�+�#���� ��� ���� 566G4��%��%/���� �� )��%�%���$�+� ���+�� +%���+���$� ���� ������(���� �������� �,�)�)� 3�%���� ���������� 56694��������#����� *����)� %*� ��������� ��� ���� )��%�%���$�+�**�����)�����+%�,���)�/�� ��� ����/������� ��$�%��%*� ������� ) $$�)���$� ����� )��%�%���$�+� �**�����)�#%��*&�������0%�� ����! ���%������������������)�� +��%�%*�)��%�%���$�+��**�����)��%��������#%��*��)�+��+�����.���/�%���� ��)!%�)�)� �%� ��$��� 3�#���� ��� ���� :BB64���+�%����&)�)�)� ���)����.%�������!���"�������!���" ����$�%�)�����+�����������,���+��� ����F�����+���)�))���!�&��*������$��)�%**�3 �%))#����������566@4����#�����&��,���+��� ����F�����+���)�)����.%�������������� ���� ��)!%�)�� �%� �%�"!�%��+� )��# ��� 3 �%))#��� ��� ���566@4�� F��� .�%�/����.����&� ��� ��� ���� �� �)� $#������.&����+���+���)��# ����%��%*������%�)�����!��� +�� )�3 ��))��������566G4�

�#%�$� ���� :G�F��� ��+�!�%�� ) .�&!�)� + ������&��)+��.���� )�/����� ��/�� .���� �%+���-��� ��� ���� �����+� ���$�F��

����F��

����F��

����F��

����F��

�������F��

���+�!�%��) .�&!�)�3)���*%����*������������������56674�����)+ ))��$������**�+�)�%*�������**������)��%�%������+�!�%�)���+��+��������$ ����%�����# )��.����!�����#���������)!�+��)��**����+�)� ���� ��#����.��� �)� *��� �)� F��� +��+�������*� ��+���)�+%�+������3�������������566G4��8%��#��&�%*����F��

����F��

����F��

����F��

���%��F��

���$%��)�)���)���

+���$�)�(���� %.)��/��� ��!�����$� %�� ���� +������� %�!���!��������#���)�����%��%*������� $)�����)����)!%�)��%� F��� �$%��)�)�(�)�#������&� ��!�����$� %�� !��%��,!%) ����%���$���3H�%+���������566@4�

Page 3: 00 index 6-11 [] · ˘ˇˇˆ˙˝˛ ZT 24 CRY Proteosomal degradation CRY PER PER ZT 18 ZT 24+ r PER Nucleus CKIH/G ZT 8 Per 1,2,3 PER ZT 14 ZT 22 Cry 1,2 Rev rerb r E rbox Target

���

����������������������������� ��������������� ���������

�������������������� ��������������

ZT 24

CRY

Proteosomal

degradationPERCRY PER

ZT 18

ZT 24+

PER

Nucleus

CKI /

Per 1,2,3 PERZT 8

ZT 14

ZT 22

Cry 1,2

Rev erb

Target genesE box CRY

REV ERB

Ror ROR

CCGs

Bmal1

Bmal1RORE

BMAL1( ) (+)

CCGsREV ERB ROR

CytoplasmREV ERB ROR

����������!��� "��#��$� �������� ���% ������ ���� $���&��#� ���������� � � ��� ���'�''��������������������#�(�������������������#���� ���'����� �����������������#�������������� � ���������� � �� ������ �������� � �� ������ �����������#����)*!+��(��� �������� ����$�� ���)*!+��$��'���� �����'����"� ��+,-������ ������������!���(������� �����'����&���.%&�/������������0������������� � � �� ��� �������� �����$� ��� ���� ��������$� ������� � �������� �����������������1����������������"�������� ����.%&�/�������������'�� ��"� ���� ��������'� ����(������� � �������� �������� �������&��������� ��������2(�%����2�� ��&��� �'��2(�����������#�����2(�34�������"���������5������� 6���#��������7���� ������ ����� ���������� � �2(�3��� ��� �.8� ����89� ��� �����'�� �'���:�� ���� ����&� � ��� �� ���� �$� ��� )*!+�5+,-4��!��� �2(�������������� �����$��.8������89��&���������#�������;���������������� ���-;<4=������� �����&��0��� �������� �����$� ���.8����������'��� �� �'����� ����$�������������� �'��� ��!���'&����$�� �������������������8� %��&>��8��>���8������� �'������������ �� ������ ���$���&��#������� ������������� �����$�)'���� �������� ����8�� �'����� �� ��$� �������#��������� �� �������.%&�/����'�� ���������#%��� ��������������?���"����������'��� ����������$�������������������������������!� ������� ��� ������������ ����� �������������� ����� � ���$�������������� ������������ ��������$$�� � ��������������������:� �������4��� �&��� �

�����&�*�%#��������%#�+���)����!%���������F������+�!�%�� �)� !��) #�.�&� ���� #�2%�� +%����. �%�� �%+��+������ ��&��#� ��$ ����%��� F��

��� ��+�!�%�)� ���

��)���. ������������%�)�������#��������!���� +������)(�����)����������+��+���������$��)����������������� �3� �+����������56664���%(�/�������# )��.���%��������F����� ���� F���� �,��.��� �� )�#����� !���#�+%�%$�+����)!%�)����������+%"�%+���-�������%#�+���&�(����F��

����+�!�%�)�� F��� �$%��)�)� �%� F��

���� F��

��� ���� F��

���+�!�%�)�$�������&� ����.��� ��$��"��� +���!��)��)��*�)��� ��#)���� �+��/��&� ��&��#)� 3��+����� ��� ���� :BB9� ���%���566:4����+%����)���F�������$%��)�)��%�F��

���

F����� ���� F���� ��+�!�%�)� $�������&� ��/�� �%� �**�+�3 ���%��566:���%��������������56694�

����F�������+�!�%���)�!��)��������������3�%&��

����H����(�&�:BBB4������$%��)�)�%*����)���+�!�%������.����%���� +��!��)������&)�������)�(������2�+������+��+������ ��#�� 3�4�:7��. ���%�� ����9� 3H����(�&�����%&���:BB74���� )���!�%� +��$������**�+��%*���$������)�*��)�.����������$����+�)����% $������������"�%�)����!���!�%2�+��%��������������������������#%� ����%��.&

F����� ��+�!�%�)� �)� �,������ ��� ���)� ��/��� 3H����(�&�����%&��� :BB74�� F��

�����+�!�%�� �$%��)�)� ��� +�

�,!��))�%��%*�&���� ������� ���$���)��������������3���+%������H����(�&�56674�����)�������)���$������������ ���� ������ ���� �(%� !���(�&)� ��% $��(��+�� ��$��#%� ����)� ��� ��&��#�+��&�� ������ �������� ���� �������+��!�%2�+��%�)�*�%#�������������%������%�)�����!��3H����(�&� ��� ���� 566:4����� �. ������ �%�)��� ��!�������/���%��%*�!���"����� �%�)��,�)��3�����)�������:BBB4� !�%/����$� $� ��#���� )�$�����$� �%� ���� ������) #�.�&������)����% $�����)�!���(�&����������F��

����+�!�%�� +%����. ��)� �%� ���� ��$ ����%�� %*� +��+�������&��#�+��&�

��%����� )&�+��%��-��� %*� �������+�%+�(%��� �)#����%���� 3������� 4�� �� #�##��)�� #����%���� �))&����)�-����������!������$������������&��#�+�#�����(������$����/��)�� ���$���$����#�������%(���/��)�� ���$��&��#�� 3���%���� ���� ������� 566C4�� ���#��� ���+%(%����)�*��)��)�%(��������#����%������#���)�����%���� ���� ���� +% ��� )&�+��%��-�� ���� +��+������ )&)��#3���#����������:B7G4��� .)�A ����&����(�)��)��.��)���

Page 4: 00 index 6-11 [] · ˘ˇˇˆ˙˝˛ ZT 24 CRY Proteosomal degradation CRY PER PER ZT 18 ZT 24+ r PER Nucleus CKIH/G ZT 8 Per 1,2,3 PER ZT 14 ZT 22 Cry 1,2 Rev rerb r E rbox Target

��B

������������������� ���

�������������������� ��������������

�����#����%����(����)&�+��%��-�� ����� #���+��+�����)&)��#��++%����$��%���!��)����)!%�)��+ �/��3��(&�������:BB5�������������������566F4�������)��.% ��:5���% �%*�!��)��(���� ����!��)����)!%�)��+ �/��!�%� +���.&��$���3��(&��������:B7@4����%2�+��%�)�%*�����������/��$��������&�#����%������&��#�����.�������*����$�%*��� �%�)��� ���� ) ."!���/�����+ ���� -%��� %*� ���� ������%��&!%�����# )� 38 ����� ��� ���� 56694�� 8�%#� ���)� -%��� �# ���)&��!��+�!���(�&�)����)�(��+����+� ��)�����#�����*%��.����� . ������ ����+ ���� *%�#���%�� ��������#���%��������+����+%� #��%*�����+��/�+���)!�����+%������� ) !���%�� +��/�+��� $��$��%�� ���� !%)�$��$��%��+)&#!������+�*�.��)�����������������/�+����&�%*�!������+���)���������)��# �����#����%����)&����)�)�3�%%���566C4�

�����%����!��)�")��*�)�+��+������ ��&��#)� ��� ������.&��+���$�%��������������#����%������+�!�%�)�,!��))���.&������ �%�)���� )�+������$�����+�!�%+��������+��%�� .��(���� ���� ��� ���� ���� !������ $����3� .%+%/�+�� ��� ���� 56:64�������%���I)� !��)�"� ����#!��� ��"�������$� �**�+�� �)� +� )��� .&� ��)� ����+���*� ��+��%���������+���+�������#���.%��+��+��/��&�%*����

���� ���� +��+������ ��&��#� ��� ���� )�+����%�� %*#����%���� ��)� .���� )�%(�� �%� .�� ��)!%�)�.��� *%�� ���)���!���&��#����.%����%�#�������.�����) .2�+�)�3�������������.)��+��%*�����)&�+��%��-��$��**�+��%*���$��4�3��(&566C4�

������� +%## ��+���)� ��&"��$��� +&+��� !��)���*%�#���%���%� ������)��%*� ����.%�&����% $���� �%�������� #%����)�$���)����+� ���$������ �%�%#�+����/% ))&)��#����������� �%���%+�����)&)��#�3H��).����������56694�����% $�����#�����!���!������+��+������+��� ���+�%+�)�)&�+��%��-���%�����)�#��!��)����������)�#����#������+�%+�)�%*�����!���!���&������.����%���)!%����%�%������/��%�#������+ �)�) +���)�*%%������������������������!��)���++%����$��%����)��+ �)�3��.�����������56:64�3�������4�

���������������������������

�(%� ��**������ !�%+�))�)� !����+�!���� ��� )���!��$ ����%��� ��#��&�� �� �%#�%)����+� #�+����)#

MELATONIN

PIN

SCN

PIN

Peripheral

Circadian clocks

RHT

ILC

SCG

����������8����� �����$�'��� �������� ������;�$��'� ����������� ��'�����������'���������%��� ���������� ������ � ���� ������������������� ����� ���������� �����$������ � ������������� �������������'� ��������������� ��� ����� ������� ����'�� ��� � �8@(��(��������� ���� �������'���/� ������� ��� �"��� ��������������������������� ����� �� ��� �� ��'������ ��������'���;+���$� ������ ������������������������������������$�&���� �� ��������������� ����������������?��������������������������� �� ���������������������� ���� ������ �������$�'��� �����*��� �����$�����&��#���� �����������$$�� ���'������ ���� ������ �� ���� ����'��� ���������� ���

Page 5: 00 index 6-11 [] · ˘ˇˇˆ˙˝˛ ZT 24 CRY Proteosomal degradation CRY PER PER ZT 18 ZT 24+ r PER Nucleus CKIH/G ZT 8 Per 1,2,3 PER ZT 14 ZT 22 Cry 1,2 Rev rerb r E rbox Target

��3

����������������������������� ��������������� ���������

�������������������� ��������������

��!�����$�%��)���!���.�� 3��*������ �%��)�!�%+�))�=�?�*%��)���!4���������+��+������)&)��#��������$ ����)�)���!��� +��%������(���* ���))�3!�%+�))�=?��*%��+��+�����43'%�.��&� :B754���%�"��!��� �&��#%/�#���� 3����4)���!��)�+%���%�����.&������%#�%)����+�!�%+�))������%�)%*������)���!�+%�)��� ��������&�76J�%*������%����)���!��#��(���������)���!��++% ��)�*%��56J�%*�����)���!��#��� � ���$� ��+�� ��$���� ����/�� ��)� �,!�����+��!!�%,�#����&�*�/�� ���������+&+��)�%*������)���!��������)���!� ����� ��)�� C6� �%� B6�#��� ��+������� )���!$�%()� �%�$���(���� ��+�� ) ++�))�/�� ��������� +&+��38 ������������56694��������+%#!%�����+%���%�)�����)���!����������+%#!%�����+%���%�)�.%�������)���!������������%�%*������0�����)���!���������������+�)(����.%���)���!���$ ���%�&�#�+����)#)������������������)� .���� !�%!%)��� ����� * �+��%���� ��)� !��%�� %*� ���#�)����+�%+��!��&)���#�2%���%��������)%����)�%*�)���!����(���* ���))�3>����������������566C4�

����* �+��%��%*���������������+%���%��%*�)���!��)� .���� )� ����� ��� /���% )� )!�+��)� ��+� ���$� �%�"� #���!��#���)���A ������#%���&)�(���������)�%�)) **���*�%#������.)��+��%*���+%�)%��������)���!"(���+&+���3��$����������:BBG4������+��+������)�$����!�%� +��.&��������!�%#%��)�(���* ���))�� ���$�����) .2�+��/���&�����+%�)%������%��%*�)���!������$������ �%�)�!��)�����������&!%�����#�+�/�������) .!���/�����+ ����-%�������������*%������+��+������)���!0(������&��#�����!�%2�+��%� ���� �%�)%#������ �&!%�����# )�����+��� ���� )���!"(������&��#)�����+%���%�����.&��(%�����&)��%���*�%#��������%�����/�������) .!���/�����+ ����-%��������)�+%���%���*�%#�������%������%�)%#�������&!%�����# )38 ������������56694������% $����&��#�+������ �%�)�,!��))����":��������"5�� ���$�!�%�%!��)��3��������4�����!�������&�%*��� �����%���%+� ������+��/��&���� ��%*� ���� ���#��� 3��������� ��� ���� 56654�� ������ % �! ��� �%�)� ��� ���� /����%�������� !��%!��+� ����� ���� �+��/�� ���$���$����(�����)�%��,��"+%�������$��� �%�)�%*�����%�)%#������ �&!%�����# )� ���� !���%#������&� �+��/�� ���$���&��#��38 ������������56694�

����� ������� ������������ ��������

���� �%+� ����� ��+���)�� %*�#����%���� )�+����%�)����)��!!�%,�#����&�5��������/��+���%���������/�� ��I)��.�� ���.����#������)�+%�������)�(����(��������%�)���%*�/����$�)���!���))����*�����$��������)�!�%#!����#��&��/�)��$��%�)��%�) $$�)�������#����%�����)���/%�/���������!�&)�%�%$�+�����$ ����%��%*�)���!�K)���*%����*��3��"������� ��� ���� 56::4L�� ���� !���%�� %*� (���* ���))�##�������&�!��%���%�������+���)��%*�)���!�!�%!��)��&3M� ���'��(��� �'��)4� �)���%(���)� ����M(��#�**�+��)�*%��)���!�3��/���:B794��� ���$����)���#�������)���!!�%!��)��&��)��%(�)����������� �%�����+��/��&��)���$�3' &))���������566@���%�$��������566F4����������)���%�*�%#�(���* ���))0��% )��� �%� ��$�� )���!� !�%!��)��&+%��+���)� (���� ���� �%+� ����� ��)�� %*� ���%$��% )#����%����)�+����%��3��2�������2%+����:BBC4�

�����%�����,���)���)�!�&)�%�%$�+����+��%�)�%��)���!.&��+���$����% $��

�!�%������������)!�+�*�+���

�����

������+�!�%�)�(��+������!��)����%��+����#�#.����)���

�������������)�(�����K)���*%����*��3� .%+%/�+��������56:64L��<����� ������

����+�!�%�� ��+���)�)� �� �%���

*����$�����������������+�!�%��#�&���$ �����!��)��)��*�)�

���� ���F6���+�!�%�������% $����+���$������.����&��%

.����#����%���� ��)��*�� +��� ��#���-��(���� �������

��+�!�%����������.������3��/%&���������5669�4��� +������+�!�%�)�*%��#����%������/����)%�.������)+��.���������� ������%��� #����%���� �,���)� ����+�� �**�+�)� %������+��� ����!�%����)�) +���)�+��#%� ����������)�)��%�$*��������+���)+�/��$���!�%!�����)�(��+�������%�"��+�!�%�#�������� K)��� *%�� ��*�� 3���������� ��� ���� 56::4L�����!%))�.����&������#����%�������#�2%���%�#%�����/%�/�����������$ ����%��%*�)���!��+% ���.��%���%*��������$$����$*�+�%�)� �����&��$�����!���%$���)�)�%*������.�!%�����!��))�/����)%����������%��!��#��)�� ��� �&)!�%��+��)%�������)�.����+%�)�������3�����/�)����������56694�

���� *��)�� �/����+�� �����#����%���� �**�+�)� )���!+�#��*�%#����%����������(�%���)+%/�����#����%������:BF7� ��� )���+�� %*� �$���)� �+��/�� ��� �������$� � #��!�$#������%����)%����)�3��������������:BF74��<��������#���)������#����%���� �%� !������)� ) **����$� *�%#/�����$%�� ���&� .�+�#�� �)���!���*���� ���)� �������%.)��/���%���)�/�����+����+��������)���/���,�#���������%���%*�#����%�������)���!�������/��!%������% ������/�� �%*�#����%���� �)� �� �&!�%��+� �$���� 3*%�� ��/��(� )��>����%/��566F4�� ��� #���)� ���)���#���)�����%��%*������� !�&)�%�%$�+��� %�� !���#�+%�%$�+��� �%)�)� %*#����%���� !�%#%��)� .%��� )���!� %�)��� ���� )���!#��������+��

'������#�$��$�)� ���)���/����/�����������#����%���#%� ����)�.������+��/��&�!����������(����) .2�+�)�����#��������)�#.���$��+� ���)���!�3 %�*�����������5669�566CN� %�*���� ���� >�)�!��� 566C4�� �����%�����#���)�����%������� ������+��/���%����������%)��%#����������%*�����%++�!�����+%���,�� ���$���/�) ��")���+����)������������� ���%�&�+%���,�� ���$���# )�+���)���������%�����������!��)����)�����$��+��%�)�%*�#����%������/���)%�.������/%+������)�����#�2%��#�+����)#�.&�(��+��,%$��% )�#����%�����**�+�)�)���!���$ ����%��3����������������566F4�������%������#���)�����%�� �)� )�* ��%��**�+��/��&�)&�+��%��-��)���!0(����+&+��)����.��������/�� ��)��������) .2�+�)�) **����$�*�%#�2�����$�3'�%(��������566B4�%��*�%#�����&���)���!�!��)��%����/��+��)���!�!��)��)&���%#��3�����"��� #����������56674�

���)����)�����$��**�+�)�%*����%$��% )��)�%!!%)���%���#���)������#����%���������/����+���.&�)� ���)�%*!%�&#%�!��)#)� %*� ���� $���� *%�� ���� ��-&#����&����&��#�����"�+��&�����)*���)��3��"���4������&*�+�%��������$$����$�)&����)�)�%*�#����%�����������!�����$�������%�&#%�!��)#)�%*����)�$����������!%������%�.��))%+������(������/��+��� ��������&�������!����)��&���%#�� 3����������4� +%�����%�)� ���(��+�� ��"��/�� ��)���/���,���#����**�+ ��&����*�����$��)���!����������)��$������)�������#�)����������������)�������&���)���!�%�)�������(������$��%$������(����������&����%�)��%*������%+� �����#����%������)��3�%�2%���������566G4���)��$���� +��%�����!%�&#%�!��)#�3���4�%*�������"���$������)�.�����))%+������(����������������8�#�����������**�+����*�#��&�#�#.��)�%���/���$����/��)���!%�)��� ���� (������$� G� �%� G� O� �% �)� �������� ���� ��**�+����#�#.��)����������%+� �����#����%����%�)���)���)%�G�O��% �)��������������%*�����!�%#%������$�%��%*��"����(�)�*% ����%�.���))%+������(���������3<��$�������566@4�

�,%$��% )�#����%������#���)�����%��+������ +�)���!���))������$����/������/��&��%(��%)�)�3>����%/�566F4���������)%#��%������&!�%��+��� $)��#����%����%�)��%��+� )�����$%/����**�+�)�������,��#%����$���#���"����&)�)� %*� :C� )� ���)� ��/%�/��$� 57@� ) .2�+�)

Page 6: 00 index 6-11 [] · ˘ˇˇˆ˙˝˛ ZT 24 CRY Proteosomal degradation CRY PER PER ZT 18 ZT 24+ r PER Nucleus CKIH/G ZT 8 Per 1,2,3 PER ZT 14 ZT 22 Cry 1,2 Rev rerb r E rbox Target

��@

������������������� ���

�������������������� ��������������

+%�+� ���������#����%�����)��**�+��/�������� +��$�)���!%�)��� �����+&� ���� ��� ��+���)��$� )���!� �**�+���+&3'�-�-��)��� ��� ���� 566F4���%(�/���� ��%����� ) �/�&�(��+����+� ���������$��$�% !)��*�������%�+%�*��#�(�������,%$��% )�&���#���)������#����%����������&�+����+���&#�����$* ���**�+��%��)���!�3' )+�#���������56694�����)�#!%�������%�)���))������������)���!%��������+���)�����)���!�**�+���+&� ��� !�%!���(���� )�+%����&� )���!� ��)%����)3�.% ��5J4�(�)�)����)��+���&�)�$��*�+����(����#����%���. ������� ��%�)�+%�)����������)��**�+���%�.��+����+���& ��#!%�������� ���%���)�)#����#�$��� ������/�������))����� � ��%�)I� +%�+� )�%�)�#�&�#����� ��+%�)�������%����)# +���)������%������� +��%�)����)���!�%�)��������+&(����%*� ���� )�#��#�$��� ��� �)� ��%)��%.)��/���(���)�/�����#�������� �&!�%��+)�� �� ��&� �/����� ��� )��#)!%))�.��� ����� ��!����A �)���� *%�� �,%$��% )�#����%����**�+�)��)������,�)���+��%*��%(����%$��% )�#����%���)�+����%�� 3��$��� ��� ���� 566@4�������� �)� �� /��&� ���$����������/�� ���/������%������%+� �����#����%������/��)3 �%*��������:B7F��'��$���������������:BBF�����/�)�������566G4�����)������*%���!%))�.����������%)��(��������$������%$��% )�% �! ��%*�#����%����+% ���������� ���$���%)��*%���**�+��/�������#����

�� /��(� %*� ���)� *�+� ��� �/����+��� ���� )�� %*� �#����%��������%$�(�������%�$������*���*��������+���)��!%���+&� �����#����%����(��+��#�$��� ��/�� �� $�������**�+��%��#����%���$�+���+�!�%�)���������������%������$�%�)� %*� ���� .����� ��)� .���� ��/%+����� 3� ���� ��� ��������566@4�

��#����%���)����%/���#����%������+�!�%���$%��)�*%����

��������

��#����%������+�!�%�)��!!�%/���*%����)

+����+��� )��.&���������8%%�������� $���#���)�����%�����������)�.���$�������+����+���&��%�������)���!�!�%.��#)%*�����������&�3�%����������566C4����#����%���)��**�+��/������+���)��$��%����)���!���#���������������&�3)���*%����*������"��� #����������566B.4�

���� � �� ������� � ���� �� ������� � ��������������������������

�����&!%���)�)������/���% )�) .�&!�)�%*��**�+��/���)%����)�#�$���.��������) ���%*���&��#�*��� ��)�3�������������&�(������������%�=*����� ����$���&��#)?4�(�)*��)��!�%!%)���.&����.��$��������3���.��$��������:B974���=*���� � ����$� ��&��#?� ��*��)� �%� ���� $�����+���&�����#����� ��������� ��&��#� ����� ��������&� ����/�� ����)!��&)�(���� �)%������ *�%#� ���� �,������� ��#�� + �)�<���� ��))%+������ *�%#� ���)�� �,������� + �)� �������/�� ���&�$�����������&��#�/����)�)%#�(����*�%#���� �%�#��� ����&� !������� 3� #��)� ) ���&� )�%(��$!���%�)��%�$��������5@��4������&��#��)�)�����%�.��=!��)���/��+��?�(������)�!����%++ �)����������������)��%�#��!������������)�)�����%�.��=!��)������&��?�(�������%++ �)������

�� !������)� (���� ����� )���!0(���� +&+����)� �.��+�)�+%�)��� ���%���%*�����!�%#������*��� ��)���������&���������)��.��)����!����%*�����+����+���!�+� ��%*����������))���������!����%*��������$�%)��+�+��������*%���!��))�%��3� )�.��$�������&�%��)�5666��' ���&�����%����� 5667��P ���"���/�� ��� ���� 56:64�� �)%#���� %��&!��)%#���������&��/��&���&�*%���(%�(���)��)�%���%*������&�)&#!�%#)���)������������������$�%)��+�#�� ��3�#���+����)&+������+��))%+����%��56664�����$�)���)���!0(����+&+���)�� +� ���%*����!��+����+���$�)�����

!������I)�%�$%��$�+����+���)���������+����/���)�$���������!)��%��!����+������%++ ����+��%*�) �+�����.���/�%���!���#�%�%$�+� )� ���)� ��/�� ������*���� )���!��)� �.��+�)��)���)�$��*�+������)��*�+�%��*%��) .)�A �����/��%!#����%*���!��))�%��38%�������H�#��%(�:B7B���$&�%!% �%)�����<��)%��566F4�

��������%���%������������)���!"(����+&+������&��#�#%%��/������%�� ����!���%��+� ��+ ����+�)� ���� +����+��*�����$)���������������!��))�/��)����)�(��������+��+�����)&)��#�3<��-"Q )��+��56674����)�$��*�+����!�%!%���%�%*� !������)� ��/�� ��$ ���� +���$�)� ��� ���� �����)��&� %*��!��))�/��#%%��� ���$�������&��(����!��������+���$�)��� ��,���&� )&#!�%#)�� �������%�� +�!�+��&� ���!)&+�%#%�%�� )&#!�%#)� ����� *��A ����&� �++%#!��&��!��))�%��� ��!��))�/�� !������)� (����#����+�%��++����+����)��+)� �&!�+���&� ��/�� ��� ����&� #%����$�(������$�����#%����$�(%�)����$����������#%%��)��"����'%���)&#!�%#)�����!����%*�����+����+������$�%)��++��������%*�����#����+�%��+���!��))�/��) .�&!���'�+� )�%*����)��������)�.������������%��.�%�#������)�������.�%�%$�+�����&��#)�

<����� ���� *�����$)� �#!�&� ����� �������� +��+�������&��#)���/����!��#��&�+� )�����*� ��+�������!��))�%����*�����/���/����+��%�� ���)�!%���� �)��%��&��� �/����.��3�����"��� #����������566B�4����)!���������.)��+��%*����+���/����+�������+%"%++ ����+��%*���)� �.���)���!0(����+&+���������)� �.���#%%���%�)�) $$�)���%(�/������� %��� %��#%��� !%))�.��� ������%�)��!)�#�&� �,�)�.��(���� ���� �(%������ �)� ����� ��)� �.��� )���!� �����!��))���#%%������!�&)�%�%$�+�����)!%�)�)��%���#%��* ���#��������)� !��%�� ���+��+������ ��&��#�+��&������� )���� �)�����+��+��������)� �.��+��������)�!��#��&���)�+%���!%))�.����&��)������)���!0(����+&+�����)� �.��+�������!��))�/�������))�!�%� +����+�!�%+���+� )����**�+�)����� !����!)� ��!��)���� �� .�����%(�� ��� ���� *���.�+�#�+����)#)�������%�#���&�+����+����-��������������+��%����������!%))�.����&��)������.%���!���%�%$�+���!�%+�))�)�����!��+��)�# �����% )�&�3�����"��� #����������566B�4��� ���)������(% �������+��&���)�����)���&!%���)�)���/��%�� &��� .���� +%�� +���N� ��/�������))� �� � #.��� %*��!%��)� ��/�� )�%(�� ����� ��)� �.��+�)� �%� +��+�������&��#)�����*��A ����&�*% ����������+%���,��%*���!��))��#%%��

�������&�� ��� (�)� !�%!%)��� ����� ���� #���+��%�%.�%�%$�+� �&)* �+��%�� �))%+������(���� �**�+��/���)%����)� +% ��� .�� �� ��+���)�� ��� ���� �#!��� ��� %*���%$��% )���&��#)�������� �)��/����+��*%����+���)��)�� #�#����%�����)���������. ���%����)�����#���������.�!%����**�+��/�� ��)%����� 3H�����&� ��� ���� :BB94���%(�/���)� ���)�+%�� +�������!������)�(�������� �����+%�)�����% ����� !�%�%+%�)� ��/�� �%�� ��/������ ��**����+�)� ���#!��� ���%*��������%$��% )���&��#)��)�+%#!������%������&�+%���%�)� 3����� ��� ���� :BBG4�� ��# )��.���%�����%(�/���� ����� *�%#� ���� +����+��� )����!%���� +���$�)� ���#!��� ���%*�����)���!0(����+&+���3=!%%��)���!��%$�����(����!%%��/�$����+�?4�������!���#% ���)�$��%*�������)��)����������������+%���+��%����+���)�)�) .)��������&�����A ����&%*� ��*�� %*� ���� ��!��))�/�� !�������� ��$�����))� %*� ��� �+%���%�������*� ��+��%*��,�������3��$��0�����+&+��4�%����������3)���!"(����+&+��4�#�)���$�!���%#����

� !��)��)���/��&� �%� ��$���(�)�!�%!%)����)��� �����#������ ��� .�!%���� !������)� �*���� ���(�)� ��!%����� ����#����%������/��)�������)��!������)�*�����(�+���)�# +���)������/��)�%*��%�#���) .2�+�)�*%��%(��$��,!%) ����%���$��� ���$� ���� ��$��� 3��(&� ��� ���� :B7F4�� �������

Page 7: 00 index 6-11 [] · ˘ˇˇˆ˙˝˛ ZT 24 CRY Proteosomal degradation CRY PER PER ZT 18 ZT 24+ r PER Nucleus CKIH/G ZT 8 Per 1,2,3 PER ZT 14 ZT 22 Cry 1,2 Rev rerb r E rbox Target

��>

����������������������������� ��������������� ���������

�������������������� ��������������

��)&�+��%��-���%�� %*� ���� +��+������ %)+�����%��(���� �)��%�$�%)+�����%��.���$���������%�!��)����/��+�)�(�)��)%� !%)� ������ 3H��!��� ��� ���� :B7G4���/����+�� *%�� �!��)����/��+��%*�������#!���� ��"����)���!�+&+�����������%�� �%� ���� ��)�0�+��/��&� +&+��� ��� !������)� (��� ��!%��������.�!%������!��))���!������)�(�)�!�%/����3<�����������:B754�

���)�� ��/��+�)� ��� ���� ��&��#� %*� #����%���)�+����%�� ��/�� �%(� .���� �%+ #������ ��� � #��% ))� ���)�%*�!������)�(��������3'���+��&��������:B75N�� )������������:B7@N�������������:B7@N�<�����������:B7FN'�+�"8���)� ��� ���� :B7F4���%(�/��� ��� )%#��)� ���)�%*����!������)�!��)������&)����#����%����)�+����%����/���)%�.����)����3� .����������:BB5����� ����������:BBC���))%���������566@4������&)��������%�)���%*� �����&�9") �*��%,&#����%���� 3�9��)4��,+����%��(���� ��!%���������)� �&�%*�G75�!%)�#��%!� )���(%#���(�������3� ��������������56654���������)� �&���+�%)���))%+����%�.��(������!��))�/�� )&#!�%#)� ��������&���%**)��� %*�9��)� (�)� *% ��� ) $$�)���$� ����� ���� ��#��$� %*#����%����)�+����%���)��#!%������*%��������$ ����%��%*#%%������ #.���%*�)� ���)���/��)�%(�����������!��)�%*�#����%����)�+����%����)%�/����)�)&)��#���+���&�(���#%%�� +���$�)� ��� .�!%���� �**�+��/�� ��)%����)�� ���)���/��+�)� ��� �����%+� �����#����%����!����� ���$� ���#���+�!��)��!��+����������%*������ ��&#�+�%����!��))��!��)��.&�������)��:���3H�����&��������:B7B4��������&��!����#����%������)���)%�.�����%+ #���������.�!%����&!��:�!������)�3� ��.��$����������56664�

�� +%����)�� �%� .�!%���� ��!��))��� !������)�� ���#�2%���&�%*�!������)�) **����$�*�%#������,��.�������&��+��+��������&��#)�3��(&��������:B774������&���%**)��%*�#����%����)�+����%��%*��.% ��5�����)�.������!%������� ���� !������)� 3���#��� ��� ���� :B7C4�� �� ��)� .����&!%���)�-�������� ����)&#!�%#)�%*��&!��)%#������������ �(������$� )���� �������!������)� ���� � �� �%� �������&���!��)�������%�$�� ����%��%*�#����%����)�+����%������%++ ��������)�!�������$�% !�3� ���%/��������566F4������������!������)�*�������%��(%�$�% !)�(�����������#���$���#����%����%�)��������������%�)���%*�#����%���)�+����%�� �������#���$���+%�����%�)��+%�)��������)����#%)�� �++ �����#������ *%�� �))�))��$� ���� +��+�����!�+�#������ �)��,�#����������#�2%���&� )�%(���!��)�����&�(�������#��%���&�)�%()���!��)����/��+�����%)�(���� �� !��)�� ����&� +��� .�� �������� ) ++�))* ��&�(���.��$�����$��������#�����������#%����$��%�#���-��$������#%%������������!��)��)��*���%�/��)��&����%)��(�����!��)����/��+������.�)����������(����.��$�����$����������/����$���%��%/������%(��%)��%*�#����%����$�/����������/����$������%)��(����!��)������&�. ��$�/���������#%����$� ��� ��%)��(����!��)����/��+��(�����%�#���-�����!��)��)��*��3��(&��������5669��566C4�

���� �� �� �� � ���� �� ����� ���������� ����� ���������� ��� �����

�����/����+��������$�# ����%�)�%*�+��+������+�%+�$���)�(������!��))�/�������))����)�)�*�%#�)� ���)������������ $��%#�+� ��������%��(���� +������� )���!0(���+��+��������)%����)������%*�����*��)����#%�)�����%�)�%*����)%���������+��&����������%������ #���#%��+ ����+�%+�(�)���!%�&#%�!��)#�%*�� #��� ��������*���������*�#��&���$�%)���(����*�#��������/��+��)���!�!��)����)%����38����4�3Q%��)��������:BBB4��������) ����$��#��%��+��

+���$������������5�!�%������**�+�)���)�!�%)!�%�&����%�.&�+�)��������)�)���!)��%������������3HR0S4�3�������4�������)�)��.����&����������+��� �����%+���-���%����� )���� )�%��� !���%�� ���� ��/��+��� )���!� !��)�� %*� ���!������)�

�%�&#%�!��)#� ��� ���� � #��� ��� $���� (�)�))%+������(��������&���)���!�!��)����)%�����3�.�)�(��������566:����+�����������566G4�� ���/������)���/����)%.���� �))%+������(����#%����$"�/����$� !��*����+��) .2�+�)��%#%-&$% )�*%������ ���,���������,��.����$)�$��*�+������**����+�)����)���!�3$�������)���!�!�%!��)��&���+���)��� )�%("(�/�� )���!�����$������� ) )+�!��.����&�%������**�+�)�%*�)���!���!��/���%�4��)�+%#!������%���%)��%#%-&$% )�*%�� �������+� ���$�3��%����������566C4�������) ��)�) $$�)���������**������+�%+��$���)�#�&��**�+�+��%�%�&!��

�%�&#%�!��)#� %*� ���� � #��������� $����(�)�))%+������(��������&�����#��$�%*�����)���!"(����+&+������ �/����$� !��*����+�� 3H��-��.��$� ��� ���� :BBB���)��#���������566F4�����/�� ��)�+���&��$�%���%���(%+%!��)�%*���������������������������)�%(�����+���)���/����$��))� ���� ��� +���#%����$��))��(����� ��%)�+���&��$� �����������-.-� ������� �,��.����� #%����$!��*����+��

�))%+����%�)� ��/�� .���� ����+���� %*� )%#�!%�&#%�!��+�/������)����$���)�.��%�$��$��%������ #��+��+������ +�%+�� ��� !������)�(���� �**�+��/�� ��)%����)���)# +�� �)� +��%�%.�%�%$�+��� /����.��)� ) +�� �))��)%�����&� ���� +��%�%�&!�� 3Q%���))%�� ��� ���� 566G4�� #.���%*���+ ����+�)�3'����������������566G4���/%� ��%�%*���)%#����� ���$�������!��))���������#����3���������������566F4���$��%*�%�)���%*�������)%�����3'���������������566@4��)���!������+��/��&�!������)�3'���������������566C4� ���� ��)!%�)�� �%�#%%�� )��.���-��$� �����#���3�+� �$�566C4������#!��+��������*�����$����������+���)����� �/����$� +��%�%�&!�� +% ��� ��+���)�� ���� ��)�� %*!)&+������+� ��)%����)� �)� ����� .�!%���� ��)%����� ���)+��-%!������0)+��-%�**�+��/�� !������)� )�%(� $�������/����$��))�)+%��)������+%���%�)�3���)% ���������566F4���.�!%������)%�����!������)��. ���%�����)+��-%!������0)+��-%�**�+��/��!������)��&% �$�������/�� ��)�(����#%���,���#���/����$� �&!�)������% $�� ���)�#�&�) $$�)���������%�)��!� .��(���� +��+������ ���� !)&+������+��)%����)��(�������%���!��+���)�����%�����%�����&�+%"%++ ���)���**�+ ����%������#����

%�+�����$� ) )+�!��.����&� �%� ) **����$� .�!%�����)%������ ��� ����&)�)� %*� @9� )��$��� � +��%����!%�&#%�!��)#)� 3���4� ��� ��$��� +�%+�� $���)� 3������������� ����������������������4� )��$�*�#��&".�)��)�#!��)� (���� .�!%���� ��)%����� ��)� .���� ��!%����3���)% ����� ����56694������%*���������!�%���!��$��*�!��/���)���)%�.�����))%+������(����.�!%������)%����3�����������5667��H��!����������566B�������+ ��)+ �������566B����/�.������������56:64�����)�������)���$�������� �����*�+�����#�+��3� ���&��������566G4�����������# ����#�+�� 3�%&.��� ��� ���� 566C4� ��)!��&� .���/�%�� !��������)�#.���$�����#���+�)��������.�!%������)%�����

������)� ���)�) $$�)�������!%�&#%�!��)#)�%*� ���� ��������������+% ���.���))%+������(���������+���)����)��*%����������)��������+�%+��$���)�(��������&-��*%�����)������)�#!���%*�:7B�����!������)���������A ��� #.��� %*� #��+���� +%���%�)�� �!�+�*�+���&�!%�&#%�!��)#)� %*� ����� ���� ����������(����))%+������(���� ����� . �� �%$������� +������� ������++%#.�����%�)� %*� ���)� %*� ���)�� ������ $���)� ��/�� ��

Page 8: 00 index 6-11 [] · ˘ˇˇˆ˙˝˛ ZT 24 CRY Proteosomal degradation CRY PER PER ZT 18 ZT 24+ r PER Nucleus CKIH/G ZT 8 Per 1,2,3 PER ZT 14 ZT 22 Cry 1,2 Rev rerb r E rbox Target

��A

������������������� ���

�������������������� ��������������

��

������0((�����(����

�����* �����������001��� � ����

�����23���'��(�����4�53���*����

� ���

����

���

����

� ��

����

����

����

����

��

��

����

��

����

����

����

���

���

���

���

����

� ���

����

����

��

��

����������

���

���� ��������

�������

��� ���

����� ��������

���� ��������

�������

���� ��������

�������

��� ���

����� ������

������ ��������

����� ����

�������

��� ���

�������

��� ���

����� ������

������ ����

����������

���������

��� ���

�������

��� ���

����� ������

������ �����������

������ ����

���������

�������

��� ���

����� ������

������ �����������

���������� !"�#

��$������ %�

!&&�"��

�� ���

��� ��#

��$���

!&&'��

��

����

��

��

�(�

��)���

����������� ���

���������

����� ��������

���������

*� ����������

����� ������

�����������

����� ��������

���������

�������� ��+�,

����-�%���'!"�

#��$������ %�!&&���

���

���

��

��

�.������

������� ��������

����� ����

����� ����������������

������������������

( ������

������� ��������

����� ����������������

����� ������

�������������

����

�� ������ %����/"��

� �����

��� %����0"�#

��$������ %�!&&���

���

���

��

��

�1� � ����

���2���3 ���

����2���3 ���

������ ������

������ ������

���4������������ %����0"�#

��$���

��� %�!&&&��

� !

���

���

����

� �

���

�����

��

��

� �*� )�����

���� �������5��

�� ���

��������������

���������

����� �����������

���� �����������

��� )�����

���� �����������

���������

���� �����������

���������

�6������� %���� "�#

��$������ %�

!&&&"�#

��$������ %�!&&�"�

�� �!&&0 "��

�� ���

��� ��

#��$���!&&'"��� �"�!&&���

����

�� �

����

��

����

���

���

� ����

���

�� �

���

��

��

���� ) ����

���� ��������

���� ��������� �

��27����5�

����������

��������3���

���������

���� ��������

�#��$������ %�!&&&"�#

��$���

��� %�!&&�"��

������ %�!&&0��

��

���

���

��

��

����� ����

���� ��������

���� ��������

���������

���������

�8����� ���!&&9"�(

7��$���� %�

!&&'"�4

�������� %�!&&'"�:

��� �

� 3 ���� %�!&&'"�:

��� ;� 3 ����

%�!&�&���

Page 9: 00 index 6-11 [] · ˘ˇˇˆ˙˝˛ ZT 24 CRY Proteosomal degradation CRY PER PER ZT 18 ZT 24+ r PER Nucleus CKIH/G ZT 8 Per 1,2,3 PER ZT 14 ZT 22 Cry 1,2 Rev rerb r E rbox Target

��D

����������������������������� ��������������� ���������

�������������������� ��������������

������/���**�+�����+���)��$�������)��%*���/��%!��$����3����%�����������566C4�����)�����*%�+�)������,�)���+��%*��� �))%+����%�� .��(���� +������� +�%+�� $���!%�&#%�!��)#)� ���� +��%�%�&!��� � ##���-��$�� �����) ��)�������)��%�$�����+���%�������+��������.�%�#������)��� ���� +��+������#%��+ ���� +�%+�� +��� ��+���)�� ���) )+�!��.����&��%�#%%����)%����)���%(�/����#%)��*�����$)�(������!��+���%�����%�����)�#!��)�����!%! ����%�)�

���� �� �� �� ����� � �������� ���������� ����� ���������� ��� �����

�� ��#������ #.���%*� )� ���)���/��.�����%��� �%����� %�� /������%�� ��� $���)� �������� �%�#����%���� ����!��))�/����)%�������%(�/����)%#��������)���$�*�����$)���� �#��$��$� ����� ��)��/�� �%� .�� +%��%.%������ ����,�������� �� �)� �%(� ��%(�� ����� ���� ��-&#�� ��&���"�&��#���� �"�+��&�����)*���)�� 3�����4� �)� �� ��&��-&#�� ��� ���� #����%���� )&����)�)� !���(�&� ������$ ����)� ���� ��#��$� %*�#����%���� !�%� +��%�� 3H����566C4���� ��+���� )� �&� %*� ���)� ��-&#�� ��� ��!��))��!������)�!�%/������/����+��%*������))%+����%��%*�$�����+/����.����&� �������������$����(����) )+�!��.����&��%����3�%�����������56:6�4��'%���.�!%�������� ��!%���!������)�(���� ��+� ���� ��� ����!%! ����%�� )� �������)�%���� .&� ���� � ��%�)� * ������ ����&)�)� ���� ) ."+��))�*�+���%��%*�����!������)��++%����$��%�������)&#!�%#!�%*���)� �)� �#!%������� ��(% ��� ��)%� .�� �#!%������ �%�����#���� (������� !��)�� ��/��+�)� %�� ����&)� ���%+� �����#����%���� +%��������(���� ��������%�)� ��� ���������$����

�����������#����$���-&#�����#����%����)&����)�)��+��&�)��%�%����#���&�����)*���)�� 3������ *%�#���&����4���)��%(���%(���%�+%���%�������.)%� �����/��)%*�#����%����!�%� +���� ���$�������$���3���%)�������566@���� � ����'%�2�$��� 566F4����+����&� ��� ��)� .�����!%����� ����� ������ �)� ��� �))%+����%�� .��(���� �(%!%�&#%�!��)#)� %*������$���� ���� �� �%(��� ��)�� %*��+ ����+�� %*� ��!��))�%�� 3 ���+��� ��� ���� 56:64��%��%/���!������)�(������!��))�%��(����+����+����-��.&� ��� +���#���� �,!��))�%�� *%�������� ���)�*�����$)� ) !!%��� ���� +%�+�!�� %*� �� �%(�#����%���)&���%#�� �)� �� ) )+�!��.����&� *�+�%�� *%�� ��!��))�%�����% $������*�����$)�# )��.��+%�*��#��������,�������

���� "!�%����� ������� ��+�!�%�� ��F6� �)� �%(��%(���%�����.�������* �+��%��%*�����#����%������+�!�%����.&������%��#���-���%��3��/%&���������5669��.4���)�,� )!�+�*�+� �))%+����%�� .��(���� .�!%���� �����))� ��(%#������� ��F6�!%�&#%�!��)#���)�.������!%����3��%#)%���������566F4����%�����)� �&�*�������%�*�������)�))%+����%�� ����% $�� ������#�&� ��/�� .���� $�����+�����%$�����&�.��(��������!%! ����%�)�)� �����3������)�������56694���� �����$��.��(������ )�+%���)����%�� ���)�#�� $���� ��)� .���� ��!%�����#%��� ��+����&� ����� �))��%�$��� ��� *�#���)�(���� )%#�� �/����+��%*� �� �%��� ��)&#!�%#� )�/����&� 3��+���&��� ��� ���� 56:64�� ���)�*�����$)�) $$�)������� ��F6�#�&�!��&����%������.�!%����**�+��/����)%������)!�+����&����(%#���

�� ���������������������������

����#�+%�����!��)�*%�����������#����%*���!��))�%���/��.������� )��)��+��:BF6I)�����&���+� ������+&+��+

������!��))���)�3��)4��#%�%�#����%,���)������.��%�)3���)4��)���+��/��F����� !���������.��%�)�3���)4�F"��"�%��!���!������3��4��� !���������.��%�)�3���)4�)�/�����)��%�%���$�+���+�!�%��.�%+���)������������+����&����%� +���#����%���� �$%��)�� ���� )���+��/�� F"������$%��)�)�3�����)4�(�%)��!�%�%�&!���)��$%#��������������!��))���)���������������#%)��(����&�!��)+��.��+��))� %*� �����!� ��+� �$���)�(%���(�����(���� ���)�++% ����$�*%��76J�%*������%����#������)�����3������������566@4�

�%���*���������**�+��%*����������!��))����%��)���!�)� /��&� �#!%������ .�+� )�� ��� ��*� ��+�)� +����+���)I��+�)�%��*%�������&!��%*�������!��))�����%�.��!��)+��.��3���������)�����<��%� ��566C4���%)��������!��))���)��/����**�������**�+�)�%������)���!�!�%*��������)��)���������%���$����%*�����.���%��%*�F"���%����� !�����������**�+�)%��F"�����%��F������+�!�%��)���)�%���+��%�)�%��D�"����D

�"�����%+�!�%�)�%����)��#�����

����+�!�%��)���)�3��&��)

����'���(���566F4��<�����)%#��������!��))���)�+� )��#!�%/�#�������)���!��**�+���+&�3��4�.&��#���%�����$���� ��!��))�/�� )&#!�%#)�� %����)� �,����#%��� ��!��.���*�+�����**�+�)�%����������%������#��������+��%*�)���!3����!��&�����%(���:BBF���) �%��������566F�����)�56694����������%� +��%��%*����)���������3�������/����*�,��������� �%,����������+ ������&�����!�&)�+���I)�� $)�%*�+�%�+�4���)����)��+���&�+���$�������)�����$��)*%��+����+��������#����%*���������3�%)��-(��$"��!)%��������566C�����������)�����<��%� ��566C4��'�+� )�%*���#���)�����%��%*����)��)�+%##%��&��))%+������(�����)%#���� 3�����)%�� 56664�� #%)�� !���#�+%�!�"��#�%�%$�+���) �/�&)�����+���������������)��%���������%*!������)� �����$����)� ��+��/�� +%�+%#������ )�����/�"�&!�%��+� #���+���%�)� ��$�� 3���)�� 56694�� ���+�+����+���)�������%�+%�)���������������!��))���)��**�+�)%��)���!��)���!%��������&��#!%�����������#����$�*�+�%����)���+���$����������!� ��+�%!��%���%�������!������)�(�����!��))�/�� )&#!�%#��%�%$&� 3<��%� �� ��� ���� 566:����������)�����<��%� ��566C4�

�������������� �������������

8%��%/���G6�&���)��*�%#�����:B96)��%�:BB6�����+&+��+�� $)�(��������#���)��&������#����*%���������)������%(���%���+���)��)���!�%�)��������+&�3���4���#!�%/�)���!� ��� ���� ��+���)��(���� ��#�� �*���� )���!� %�)��3<���4� 3<���� ��� ���� :B7B4�� '�+� )�� %*� �����������)��#���+� !�%!�����)� ���)�� �� $)� ��)%� !�%� +�)������$��**�+�)�� ���$� ������&������ �����)� �� )�.���) $$�)��������������� )��)�% ���.���/%����������!��))��!������)�(�%�����)��)���/���%����)���**�+�)�3<��%� ��������566:4�

<���������,+�!��%��%*����#�!��#����������)���"� +��%��) !!��))�����)���!�������+���)�����������+&3�%$��� ��� ���� :BB64� �� ��)�.���� ) $$�)���� ��������)���!� ) !!��))�%�� �))%+������(���� ���)�� �� $)� �)� ���))������� +%#!%�����%*� ������ �����!� ��+� �+��%�����"����F"��"+%�������$��� �%�)��������.������(��+���������+��&��**�+����.&���)�������%��%��&���/%�/���������!���%!�&)�%�%$&�%*��**�+��/����)%����)�. ����)%���/���)�$��*�+�����#!�+��%��)���!���$ ����%����������F"������ ��%(�� �%� ����.��� ���+���+��� �+��/��&� %*� ���/����%��������!��%!��+�� +�� )�(��+��+%�����)���$�% !%*�)���!��+��/���E"�#��%. �&��+��+���3 �'�4"$������!�%� +��$��� �%�)�3��!����������566F4������)���)%�.���

Page 10: 00 index 6-11 [] · ˘ˇˇˆ˙˝˛ ZT 24 CRY Proteosomal degradation CRY PER PER ZT 18 ZT 24+ r PER Nucleus CKIH/G ZT 8 Per 1,2,3 PER ZT 14 ZT 22 Cry 1,2 Rev rerb r E rbox Target

���

������������������� ���

�������������������� ��������������

) $$�)���������.�%+�����%*���)��#���������+�!�%�)�%�

����$%��)#�%*�D�"�����%+�!�%�)��)��������.�)�)�%*������)���!�!�%#%���$��**�+�)�3��&��)�����'���(���566F4��%�&)%#�%$��!��+� 3�� 4� )� ���)� ) !!%��� �������)$�������&�+� )��)�����/���**�+�)�����+����+����,!�����+�����+���)�������� $)�������#����!�&������������#�!��#���)�%����� ���� ���� �#!�%/�� )���!� +%���� ��&� ����**�+���+&� 3<��%� �� ��� ���� 566:�� ���������)� ���<��%� ��566C4�

��������������������������������

���� )�� %*� �������)� ����&�+&!�%#���� ���!�����-������) ��)����) .2�+��/��+%#!�����)�%*���)%#����(������ �)� ���)�+%�*��#��$�!�%�%�$���������#!�����)���!� +%���� ��&� ���� ��+���)���<���� 3H !*��� ���'%(��)� :BC5��<��%� �� ��� ���� 566:4�� ���� )���!) !!��))�%�� ��)� ��)%� .�����%���� ��� ��!��))�/�)�(�%(����%��!�����-������������&�+&!�%#��������)�!��)���)%%���*������������%��%*������#��������!��)�)�)�*%��#%���)� ���$� +%���� ���%�� %*� �����!&�� �%(�/��� )�� %*��/��)�.���#%�%�#���� %,���)���� ����.��%�)� ) +�� �)#%+�%.�#���� +� )�)� ��))� !�%�% �+��� ���� )���!) !!��))�%��3�%����:B7B4�

���������� �� �������� ��������������� ���

�����*�,������ �%,����������#����+�!����.��%�$�%���������+���$%�&�%*��� $)����������.���!��)&��!��+ !�����%*�.%���F"����������3�������������566F4������% .��".�����!��+�.%�+%���%�����)� �&����#���)�����%�%*�/����*�,���������%)�)����$��$�*�%#�CF��%�55F�#$0��&�� ��� +��� ��+���)�)� ���<�����*����%���#%����%*�����#���������)���!������+&���+���)���)�$��*�+����&(����� ���� �%���� �#% ��� %*� ��#�� )!���� ������� )���!��#���)����3�����"��)+ ����������:BBC��<��%� ��������566:����$&�%!% �%)� ����<��)%�� 566F4�����$� ��� �����!%����� ����� /����*�,����(�)� �))%+������(�������)���!�) !!��))�%��������+���)����������)���!������+&�����% $������+%����)���%�!��/�% )�)� ���)���%���**����+�)�������%�����(����%.)��/���.��(������!��))���!������)���� +%���%�� ) .2�+�)� 3���$� ��� ���� 566F4�������*�,���(�)���)%�*% ����%���+���)������*��A ��+&�%*�!���%��+���$#%/�#���)����)���!�3����4�����)����!�����/��������$��&)����%�&!�����#.�#%/�#���)�+���%++ ��� ���$�)���!����0%������(����$�)�����������#%/�#���)�����������) ���%*�� ���% )��)�%���(������$)�����#�$���+� )����**�+ ����)������������$�����#���������$�)���!�������*�,������� +��)�$��*�+������+���)�)���������#%/�#���)��!��) #�.�&���� ��) ��� %*� �����+��� )��%�%���$�+� �/����.����&� ���)�+%������&���+���)���%*��%!�#����3��4��**�+�)�+� )��.&������� $�3���$��������566F4�

������!������������ ���������������� ���

���� ���)�� ���� #%)�� +%##%��&� )��� ����"��!��))���)����/��.����+%�)���������#�2%�� �����#���.�������% $���/���)��+�������#!%����+��%*�F������#%%���$ ����%��(�)���+%$��-�����(%���+����#���"����&)�)%*� +����+��� �����)� *% ��� ����� ���#���� ����#%��������!��))�%��� (��+�� +%�)��� ��� ���� /�)��#�2%���&� %*

��!��))�%��+�)�)�� �����**�+��%*������)�/��&�)#����%��%��� +%#!����� �%� !��+�.%�� (����� ��� /��&� )�/�����!��))�%�������**�+��%*����)��)�+����+���&�)�$��*�+���3H��)+���������5667��8% �������������56:64�

���)�.�%+������!��)&��!��+� !�����%*�F"�����������+�� �����+��/���%��%*� ����!%)�)&��!��+� ��+�!�%�)��� )�!�%�%�$��$�����������+��%��%*�F"���(��������# ���"!���F�����+�!�%��) .�&!�)���%(�/�������)���)%���/���� #.���%*�)�����**�+�)������#%)��!�%#������.���$�������**�+�)�%��)���!�����)�, ���* �+��%��3�%��-�������'��$"�����)��� 56694�� �� ��� ����&� )� �&�� )���������� 3(���#�,�# #��%)�)� !��%�566�#$0��&��+���/���(�������:6���&�!���%�4�)�$��*�+����&�!�%�%�$�������������� +������:@� ��&)� �*���� �����#���� 3<��%� �� ��� ���� 566:4��%(�/����������(�)�������������� +��%���������%������+���)�����<���������)�.������!%���������������&�5FJ%*���!��))���!������)���������(�������)���/��) .2�+��/�+%#!�����)�%*� ��)%#����3��#���$��566C4��8� %,�������#���)�����%����)�.����)�%(���%�+� )����)� !��%��%*)���!� +%���� ��&�� ��� +��%�)� ��� ��� ���� ��+���)�)� ��<����3<��%� ���������566:4�� ����$�% !�%*�!������)(����#�2%����!��))�%��� *� %,����������%)�)�%*�56#$0��&�*%��@�(���)�+� )���)�$��*�+������+���)�)���������*�����$������+%���������(����(��������!��)#��*� %,�������/��)�3��#���$���������:BBC4�����)���+���)��������(�)��)%��%�������%�����)� ���)�(����*� %,���������$��3���/����������:BBB4������)���!�) !!��))�%����)���)%�.�����+%�)�)�����*�����$������!��))���!������)�(�%�����.���$��������(����*� %,������3��#���$��566C4�%�+�����$������*� ��+��%*�!��%,������%��)���!������!��))���) .2�+�)�����)���)%�.�����%������������)��� $�)�#�����&���� +�)����(���������+���)�������� #.���%*��(������$)�.���$%.)��/����*����@�(���)�%*������#������������%����%(�/�����*� ��+������%�� ���� 3������� ��� ���� :BBF4�� ��#�����**�+�)�(���� ��)%� �%���� ��� �%�#��� ������&� ) .2�+�)��+��/��$� !��%,������ 356#$0��&4�� � .2�+�)� ��+��/��$!��%,��������#%�)�������)�$��*�+������� +��%�)����������������+���)�����<����(����+%#!������%�!��+�.%�����)���!�#�� ��)�(���� ��� +��� �������� �����+&(�)�)�$��*�+����&�!�%�%�$���3����!��&��������:BB94�����$��� ���� )����� �#��) ��#���)� �%� )� �&�5C@�!������)(�%�����.������+��/��$����)�����*% �������))%+����%�.��(�������� )��%*������� $)�����) !!��))�%��%*����)���!�������+���)�)��������)���!������+&�3���$�������566F4���%���**����+�)��������%�����(�����!!�������)+%#!������%�+%���%��) .2�+�)����)�$��*�+������+���)���������(�)� %.)��/��� ��� !������)� ��+��/��$� ���)�)�#������%������%*�/����*�,������)���!%������.%/�������+���+%����. ���)�$��*�+����&��%���**�+ ����)�������������$����#���������$�)���!������+� ��%��)�% ��������*%���.��,��+�)������+�%%)��$�������!��))���)�*%�����������#���%*� ��!��))��� !������)�(�%� ��/�� !�%�% �+��� )���!+%#!�����)�3���$��������566F4�

�������"� ���� ��� ��#���$��������� ���������������� ���

���-%�%���������*�-%�%������������(%��� $)�����.��%�$��%��������)�+���$%�&��������#�����+��%��.���$����.���%��%*�F"��

����+�!�%�)��(��+��������)%���/%�/��

���������$ ����%��%*�)���!�3�������56694�����-%�%�����)%����.��)�����D�"�������$�+�����������)��#���������+�!�%�)3�������������566G4����*�-%�%�������.��)�D

���������$�+

��+�!�%�)���������.��)���� !�����. ����)�(�����+��%�)

Page 11: 00 index 6-11 [] · ˘ˇˇˆ˙˝˛ ZT 24 CRY Proteosomal degradation CRY PER PER ZT 18 ZT 24+ r PER Nucleus CKIH/G ZT 8 Per 1,2,3 PER ZT 14 ZT 22 Cry 1,2 Rev rerb r E rbox Target

���

����������������������������� ��������������� ���������

�������������������� ��������������

%����)��#���� ��+�!�%�)��'�+� )�� %*� ��)� �**�+�)� %����

��+�!�%�)� ���-%�%��� ��#���)�����%��!�%� +�)� )������$�**�+�)�����+� )�)���&��#��)%#�%���+��3<��%� ��������566:4����#���)�����%��%*����-%�%����%���!��))���!������)��)�.����*% ����%���+���)���������� +���������� +������ #.���%*��(������$)�������% )��)����� +���%�������)���!� ��#�������!�%�%�$����������+&�3<��%� ��������566:4���������$���(����)� �&�%*�)�,���!��))���!������)(�%���)%�����)&#!�%#)�%*���)%#��������-%�%��������#�����) ����� ��� �� @@J� �#!�%/�#���� ��� ����� �� :@J�#!�%/�#�����������������%��(%���&��#!�%/�#���)������ 3�+���*� ���� ��+���)� :BB64�� ��*�-%�%����#���)�����%�� �%� ��!��))��� !������)� !��)��/�)� )���!+%���� ��&� ���� ��+���)�)� ���� � #.��� %*� �(������$)3� )�� ��� ���� :BB74���/����+�� %*� ��)� �**�+�)� %�� )���!�**�+���+&��%(�/�����)�.������))�+%�)�)������(������������+���)�)�%���%��**�+�)���!%�����3��#���$��566C4�

�������#�����������#��� ���� ��������#�

�� $)�.��%�$��$��%����)�+���$%�&����$��#����-�!�������#���)�������/����� ��"�+��%��!�%*����� +%#.����$���������+�#����%*������%��������$�+��� �%����)#�����)&)��#�(����)!�+�*�+��+��%�)�%��!����+ ����)��%�%���$�+��+�!�%��) .�&!�)�����&��,������!%���������$%��)#�%*!��)&��!��+�D

�"������%+�!�%�)�����D

�"� �%��+�!�%�)�����

��) ��)� ��� ��+���)��� �����)�� %*� .%��� F"��� ������3<��)%��������$&�%!% �%)�566F4�����&���)%��+���)�F"��

������F"��

����+�!�%������$%��)�)������+%����. ����%

���� ��,�%�&��+� ���� )%!%��*�+� �+��%�)� 3����2���� ��� ���:BBF�����'%���:BB9��������������56694�������-�!������)%�,��.��)�!%�����������)��#����3�

�4��+��/��&������ )��%*

#����-�!�������!������)�(����#�2%����!��))�%����) ��)���)�$��*�+������� +��%�)�%*�)���!���)� �.��+�)�3<��%� ��������5666��������������56694������)� �&�+%�� +����%�)�,��� ���!������)�(���������������#���)�����%��%*�:F#$0��&�%*�#����-�!����*%��%���(����*%��%(���.&�G6#$0��&� *%�� ��� ������%����(���� +� )��� )�$��*�+������ +��%�)������������)�$��*�+������+���)�)���������)+%#!����� �%� .�)������ 3<��%� �� ��� ���� 56664�%#!���)%��%*�#����-�!����(����%�����������!��))���)����+���)���.��������������(����*� %,������3<��%� ��������566G4�%��!��%,������3���% ���������566G4�������-�!�����)���)%�.����*% ���.�����������/����*�,����3 ��*�������� 566:4� %�� !��%,������ 3�+���-.��$� ��� ���� 56654� ���#!�%/��$���#���%����!��))�%�������$��+����3���"�4�)���!�)+%��)��������������)���� �)� �&�+%�� +���%��)���!���+����+� �������%�#���/%� �����)��#����-�!���3G6�#$0��&4���+���)��������<��������)��$�":�)���!������+���)����<��3� �$���������:BB64����)�#������**�+�(�)� *% ��� ��� ��%����� )� �&� +%�� +���� %�� ������&/%� �����)����(�%#�������#���)�����%��%*�#����-�!���3G6�#$0��&4�+� )�����)�$��*�+�����#!�%/�#���������(������� +��%�)�����%+� �������)� �.��+�)��)�+%#!�����%�!��+�.%�3�)�����������56654������% $��#����-�!�����)�)��**�+��/���)����)��)�������!��))���)����)�)�����**�+�)����� ��+���)��� �!!�������(��$��� $���� ���� �,+�))�/���&��#�� )�����%�� 3#�������� .&���� .�%+����4� ��/�!��/������ ��)� �++�!���+�� �)� �� *��)�"�����#���+���%�3���)��56694�

����)�������)�)���!�!�%#%��%��!�%!�����)��!%))�.�&���% $������.���%��%*���)��#����3�

�4���+�!�%�)�3����!��&

����%(���:BBF����&��)�����'���(���566F4���������

)� ���)�+%�� +����%����!��))���!������)���/����������#���)�����3:6"56�#$0��&4�+� )������ +��%�)�������"��)���!�)+%��)��)�+%#!������%�!��+�.%�*%����!��))��(%#���(����+��+���3%)����������:B7F4�

�����!���� �������������

'��-%���-�!���)�����(����&� )���*%�����������#���%*���)%#��������% $�����&�(����%��$�����&���/��%!���)� ��,�%�&��+)� ���� ������ )��� �)� �&!�%��+)�'��-%���-�!���)�+� )����� +��%�)������������!�%�%�$)���!���#��. ���������%�$"���#� )���)���.���.����)����)��� $)� +� )�� ��/��%!#���� %*� �%�����+��� ��.% ����)%#��������+%$����/����*�+��)�3Q�������������)��566@����)��56694����%���%*�����!��+�.%"+%���%������%�$"���#�����)� ��� !������)�(��������� ���(�)� *% ��� ����� ���.���*�+���� �**�+�)� %*� +�%��-�!�#� %�� !������I)� )���!+%#!�����)�(���� ��#����� �%� ���� *��)�� ������(���)� %*�����!&�3�#�����������56654�

��)!������)�+����+��� )��*%�������&�56�&���)��������)�����+��%*�+%���%�����)� ���)� )��$��� �*%���))�))��$���� �**�+��/���))� %*� .��-%���-�!���)� �)� ��� ���"%������!&�(���� ����������)� %������ ������� 3���)�56694�� �%��%/���� ���� ���I)� ��)�� *%�+�� %�.��-%���-�!���I)���!�����+����%,�+��&�������. )����)��+%##������ �$���)�� ���� �%�$"���#� )�� %*.��-%���-�!���)� ��� ���� �����#���� %*� ��)%#���+)!����+ ����&����������&�!������)�3Q�������������)��566@4�

�)�)���!���)� �.��+�)��!����+ ����&���)%#��������%*����*% ���(����������!��))����#���+���%�)�� ���� )�%*��&!�%��+��� $)���/��.������)%������%�%**)�������)���!!�%.��#����/�����%*�������&!�+���������!��))���)���/���)�����/���+��%��. �������,�����/����)�����)�!�%.��#���+(���� +�%-�!���� ���� /��&� +%##%��(���� A ����!����������%�� �)� +%##%��(���� ��)!����%���� %���-�!����!���!����%��� ���� �#�) �!������ �� �)� �%�� � ) ���(���-�!��-%��������� ���� %����� ����� ���� ��(��� ��&!�+��������!��))���� ���!�!��-%��� %++�)�%����&� +� )�)��)%#����3������566B4����+�������������+�����������&!�+������!)&+�%��+)�#�&���+���)��������)��%*�)���!���)%����)�����%.)�� +��/��)���!��!��������!�������&�%*�(��$��������+��+��+ #*����+��3��)����������56:64�

����)� �&�%����������������!��))���!������)����(�)�*% ����������%)����+��/��$�����&��%)�)�%*�*� %,�����3T�@6�#$4��)����������3T:66�#$4�%��!��%,������3T@6�#$4��!%�����)�$��*�+������)%#��������)��!������)�(���������������� ���%� �� �% .��".����� !��)��(����� ���&�(����))�$��������%#�&��%�-%�!���#�3:6�#$4�%��!��+�.%�*%�@�(���)�*%��%(���.&�)��$���.�����!��+�.%�*%��%���(������%)�� ��!��))��� !������)� (�%� ��+��/��� -%�!���#��#%�)�������)�$��*�+�����#!�%/�#���)����)���!�(����%�$��������.������ )���!�A ����&� ���� ��� +���<���3�)��)��������:BBB4�

������� �#���� ��� ������!�� ��������#������������

�$%#�����������/��%!���.&����/�����8���+����)���%/��� ������!��))���� (������

�� ������

�� ��+�!�%�

�$%��)���+��/��&��������)�F"���������$%��)��!�%!�����)�

�� �)� ���� *��)�� ��!��)������/�� %*� �� ��(� �&!�� %*������!��))���� 3�����4�� �$%#�������� �)� ���!��������+�+%#!% ���(�������%/������)���+��/��&�*%�

Page 12: 00 index 6-11 [] · ˘ˇˇˆ˙˝˛ ZT 24 CRY Proteosomal degradation CRY PER PER ZT 18 ZT 24+ r PER Nucleus CKIH/G ZT 8 Per 1,2,3 PER ZT 14 ZT 22 Cry 1,2 Rev rerb r E rbox Target

���

������������������� ���

�������������������� ��������������

����������

����+�!�%�)�. ���%�)�$��*�+�����**����&��%

# )+�����+����)��#����$�+���������$�+�%���%!�#����$�+��+�!�%��) .�&!�)�3�% ���%���56694����# ���+�����������) �������������� �%!��3�%%��������5665��H !*���5669�H�����&������#)��&�56694��$%#��������������%)��%*5F�#$0��&� $�/��� .�*%��� .����#��(�)� *% ��� �%� .��**�+��/�� ��� ��� +��$� ���� ��!��))�/�� )&#!�%#)� ��!������)�(��������������**�+��/���))�%*��$%#����������)�/����&���!��))���!������)��)�!����+ ����&�)�$��*�+������)# +���)����)�!�������$�% !��)���)�)������%����)�%����)���$%#�������� ��!��)���)� ��� ���%/���%�� ��� ��������#���� %*� ��!��))�%�� .�+� )�� ��� ��)� *�(� ��/��)��**�+�)� ���� �)� �))%+������(���� ����&� ��)%� ��%�� %*��!��))�/�� )&#!�%#)� 3�����"��� #��� ��� ���� 5669�H�����&�������-/��56:64�

��������%���$%#�������� �)� �**�+��/�� ��� ��� +��$)���!�+%#!�����)� �����!��))���!������)�������#����%*��!��))��� !������)�(���� �$%#�������� *%�� )�,�(���)��+���)�������� ����%��%*������)���!�(���% ���**�+���$����)���!��� )�+� )��$��#!�%/�#���)����.%���)���!A ����&�����+%���� ��&�3P �������/���������566C��56:64��� �� )� �&� (��+�� +%#!����� �$%#�������� (���/����*�,������$%#�����������5F�#$0��&�!�%#%���������������$��������#!�%/�#����%������=+��������%*�$�����$����%)���!?� ��� �� ����)� )���!� �/�� ���%�� A �)��%������3 ����#��� ���566F4�������#!�%/�#�������)���!�A ����&(�)��/�������������*��)��(����%*��$%#���������. ���%��%*/����*�,����� )�������%�����)� �&����(�)���!%����������$%#���������%�#���-�)������)���!�+���$�)� *% �������!��))���!������)������+���$�)���������!��+���������#!�%/�#����)���������#���%����!��))�%��)+%��)3�%!�)��������566C4���$%#���������)��� )���� ����+��%��� $������+���!�%� +����!���������!��))�����**�+�)�(������)%� �#!�%/��$� )���!� A ����&�����)� �)� /��&� �#!%�����+����+���&����)# +���)��#!�%/�#���)����)���!��#%�$��!��))���!������)������))%+������(��������� +�������%*���+ ����+��%*���!��))�/��)&#!�%#)������+%�/��)��&�+%#!�����)� %*� !%%�� )���!� ��� ��!��))��� !������)� ����))%+������ (���� �� !%%�� ��)!%�)�� �%� ) .)�A ���������!��))���������#���������+����)� �&�!�%/���)�)��%�$) !!%��� *%�� ���� ) !���%�� +��%�%.�%�%$�+��� �**�+�)� %*�$%#�����������!������)�(��������3H�)!����������56:64��)�+%#!������%�)������������$%#����������+���)������������/���#!��� ���%*�����+��+��������)�"�+��/��&�+&+��.&� ���� ���� %*�(���� %��� ���� ��� !�������� ������(����#!�%/�#���)����)���!��**�+���+&��������)���!������+&*�%#�(����%����%�(����)�,���/�����)�,�(���������#���!���%�� ��!��))�/�� ���� ��,���&� )&#!�%#)� �#!�%/��#%���(�����$%#�������������(����)����������

�$%#�������� �)� ��A �� .�+� )�� ��� ��)� �+��%�%.�%�%$�+���.�)�)�*%����)��+��%������+���$%#��������**�+�)� ����#�������� ���% $�� .%�����

�� ������

�#����%���$�+� ��+�!�%�)� ���� F"��

��� )��%�%���$�+

��+�!�%�)�����+�)���**������&������**������+��+������!��)�)%*�������&"��$���+&+����<��������!�%#%��)�����#�������))���!������$���������)%�#�������)��������))�� ���$�������&���� ��$��� ���� )���!� !�%#%���$�#����%���$�+� �**�+�)!��/���� %/��� ��)� !%��������&� �����&!�%��+� F"��

������$%��)#��(�����)�� ���$�������&�����������!��))����+��%�)� ���% $�� ����$%��)#� %*� F"��

��� ��+�!�%�)� �)

�+% !����*�%#�#����%���I)��%+� ������&!�%��+��**�+�)3�������56694�����)���**�+�)��������+%����)���%��������%���������!��))���)�(��+�����/��������#%%��%*���!��))��!������)�%*�����!������)�� ���$���&��#�������**�+��������)) )������� ��� ���� ��$��� +� )��$� �#!���#���� ��� )���!

A ����&�3� ����������566C4����� +����+�)#� %*� ���)� � ��� �����!������%�� %*

�$%#���������+��%���)��������$����**����+�)�����**����&*%�� ���� ! ����/�� �+��%�� %�� )��%�%���$�+� ��+�!�%�)� �)+%#!������%�����#����%���$�+�%���3�.% ��G�%����)�%*#�$��� ���$�������+%�+�������%��������������%��,����F"��

�������$%��)#4�3��������������566G4���%��%/����.%��

#����%����������#����%����/��.����)�%(���%���)!��&������!��))���"����� �**�+�)� �/��� ��% $�� ���&� ���� �%���!%�����&� ��%(�� �%� �**�+�� )��%�%���$�+� �+��/��&)�$��*�+����&�3������+%��������566B��� !���������56:6��+���%&��������56::4�

�����/����.����/����+��) $$�)�)�������$%#��������)���!�%#�)��$�������!��))���������+��������))�����)���!��)� �.��+�)� ���� �.�%�#������)� )���� ��� ��!��))�%���%(�/���� ����% $�� ���� +%#!% ���(�)� /��&� (����%���������++%����$��%�) .2�+��/�������$)�������)) ��%*�%�$"���#� �%,�+��&� ��)� �%�� .���� &��� * ��&� �����))��3����������������56::4�

���������

%�/��$��$� ����)� %*� �/����+�)� ) $$�)�� ����� ���.�%�#����&����������#��$�%*�+�%+�"+%���%�����!�%+�))�)����%*�#����%������������!�%+�))�)�#�&�!��&���!�/%����%��� ��� ���� !���%$���)�)� %*� ��!��))�%��� �� +% ��� .�!�%!%)��� ����� ��)� �.��� +��+������ ��&��#� ��$ ����%��#!�+�)� %�� )���!� ��&��#)� �%� !�%� +�� +���$�)� ��#%�%�#������$ ����%��%*�#%%���������������#%%��+% ���������*� ��+��)���!���%(�/��������(%����$��&!%���)�)%�� �� !%))�.��� ����+�� +� )��� ������%�)��!� .��(�����������%�)� %*� ���� +��+������ )&)��#� ���� ��!��))�%�+���%��.��!��)����&�(���������� ������� ����+��+������.�%�#������)�%.)��/���+% ���.����+%�)�A ��+�������������� ���� +� )�� %*� ���� ��!��))�/�� )��� )�� %�� .�� �#���*�)����%�� %*� +%�����%�)� ����� ����+��&� �**�+�� .%��.�%�%$�+��� ��&��#)� ���� ����#�+����)#)� ��/%�/��� ��#%%����$ ����%��

����)&)��#���+���/�)��$���%�)�%*�+�%+��$�������#����%������������$����!%�&#%�!��)#)������!��))�%������+����+����-���%��%*�.���/�%����!���%�&!�)����#% )�+��+������# ����)���������������*�+���%��%*���(�$�����+*�+�%�)� ����� +%����. ��� �%� +��+������ ���� .���/�%���* �+��%�� (���� ��% .����&� )���� ��$��� ���%� ���������%�)��!�.��(����+��+��������&��#���������%�)������!��))�%�����������%��)� ���)�����������������+%�)����#%�����*�����+����+�������+��+������) .!���%�&!�)�������� ) +�� �)� �����#���� ��)!%�)��� )���!0(���� +&+���.�%�#������)���� �����#%%��/������%�������)��)%�����&3�%�����������56:6.4�������,�)���+��%*�) +��������%�)��!)(����+�������&���/��!�%*% ��������!� ��+��#!��+���%�)�

���+����)%#�����)�%���%*���������#����)&#!�%#)%*� ��!��))�/�� ��)%����)�� �� #�2%�� ��**�+ ��&� (���+%�/����%���� ������!��))���� �����!&�� �)!�+����&� ������)���)���������&�%*������)� �.�)���!�����#�&������*%����+���)��)���!�!�%.��#)����+����&����%/���#����%���$�+������!��))����(����.%���#����%�����$%��)��!�%!�����)����F"���������$%��)��!�%!�����)�3�$%#�������4���)�.�������%� +���� �� �)� �**�+��/�� �%�� %��&� *%�� �#���%�����$)&#!�%#)�%*���!��))�/�������))�������� +��$���#���%���!��))�%��)+%��)��. ����)%�*%���#!�%/��$�)���!�A ����&������� +��$�)���!�+%#!�����)���%���+����+��������)������������%�+%�*��#������**�+�+&�%*�#����%���$�+��� $)*%���%�$����#� )��������������#����%*�+��%��+�!��#��&

Page 13: 00 index 6-11 [] · ˘ˇˇˆ˙˝˛ ZT 24 CRY Proteosomal degradation CRY PER PER ZT 18 ZT 24+ r PER Nucleus CKIH/G ZT 8 Per 1,2,3 PER ZT 14 ZT 22 Cry 1,2 Rev rerb r E rbox Target

���

����������������������������� ��������������� ���������

�������������������� ��������������

��)%#���� �)�(���� �)� *%�� ��)%#���� �))%+������(�����!��))�%������%�����!)&+������+�+%�����%�)�

�������������

��� �)� �� ��)���+�� �������(������ *�%#� �����$���������)���+��% �+���3����4�������%*�))%��#���� )�����/��)��&�%*�' ��%)�����)�

���������

������������ ������������������������������������ ����������������������������� !!"#$���� ���������%��%�������� %�����%��&�����%��� '��()��'*%�)� %�� �*��+� '����%�,���'��������'����-!�.%�*��%'������%������� %��������*����.��%�*�'�'����%��$������������� �����/"�"� 0-, 0"$

�)��%���� 1�(�*%���%�������%��%��� � !!!#$� ���� ����� � ������������ ��������� �������������������������������)��%����1�(�*%���%��1�����2��*%�3�����$4$

��������� 5� � !!!#$� ������%��� �������%�� ���'�� �� %�*%�%�������������%�(��%�����%��'��������6���)���,����(�%��������%���(�����������%�%�($� �� ������������!����������-7�/�/8,0"$

������4�93%��%����1%� ����+:�%������3����:�� !!0#$���'���������*��)������%����%����(���)�����������%��/�& &;� �3��%���� %�� �%��6� ���'�%�%�3�(� �%����$� �� ��� ��"�������������#��/7� �/<-,/-7$

���*��� ������%��%������� � ������� �)%����2%��%�)������������������*���=��� !!0#$������3�*�'��()��'*%�)%���*���%����%������� �3����1��0�%���%� ����������(�������''*�����(����)�������>���)���%������'���������$�����$� "<�</0,</-$

���������?����.�(����/87;#$��%3*������)������%�����=�%�3�����%��)��$�%�� �"�������� � ��� ���<� � ;0, 7 $

���������� �������� !!-#$�������%��������*�����%��%�$�����$#����� ���!��&��8�/� -,08$

��3(��'������ ���2%����� ��� � !!-#$� ����'� �%����������� %���'����%��������*����������������%��'��������$�� � ��� ���!��&�����$�������/;�<� 0;, <-$

��)%��3�� �� � !!;#$� ����'� ���� �%����%��� �*(�*)�� %��)����%�������$�'���$������������� �� �!������$$�<00�/!<,//-$

��)%��3�������*������%���%��4�%��������.��3�@1��/88<#$�*�� �������� ��� ����=������ ��� ����'� ���*%�������� %���'����%��$�(���$�����$��#��������/!� �/ 0,/ ;$

��)%��3����A�� ������4���������*�����/88;#$���)���%������������,��%�����)'��%��������*�����������������=�������������>��%��� ��� ����'� ���*%�������� ���� B���%�(� ��� ����'� %���'������� ���'��%����$ � �� ��� ��� ��� ����$�����$��#��������/;�0�/"/,/"7$

��������5�% �:�4�����?�� !! #$��*�������������)%���=�'%���������'6���'������������������������,��%�������(�%��(���3*����*(�����������$�����$� -�"�";;,";8$

���%��+�4*� �������(�����?����:����(��������������31����������3������*,��*��*����?���*����?�2���*��� �/888#$� ���'%��)� ���� '���%������ %���)�%�� %�� ���5,����������'�������'��%����$� �� ��������� �����$�������"!�/!�""7,";"$

?������(����+��.�������� !!7#$��*����������(���)�%���'����%��� ���� �������3������%��6� ������ ��� �*�� *�)��*('��*���)��$�)�� ���������!��&��-;� �-0/,--0$

?�� ,��%%�����C���)���?���'��%��?�D�������������������C��33�����+�2��������3����/87-#$�����)�)������%��%������%��� ��� ��%�%���� ���%������ %�� '��%����� .%�*� )�C����'����%����%�������������*('��*��%���������.�)������%��(����)�$�'���$������������� �� �!����;/�<�0/8,00!$

?�������%���?��������%��������=%�4�1���%33%�����������%��4���)��� 4� �)�����%� :� � !!<#$��� �%�3��� �������%��'��()��'*%�)�%��3�(��3����(��*���� %�����0,�����'��)����

3���� %���������� ������ ��� %������� %�� '��%����� ��������� �(�%'������%������$�(������� ��������0--�/, �0;,<!$

?�������%���������'�=%�������3��%�4������=%�4��������%��?���%�%�?�4���)���4� �)�����%� :� � !!;#$����%)���%���%�������*���4�94��0///��&4���1�%��������������'�������%�%�(�'��������%��'��%���������������(��%'�������'����%��$'#���� � *�� ��� ��� #������� �� ����� $�� " ���$����������� �����/<<?�-�"0/,"0-$

?�������%� �� �������%��� 4���)���4�?���%�%� ?� �����=%� 44�)'��%�:��)�����%�:�� !!0#$�5������������4�94��3���'��()��'*%�)�����%����%���)������������%�������%����������������� %�� �%'����� ��'����%��$� '#���� � *�� ��� ��#��������� �����$��"� ���$����������� �����/ 0?/� 0, "$

?��3%���� %�������������4��1�'���%3�'����������(���3�����������%��4���/88-#$���.�����*%3*�)������%���>��������)��3�*����*(�%��%�%�����$� �� ������$� �����������/70�/-8,/"<$

?�����(�����/87 #$����.��'�������)������������'���3����%��$+�#� � ���"�������/�0�/8-, !<$

?����*�(���2�%����3�D�?����*�(���%� �.� %�1������.%�=�� �/87 #$� �%)���������� ����(� ��� <,*���� '�������� ��)������%�� ���� ����%���� ������%��� %�� ��'������� '��%����$(���$�����"�������7�-� -, 0 $

?��.��+�1���%,1���)��������� *��5�4���%���%��1�� !!8#$������%������%����������������C�����3$���!���#����� ��� �� ����������������;�"8,7/$

?�=�=%�� %������3���+�2���)����������%��+��*�������5?��� �*��*����� ����� 5� � !!-#$� :������� ��� �>�3�����)������%�� ��� ����'6� ��)���,����(�%�$� ����$�#����� ��!��&��8�/�</,-!$

?����(� ��� 1�� %�� �+� � !!7#$� 4%����%��� �����)��%�%��)������������� �3����������*�����%���3%���������)�����%���'����%��$�)�����#�������"����� �7"� 0,0 $

?����)%���������)����?�@��������1���(�����C��������@����%�3�����*��������������1�?� ���+�� !!"#$�:��%���(���� �����(� ��� �>�3������)������%�� ���� ��������(� ����'�%�������� ���� ����'� �%�������� ����)'��(%�3� ����'�����%��%��6�)���,����(�%�$� )�����#������� *�� ���00 ;-07�07-,080$

?�(����������=%�3���:��+��)�%�������=���44�2�����9)����@���'�������������A�� !!<#$���3%��������%�3������� )������%�)� ���%�3� )���%�3� ���� ����%�3.� ���������%��*�)���6�'���%)%���(��%��%�3�$�����$� ;�;/ <-,/ -<$

4���%���%��1�1���%,1���)��������%�%��������� !!7#$�4%����%���������� �(� �������%�� ����)������%�� ����'����6� 4�%�%�������������%������ � �� ������$����������,�-� ��� ��� ��%�� �����'�$��������%���1���%,1���)����������������#�''$�<;;,<88�?%� *�����������3�?����$

4���%���%��1���%�%��������?�=�=%�� %���?��.��+�� !//#$������%�� ���� %��� �����3�� %�� %���)�%�� ���� ��'����%��$ �� ������$� �����������%��'����

4�%������4*�������������� �� 4��3��%� 4�%3��=� ��%)������>���� !!<#$�����(�%������������3%����3����%����� )������%�� �(��*��%�� %�� �%���%��� *�)����� '%�����)'*��%=����*����������@59�$�(������ ����/0�"�0!7,0/;$

4������1�1�%3���)��3��,?���*�������������%3������ !!<#$�*�� �*���'���%�� ��������-,@�

��� ����-,@�

��� ����'����� %�

��'����%��$� �� ������$��������� �� ������� ��� 8�< - , "-$

4���������?�4*�=���+�?������������������������+��/87<#$���*�����%���3%��������(����)������%����������%����������%��%�� ��'������� ���C����6� '���)��)������%�� �� �%��*�)%���)�� ���%��)�C�����'����%��$�)����������$��������/8�7/ /-,/ 7$

4��3������2(��� 4�� � !!7#$� �����%))�����3(� ��� �*��%����%������� $�)�� ��������/ 0 �/!<,// $

4��������3��� 5� ��)���� �/87-#$� :��%���(� ���� �����(� ��)%�����%��%���*�������)���������'����%������.�)���.%�*������$�'���$������������� �� �!������''��0 !�7-,8 $

4���������C%�%���4��%�����C%�%����E*��)%��,?����%��>�

Page 14: 00 index 6-11 [] · ˘ˇˇˆ˙˝˛ ZT 24 CRY Proteosomal degradation CRY PER PER ZT 18 ZT 24+ r PER Nucleus CKIH/G ZT 8 Per 1,2,3 PER ZT 14 ZT 22 Cry 1,2 Rev rerb r E rbox Target

��B

������������������� ���

�������������������� ��������������

�����������3�������� !!<#$�����)�)������%��������%���(",�������>()������%�� %�� )�C��� ��'����%��$������ ���� ���� ������ 8�/�/,/ $

4��'%� ���==��� :���%����� ��� �'���� +� ?��)���%� 14�==���������'%���:�� !/!#$�������%�������)����)%)%���*�����%��'�����������%���%���*���%������%���������,�������)%��$� �� ������$� �����������<8� �/ 0,/ 8$

��*��������(��@���.(��������3����?���3��)����+�������� �@��%�%������� 1�%�=� 1�� �/880#$� �%)� �%3*�)������%�� ������ ���� �%����%��� ��)'�������� ���%�3� ��������������%���%��*('����)�%��.%�������'����%��$�'��$������������� �� �!����77�/�"!,""$

���������@��������1�4�������� 5� 1����� 1������,1������ !! #$�1*����('�����1��/,�����1�� ,�>'����%�3��������%�� �*�� ��'���*%��)��%�� �������� ��� �� �%������ ����������%����*%�� �����3�%#6� ��)'��%����.%�*� �� ����������'��%����*�����$�%����� ���������������0/!�/�7-,8 $

���?������ �/88"#$��*��'*��)�����3%��'���%������)%���=�'%��$ �� ��������� �����$��������-;���''��<�/8, -$

�����%�%�� ���2%�� ����� � !!;#$� :������� ��� '�(�*%���%�)��%���%���� ��� ����'� ���� ����'� �%�������$� %(�� . ������������������������������"�/�/;, 8$

�����%���?4�1%����������%���� ����*���%������@%���3��14��)��2� :�%������ (� :� � !!8#$����%��'�������,�% ��������� ���)������%�� %�� �*��)����� �*���%��)%��� ������)����$����$�� � �� ���������#�������$�"!;�/,0�/ /,/ -$

�%����� 4� ��*%�����D�������*�� D� � !/!#$� �*��)�))��%���%����%����%)%�3��(���)6���3��%=��%������������%���%�����������������'��%'*��������� �$�' �����!��&����$���������; �-/;,-<8$

�%C ���� 4�C��*��� 4� �/88;#$�������%�� ���� �*�� �%����%����3����%����������'�%�%�%��%���������%���%�����������������*������'�::+� �� ������"�������������#��/ �"�" ;,"0-$

�������%�*�������3���3��1�������������3������4���%,���%��1�9��������� !/!#$�5�������%�����D�%������?��%�����4�%�%���� 1*��)�����3($� �FF�$� ��)��������������%�%���%��� ���� '*��)�����3(� ���+� '����%�,���'���)������%�� ����'����$���)���������� �����%�%���%��� ���'*��)�����3(����+�'����%�,���'����)������%������'����$���#������������!��&��" �0�0<0,07!$

�����(�4��:����,�%�����4�:��%��������%� ������ ���1�1%��������%3*�� ��� � !!0#$��������� '�������� ��� ����'� �����*��%��������'���%�%�(�%���1�� ,���%�%����)%��$����� ��0!/�-"0/�0;8,070$

��������� ��������� ���������� �?�?��.��%������ � !!!#$�����%=��%������ �������%�

��� ����'����� %���%������� ��3%���

����*���%����%����%)%�3��(���)�%���*���(�%���*�)����$�)�� �������7"8�/, �/;7,/7-$

:�%��.����D�*%(�)�����C%)������%�*%)������)�%�A����*��2���������� �� %)������*%��%����%)�������A�9=� %�A� ��3%�*%������(��*%)���� 5�����AA�)��������3������9=� %���9*����9�5�*%�����9 �.���� �*��*%� ��A�)���*%� �� � !!/#$������%��%��� �������������'��()��'*%�)��%���*��*�)���'��%��0�3����.%�*����(�������'�'*�����(����)�$���)/��$��� �<�0< ,0<"$

:�3�������)����24��������4���/880#$�:����������4�����%������ ����'� %�� �B�%�����)�� �(�6� ��%������ ���� �''�����'��������� %�� ����',.� �� ��3����%��$ � �� ��� �� ������� ���/0�0�/!"-,/!;8$

:%����@���������,��*�����:%��)���� !!"#$����������������*��%3*�6��*����'*���'��%���%�����������'����%��,�% �����'����%�����%������������$�)���!�����"�� ��������/;0�/�/-0,/-;$

������:���)���.��?��/878#$�:'%��)%���3%������(��������'�%���������������'�(�*%���%���%�������$�����''�����%�(����'������%��G� �� ����������#���� �#���������������� " �//�/<;8,/<7<$

�����%����4�������%�����@����������%)%�C%������)������)����*�������4���.����� �� � !/!#$����%��'�������� ���3�������� ���� ��'����%��� �����%�(6� �� '��%���,������)���,

����(�%�$� '�'�0!0�/�<;,-0$�������1�+����(������'���4?�� !!"#$�������%���3(�����*�

����',.� ���(���6�����'����*%���������%����%�����3����%��������3������(�������� � �� ������"�������������#�� /"�<7 ,<80$

+���� %�1��=�)��C� ��?�����=�+�?%�� %�.%�=��+���� ��:���� �.� %��� ��.%�� %��� �����.�% ,��.%�� ��� !/!#$� �%�3��,�������%��� '��()��'*%�)�� ����)����>'����%�������)������%���(��*��%������,�%)%�%�3���=()�%��������������'����%����%������$� �� ������$� ����������<7�<�0//,0/;$

+���������� !!/#$�-@�;�����'�����%���*�����������'���*%��)��%��������� �� ������"�������������#��/"�/�/8, <$

+����� ���+����)���+@� ��������*� ���%������ �� � !!0#$%����%����'*��)������%���������'*��%���%����%������� ������%�3� ���� -,@�� �������� %�� �*�� )�))��%����'���*%��)��%���������$� �� ������ ������� ��� 0� !;<-/,;<"!$

+���%�����������A�+��*��,+������%��A�A��*�����A��%��'����� !!"#$� ����',���%�%'��%�3� �������� ���)������%�� %�� �*�*�)������%�$�(����#����0/�/�</!,</7$

+���%�����A��*�����A��%��'������ !!;#$���'�����)������%�,%��������*��3���%��*%''���)'������%���%��������*�%������%���������)�)��(�������%���%��$� �� ������$� ����������<0�0�00",0<

+���%��� �� �%��'��� �� � !!;#$� ������%�� ���� �*�� *�)��*%''���)'������%)����'�������%����'��($� �� ������$� ����������<0�/�7!,7"$

+���� :� +���� 1� ?��.�� +������� � ����� �� �/87-#$5�����%3��%�������)������%��������%���%��)��$��������� ����$�����$��#��������"����������$��������8�-,""!8,"/ $

+����)���+@���������*���+����� ��� � !!<#$���3����%������������%�� �������� %�� �*�� �(�%��� *�)����� %����3��%����������������3%��$�(����$��/-�/�/!0,/!"$

+����%� �������������%))��)���������3����� �� � !!/#$%���=�'%��� ������� �������>%��� %�� *��'%���%=��� �������(��'�������'��%�����.%�*�)�����*��%����������$� �� �������� �����$�����$��#������� /�<�< -,<0/$

+�%���)%������ 4� � !!-#$� :��%���(� ��� �3�)����%��� �������������>%��� ��� ���C���%��� ����'� ��� '��%�����.%�*�)�C����'����%��� �%������$� ���$�� � $�����$��#�������� /-��''��0��</8$

@���C��%���?�%��� 1� ������%3�(�4� �/88-#$�����������3%�)������%�����������������������3%������������)%��%��6����,��� ���� ���3,���)� ���%���� ���)%���=�'%��$� � � ��� ����� �����$�����$��#�������/!���''��<�//,/;$

@�����3���������3�����1��� �%���/8"7#$��*(�*)�)���(�����%���(� /;, ��������%�� �>����%��� �(� *����*(�)��� ���.�)�������'��%�����.%�*��*���%����*%=�'*���%�H�'���%����*����'��*���3(�%����'����%���%������$�'���!����0� ���#��,� �0���������� �� �0�#"�������� �#����� ��1$��#� �����-/�/� 88,0//$

@�����������4���%���%��1���%�%���������'������2�?��.�+�1���%,1���)������� !//#$�������%��,���'��%����'%����*������%�3���3�������)�������$��������� � ���"������80�0-!,07<$

@�(,��*)%���������3���������� 1��% ������ ��� � !!0#$1��C���%�������)��*����'*�������%�����*����'���*%��)��%�������������*�����$� �� ���������#����� ���� ��#�� -<� 80,0/!$

@�*C�*�@��� ����� �*%�*% �������� �*��*%�A�@�����A�� ���3�� �� � !!0#$� �%3�%�%����� �����%��%��� ��� �*���(��� (��)%����,����(�����������������,���#�3����.%�*����(�������'�'*�����(����)�$�(����� �����<�0�/-/,/-0$

�%���������*����:�� !!<#$������)�������%���)�%�������%����.%�*���%�%������'����%��$�����$�#����� ���!��&��7�/�/8,0!$

��*�������4�2%���%����)��*�4�: *��)���1���%�����%���''��� �%�*���)������ 1����*� ,�%����������)�%�������%�������+����'�����1������������������������*���%�3� 1�������� �� � !!0#$� 4%����%��� ���� ,�������

Page 15: 00 index 6-11 [] · ˘ˇˇˆ˙˝˛ ZT 24 CRY Proteosomal degradation CRY PER PER ZT 18 ZT 24+ r PER Nucleus CKIH/G ZT 8 Per 1,2,3 PER ZT 14 ZT 22 Cry 1,2 Rev rerb r E rbox Target

��3

����������������������������� ��������������� ���������

�������������������� ��������������

'��()��'*%�)�� %�� ��������� ������%��� �%������� ���� �*�%����������� ��� �%������ '���������$� (���$�����$��#��������� 7�<�;0<,;08$

������4��4�)'��������������:�4��'����������������'*(1�� ������?�4=�C �.� %��� 1���� ���� �/888#$� ��)%�%���������������','*�����(����)�6����*���,'��%����%����%���*(�*)����%����%��*�)���$�(����#���� ��-�8�/!" ,/!"-$

������� ���1������,���=���?�%C����� !!"#$������.�� ����������)%�#����� ����'���$�%�� �"������� � � ��� �� 0�/, � !/, /-$

���'��� ��@�C� �+�2�������@��3���%C �2������C�����)�����%� :� �(�� �.� %� ���I����,��������2%�=,����%�����1%�����,?����*�����?�(������� !/!#$�:��%���(����*�����������%��'���������3�)����%�������*���%����%������,���%�%�(��(����������'����%���������>%��(��()'��)�%��'��%�����.%�*�)�C�����'����%����%������6��������)%=��������,��%�����)'��%����.%�*��������%��$� �� ��������� ����$��������;/� �/!8,/ !$

���=�����3���A���3����%�����%�����%3����:��/888#$���*�)��'��%���3�����@1:�/#�'��()��'*%�)�%�����������%�����.%�*�%������'����������%�����)���������$������������� ����8� �/!;,/!8$

�����.�(�����(����2��/887#$��������%��-,@���� �3��%���

)%)%���*�������������%3*��'����������%����%����*(�*)�$�)�� �������7!"� � -;, ;!$

�����.�(�����(��� �2�������%��������������� � !!/#$�������%���>�%�����(��)%�����%��������*��'*��%������������)������%�� �*(�*)�������4���,�9�� %�� �*�� ���$�)�� �������78;�/, �0",<0$

������(� �@� :)���(��� � !!"#$� 1������,����������� ��%��� ���3�)����%���%���*�������)�������)�C�����'����%����%������$���$�� �$�����$��#�������/"� �80,/!!$

������(� �@�����*��� �1� ������ %� :� ?��.��+� �/88"#$����������)������%������ <,*����",���'*���>()������%�������� %�� ���%���� '*����� ��� �%'����� ������%��� �%������$����������������"0� ,0� /8, $

������(��@��%=�%����� !/!#$��3�)����%���%���*�������)������)�C��� ��'����%��� �%������6� '�����%��� ���� ��%�%���������%������$�%(������� <�"�<;8,<88$

������(��@��%3*�������(�+�?��.��+��/878#$�������%����� ����%���� J�.%��*��K� ���%�3�)��%�� ��'����%��� ������*()%�� %�� �� ���3,����� �%'����� '��%���$� ���� *�� ��� �� �!����� ��#� �����������/;;�-�0!!,0!0$

�%���*� 5��������?��@����,��%����?�������%�������������*�����?��� !!7#$�5�%�%��������%�(��������%��'������������%��6� ��)���,����(�%�� ��� ����� ���)%����� ��� �*�������������3���)%�%�����%��$������#����� ��-� ��<-$

���%���4� � !!;#$���(��� (��)%����,����(������������6� J�*��%)�=()�K$� �� ������"�������������#���� 7 �;�< 00,< 0;$

����*�:�+�������1������ ��5����4�%������3����:�+�������� !!<#$��*���,���)��>'�������������������%3*��'��)���������3� �%����%��� '*���,������%�3� ���'������ ��� ���'*��%���%)��%� %�� �(�%��� *�)�����$ � ���$�� � *�� ��� �� ������� ���/8�/!� ;;8, ;8!$

��%' ������%����3����4� ����:� �*� *�)������������ ��� !!8#$�4%����%���'��()��'*%�)�������%�����.%�*�������%���%�������$� �������� ����#��;� $

��%' ������%��*��4�����.� (����/870#$�?�%3*��.*%����%3*������%�������'����%��$�����������������/!� �/!-,// $

��'��������/87 #$���%�(��%�����%��'�������������::+�����'�%���'�������'��%�����%����$������ ��'�$�����' ���$���� �� �%�� �������������4�����:�����3�%�+����#$�''$� "8, ;8�������1�������.�A�� $

��'�������� !!"#$���'����%������������%���������'��%����������6'��%���� �����%��� .%�*� �3�)����%��$� ���$�� $�����$��#�������/"���''��-��"08,�"<0$

��'�������?�.����?� ��$� �/8; #$��:� ����'� ���� �������)����)%����>%�����%�*%�%�%��$�������$��#��������� ;0�/70,/8!$

����������4� �C�*��)���� ��������1� 1���%������.����1?����(�2:���������������������A�2���4����������1������������*���%�3��� !/!#$�4�A �%�������%�����.%�*

��'����%��$������� ��-� ��8<!;$���%��1��/87"#$�D�����*��������',.� %�3���*�����$�555$�L+����E

����L����%�����=����E���������'$������� ��$������$��� ����� ����� ���$����������"0�-�</<,< -$

����%��������@�1��������?*�������=��� %������������������3�����*��������*�� �����������3����5���$�%���������?�555�� !!8#$�4�����3���������%�����3���)%����� 3���)�,.%��� �����%��%��� ����� ���� �%'����� �%������6��)'��*���%���%����%�%���%����������%�����3�����'��*.�(�����)��*��%�)�$�'#���� � *�� ��� ���#������� �� ����$��"� ���$����������� �����/-!?� �/--,/7/$

��3��� �� ������� � �%��'��� �� � !!<#$� ���������� ",�������>()������%���>����%���%��%���)�%������%��������%������*�����'��������)������%����'����)�����*���'($�'#���� *�� ������#����� ��//"� �8/,8-$

��������?�4���� ����� �*��*%�A������@���%��� �/8-7#$5�����%��� ��� )������%�� �� '%����� ������$�*��� �%3*����)������(���$� �� ����������#���� ����#������������7! -7;$

����(������)� ���(������+�%����)�� ���4�����%��� 4����3���3�� 1� ��� ������ � !!"�#$��*�� ��'*���+1�-!����'���� �'��%�%����(� %�*%�%������)������%�� ����'��������%����*���3*�*������%)��%=��%��$���)/�*�� ��� -/0�0!/ ,0! 0$

����(������� �������(����������3���3��1������ ���:+�%����)�� ��� � !!"�#$�����+� '����%�,���'���� ����'���*������%)���� ��� '*(�%���3%���� ���������GM������ ��)������%������'����$�%�� �"�������� � ��� ��� 0�/, �</8,< "$

��.(���� � !!;#$�������%�� ���� *�)��� �*�����%���3($�%����$� ��+�"����#$������ �2�� ���!��"�������; �" 0,"0"$

��.(�����*)�������� ��������� �����/88 #$�������%��*%���� *�)��� �%����%��� �*(�*)�� ������%�3� ��� �� '*���,���'����������$�%�� �"�������� � ��� ���8�-�07!,08 $

��.(�����������?��:)�������?��������� !!"#$��*���%����%�����%�� ���.%����� ��'����%��$�������� ��� ��� ��� ��� �������#��������� ����������3 ������������'#�����/!0/8�;</<,;</8$

��.(�����������3��� �5� ��$�2�*����� 1�� ���?�� ����:1�.���������.��)������/87-#$���'������%�%�%�(�����%3*�6'���%���� ���%�� )�� ��� ���� )��%�,��'����%��� %������$'#���� �*�� ������$��������/< �"�; -,; ;$

��.(�������3*�������3����?�%�*�����A�*�����:)������� !!;#$� �*�� '*���� �*%��� *('��*��%�� ���� �*�� �%����%����)'������ ���.%����� ��'����%��$����������� � � ��� ���� ������� ���8�0� 8/,0!!$

��.(������� �����%�3���4���/87<#$�������)�������������)�������*�����%���3%���%����������%�3�'���)��)������%��������������%3*�� �%3*���>'�����6� �*������ ,3����)��������� �*�'*�������'����������$�������$��#��������"����� � !0�-"/,-"-$

��.(������� �����%�3���4�2*%�����@��������/877#$2%�������'����%��������*��'*���,�*%���*('��*��%��������%3*��%3*�E���*���'���%���������6�*%����(��*���(������>'��%)�������%������ �� ������"�������������#��0� �/ /,/0<$

�%����?��C%3%�� �� � !!-#$��,����(������������� %�� ���� �*�� ����,�%)%�%�3���=()�����)������%���(��*��%������%3*�$� �� �����$� �����������08�/�8/,8"$

���3��� ��������� 4������� ?2� ?��.���� ��� � !!-#$:�����%���� �(��'���� �����%����� ���%�%�(� %�� �*���'���*%��)��%�� �������$�(���� ������� ���7� /� "/,""$

����@�@�������E*������@�� !! #$������)%���%�������*����������3�)����%�����)������%���3%���3��%�������������%���-,@�

��� ����3��%��� %�� �*�� �����)���� ���)�C��� ��'����%��

�%������6� �� '������,����������� ����� ���3�� ����($� � ��� ������ �����$�����$��#��������/;�-� 08, <;$

��'���4�I����,��������+�%���)%������4�� !!;#$����,�:����'�%�����%�%�(�%��'��%�����.%�*�)�C�����'����%����%������6���C���%��� %)'����)���� ���� %)'����)���� ��� ���,�:����'�%�����%�%�(�.%�*������)������3�)����%��#$�����$�#������ ��8�/�00,</$

Page 16: 00 index 6-11 [] · ˘ˇˇˆ˙˝˛ ZT 24 CRY Proteosomal degradation CRY PER PER ZT 18 ZT 24+ r PER Nucleus CKIH/G ZT 8 Per 1,2,3 PER ZT 14 ZT 22 Cry 1,2 Rev rerb r E rbox Target

��@

������������������� ���

�������������������� ��������������

�������3�����(������4�� � !!!#$���'����%��� ���� %���)�%�6B����%�����������������������$�����$�#����� ���!��&��<�0 -0, " $

���*�%�3�����������%������*�������������?�%��(�1����C��1@�@�� ������+�%�*��>��A���*����1��/88"#$���������,��%���'������,������������������%�������*������������������(��)%�%��������������>%����������'�%��%�'��%�����.%�*�)�C����'����%��$�������$��#��������"����� �0 �<�"0;,"<"$

��%��(�������+*��������������2���=����?�%�����@���(�?��*�)����1���%��2��?��� .�����@�� !/!#$�����%��%��� ���+1�-!� ���F,�%� ��� ��'*���+� '����%�,���'��������'��������������%����%�������%�����%���'��������)'��� ��� �*�� �����%�*� '�'����%��$�(������� ��� ����<;-�0�/"8,/;0$

�������@��2���� ��4*�.���%������(�����*����:��'��������� ��@�����%��?��%)3��� ������� !!-#$4%����%��� '*���� ���%��%��� %�� �%'����� 5� �%������$%�� �"�������� � ��� ��� �0�-;/,-7<$

�������@��2��������3�����4*�.���%������(������'������ �� � �@� ����%�� ?� �%)3��� ��� ��� � !!"#$�����%��%�������(�����%3*���%����%���3�����.%�*��%'�����5�%������� ��*%=�������%��� �%������� ���� ��*%=�'*���%�$4� ��,�"�� �� ��"���!���-� �/-!,/-;$

�������:� ���*��� �@� � !!;#$��*��)�))��%��� '%����� 3����6 ��.���������� ��.��������$��� ���� �� ���� ������� �#��"����#�/7�<6/< ,/<8$

�(�����+�?���.%������ !!-#$����%��'��������������*�%���������������'$�+�#� �$�����$��#�������� !�7�-00,--8$

�4���3�4��� !!;#$�4%����%���3������*(�*)�������*���%���3(���)�����%�������$����#��������.����$������//<� , 0 $

�:���(����2%�������(�:���������?� 1������4���%������������4�(������ �1:���$�� !//#$��������)%=��'������,����������� ����(� ��� ��C����%��� ��)������� %��)�������(��%'�����5��%�������.%�*�)��%���()'��)���������'��%���������$� � � ��� ��� ��� ����� $�����$��#��������� "�/�<7,-0

%������� � !!"#$����%,���3��� ������3%��� ���� �*�� %)'����������)���������'����%���������6�4����'������������%���������������� ����������� ���3� �%������(� ���� �*���'���%��''�%���%��$����#��������.� ���$������//!� � /0-,0;!$

%�������+����������C��������� �(�������.)��,�������%�� 1����������%���� ��4�������� � !!0#$� �*�� �����)������%���3��%����3�)����%����� !!87#�%���������3��%�����-,*(���>(��('��)%�� 4�����'��������� �������.*%�*��*�������*�����%�%�(��������������%������'�)%���3%������������3%��'��*.�(�$� �$��#������1$����0!"�0�8-<,8"<$

%�*%)������=�.��������*�����%��*�@�%�*%)��A�� !!-#$�*��0///�&4�'��()��'*%�)����*4��� �%�������%�����.%�*����%�3�'������������������(�������'��%)%�3�%������'�����'�'����%�����)'��$�'#���� �*�� ������#��������� ����$��"� ���$����������� �����/00?�/�/!/,/!<$

���=��� :��?��3,���������?� � !!"#$� �������%�� ���'�� �%�*%�%����6��*���������������%�������)���������'����%������*���� �� ������(M��)��%�%���� �*�)%���(� �����($� %�� �$����� �#����� ������#����"�/;�/7!/,/7 0$

���%����/878#$�:�����������������%����)����)%����>%����,�%�*%�%���� �)������)%��#���� ����'������'�������'��%����$)�����*�� ������$����������''��"�"/,"-$

����� �A� � !!;#$� ��'���*%��)��%�� �������� %�� ����',.� ���3����%��$�����$�#����� ��7���''��0� ;,00$

��%���1�������4��� !!"#$��*���%����%����%������(���)� !!-$)�� ���������!��&��-/�/�/,"!$

�(��� �2� �����.�(� ��� �/888#$� 5))���*%����*�)%��������%=��%��� ��� �������%�� ����'����� %�� �*�� �����'���*%��)��%���������$�(������� �������� ;/�0�/<;,/-!$

��%���1�@��%*��������)��%�����1%��'%��4��/87<#$�4%����%���*(�*)���� '���)��)������%�� %�� ����3������ ��'����%��$������� � � ���$�����$��#�������� � �� "���������$��������7�<,"�;/-,;/7$

�������3����5���$��� %�������*%�%�����(������@������.(��%�������?�.)���:��%��������������)%��(�4���%�,�%�3*���� !!!#$�������%����''����%����(��%3*��%����*()%���%'�����������%'�����'��%����$�'���!�������� ���$��������-;�"�-; ,-;8$

9��������?�������� �4� �/888#$��%�'��%����� ��3)�����%��� ��������%����������%�����'�� ��%�*%�%�����%��)�C�����'����%��$ �� ��������� �����$��������"!�<� -", -8$

1���%,1���)�����������%��*�����%�%���������'������24���%���%� �1� ?��.�� +� � !!8�#$� ?%�%����%������))��%���%������.��������'������%����%����*(�*)�����%���%)'�%���%����������'����%��6������������)��3�)����%��$�������� � ���"�������77�<� "<, ;/$

1���%,1���)��������%�%��������4���%���%��1����%���� !!"#$4����� �3�)����%��� ��� �*�� %����� ���%��'�������G� �1$��!��&���� ������$������"�//�/-8-,/"!7$

1���%,1���)��������%�%���������'������2������%��*��@��������� �� ?��.�� +� 4���%���%� �1� � !!8�#$��)������6������%�.����%����*���'���%��'�����%���%������'�%�������$�'�!� ����� ����$�� "�"�"/0," "$

1���%,1���)��������� *��5��'������2�A�3�����4���%���%�1� � !!7#$� �*�� ������ ��� )������%�� ���� �%3*�� %�� �*�'��*�'*(�%���3(����������)��������%����%����*(�*)�����'�%�������$�(������� �����$������ ��������<��7#�<0",<<;$

1�����������������%������')��������� �����*�������4���'������������%����*����2���� �����������1�1���%������*���4*���1����*��'��������������1�����������'�������*���%�3��1������������*�)����+�� !!;#$�*���� �%����%��� ���� � 3����� 1�� ������� ���� �'�� �����%��������.%�������'����%��$�' �������#����� ��08�0 8, 07$

1%� ����+:�2�����:��������1���%����(�����������/88"#$-@��������'�����3��%����%�*%�%���%3*�,%�������'*�����*%��������*��%������%����%����*(�*)�������>'����%�������*��%),)��%���,����(�3�����,����%���*����'���*%��)��%���������$ �� ������ ������� ���/"� <�7 !7,7 !$

1C�� �:�2%� ��������������%�%�%����2%���%���1����*� ,�%���������'��� �� � !!;#$��3�)����%��� %�� �*�� �����)���� �����������������%����%������$�������$��#���������)��� �/8!�<�-;-,-;8$

1��%����������� % *�+��1���%,1���)������� !!-#$�������%�%��2%�������'����%���%������� � 5�)����������)����������-� ��� � � �+������ ���������� �1���%,1���)�����4���%���%� �1� ���#� ''$� -;, ";� ������� ?%���%����+���3���.���>$

I����������������%���?����������@�����(���4*�'���������%�� 4� ������� �� +�%���)%������ 4� � !!;#$��C����'����%����%�����������'�::+������3�)����%��6�����'��,������ ����($� � � ��� ��� *�� ��� ��� ���$�����$���#��������/!�-�"8/,"8"$

I����,����������)�%���1�+�%���)%������4�� !/!#$�5)'�������*�����������%��'���������3�)����%�������%������������',.� �� �(����� %�� ��'������� '��%����$ � +�#� � $������$��#�������� -�0� , 8$

���)�������)�����3����3�����/870#$�����,����%�3����%�%�(�*(�*)��%���*�����6������%�)�����(�)������%�$����� ��� /8<-77�/!78,/!8/$

�%�*%����*���(��2��������)�����3,��C�'��3�A����*���4�� � !/!#$���('%���� ���%'�(�*��%�� )��%���%���� ���%���'�������(� �����%�����.%�*� ������� ��������%��� ����'�'���$�%�� ����� ���$��#��������00�0�/!8,//0$

�%��������*�)�%�������.������*�������@%��)���*�5�� !!0#$�� �%�3��,������� �����)%=��� ������,��%��� '������,����������� ���������� %�����%3��%��� ��� �*�� �������� ����>������%���*(����*���%���/7!�)3�����������.%�*�����*��.%�*� *(���>(=%��� *(����*���%��� -!�)3� ��� �� '��%�%��%���������������������'����������3�%�%�������'�(�*�)���������%����������������%�%�3������$�%�� ��������$������ --�/-/7,/-07$

�����=.�%3,�%'���� �� ?�(���4:�@�3*��� ����*�.�C��F��C�������������3��:���*)������%�3��@���*��*����:�� !!;#$��%�������%��%�3����%��'�������������*��������6

Page 17: 00 index 6-11 [] · ˘ˇˇˆ˙˝˛ ZT 24 CRY Proteosomal degradation CRY PER PER ZT 18 ZT 24+ r PER Nucleus CKIH/G ZT 8 Per 1,2,3 PER ZT 14 ZT 22 Cry 1,2 Rev rerb r E rbox Target

��>

����������������������������� ��������������� ���������

�������������������� ��������������

���%���(����������($����#��������.����$�����//0�//0<,/-0$

���*�����%������2��3,2�%3�������*��3���� !!;#$��� ,�%3*�0,'��%�����������������(������)������E�����%���(����������(%�� ������ �������.%�*� �*���%�� %���)�%�$�%�� �#�������������� ���$� �� � 0�-�/!!-,/!/<$

���%�������� !!"#$�:��%���(���������������'���%�������3�)����%������ '����%���� ���� %�� ��'������� '��%����$� � � ��� ����� �����$�����$��#�������� /���''��/��0/,�0-$

��(�������*���������+��*�)����%�%��%� ��� ������ ����%�*������ 4*� ������(� �� 1����(� �� 9�*���%�� �?%�����)� ���%��������@�9����� � 1� �� �*��*%� ����������:��4����=���2����$��4���3�4��� !!;#$��,�%�,�% �� ��*��%��� %������� �(� �%���'�%��� ��� 4�94�$������� ������ ��� ��� ��� �����#����� ���� ������� ��3 ������������'#�����/!<�/-�"<!","<//$

���%�����@�%���:���+��(����@���������������5��/88 #$�����������%��� ��'����� ��� '�%)��(� ����3�������'����%��$�F5$�����)�)������%��)��������%��'��%��������)���*��������������C����$�'���!�������� ����$�������<8�;�--7,-";$

��*��@+�����������*�����@�� !!;#$����� %�� %��%�����(������������������%������'%��'*�%���������'�)%���������%�� *�)���6� ��)���,����(�%�� ���)����)%��� ��'���%������%��$����������$��������/ �<�00/,0-8$

��%3��+����)'�?�+����*����4���)'*�%����@���/88!#$:������ ��� �*�� ���%��'��������9�3� 0;;!� ��� *�)��� ����'$���$�� � *�� ��� ��� ��� ����� $��#�������� 07� "� --/,--<$

���*������)%��3����+%��%�� �4�A�� �������2%�� ���������� (� @���3��� +2� ��'�%��� �?� ���)%�3� �?���'��%�%����:�)������������?���I���������/887#$4�)'����%������������������=��������������>��%����������'%�����'��%�����.%�*�)�C�����'����%����%������$�)���������$��������<<�/�0,/<$

���%�,1����������+��%�%�,1���������� ��,4��%�����/88;#$�����'�*��3��� ������ <� ��������%��� ��(�� ��� �������>%����)%�%�����%��� %�� ���)��� ����������$� �� ��� ��� ��� ����$��������-7�7�0<7,0-!$

��'���4?����))�����:������� !!-#$�@('��*���)%����3����%���������'������%����%����*(�*)�$�(����<0;�;!"0�/ -;,/ "0$

��*����?����*�%��?���/88!#$�����'����������(��������%������*�� �������� ���� ���%���(� ��� ���=������ %�� ��'������%���)�%���'��%����$� �� ��������� �����$��������-/���''�/0,/;$

��*��=���3�������)���4�����%3����@:���'*(�+� ��$� !! #$� ������,��%��� �����)%=��� ��)'��%���� ��)%���=�'%�������'���>��%���%��������(���'�������'��%����$'#���� �*�� �������������$��������/!�-�-</,--!$

�� ���������� �����@�%���:��4=�)����������%������/88;#$�����������%��� ��'����� ��� '�%)��(� ����3�������'����%��$� F�6���*�)��%����)����%�3� ��� ���������)������%�� ������%��� %��)�C��� ��'����%���� ���� ���)����������$�����������������"8� ,0�/<0,/-0$

�������%���4��%��4�?�������%���������%���1%���������������%��4���)���4��)�����%�:�� !!-#$�5���)�%��%)'����)������%�3� ���%��'�������� �����)���� ���� 4�94�� 3���'��()��'*%�)$�'#���� �*�� ������#��������� �����$�"� ���$����������� �����/0;?�/�0",08$

�*��'��(���� 4�.��� 1�� �/88-#$� :������ ��� '*��)�����3%������)���������*������'������'�������'��%����$�)���������$��������0;� �7-,87$

�*��'��(����2%��%�)�����������������.�:� 1�������+���3����1�4�.���1���/88"#$��*�������������'���>��%����������=������ ��� ����'6� �� '������� ����������� ��%��$������$��#���������)��� ��/ "�/�-!,-<$

�*�����4*��3������(�)�����������@�@����%����2��3�F����1�������@���3�F����� ���''���������*�'%��4� � !!"#$� 1��(��)��3��'*%�� ���� �()'��)�����3%�������(�������)�C�����'����%����%�������'��%�������������.%�*)%���=�'%��$�%� ���� �*�� ������$��������-/�/� ;,0<$

�*%���2%�� �,�*�)'�������?���������@�����%�:�1����*��?

2%�����������*������+���*���:���%��4� � !!7#$4��� �3�����)�(�%����������%'������%������������'�%�%�%�(�����(������%������%����%����*(�*)$�'#���� �*�� �����#��������� �����$��"� ���$����������� �����/<;?;�/!<;,/!--$

�)������%�*������������A���%���1��/88!#$���������%����� �*��*�)����� ���������3%�� �(���)��(�-;,�@�6������������%����%����*(�*)�'*���������%�)�����������'���������%�=���)$�)�� ��������-/-�/, �8,/8$

�)%�*�2�� �������3� 1��+����%���� 1�%����� ��� � !! #$� 5��>������������=�'�)����*���'(��������>��%���������%���������'��%�����.%�*�)�C��� ��'����%��G� �� ��� ��� ������!���������;!�0� -/, -8$

���%�������%��=,�)�����:�:�����)%��+����������4���'���+��%����=,��������?�(����������������%������:�:��%�%��F����*�����+���������D������%=��(���� !/!�#$����B����%�3����������%��%�������(�%�������(��� (��)%���,����(������������� ������#� 3���� ���� %��� �����%���%�����)�C��� ��'����%��� �����'�%�%�%�($� �� ��� ��� $� ����������<8�/60-,<<

���%�������%��=,�)�����:�:�����)%��+����������1���=,:3����+���%��4�+��%����=,��������1�%3��)������?�(���4���'����������������%������:��������������C����1���=�����*�����:��%�%���F�+���������D������%=��(��� !/!�#$��%�������%��������%��%�������%����%���3�����.%�*)���� �%�������6�4�A/� �����1�� � ���� �����%�����.%�*��%'�����)�C��� ��'����%��� ����4�94�� �����51�.%�*�%'������%������$�(���$�����$��#��������0-�"�/ ;8,/ 78$

��%�%���������)%�����'�����2���.�������(�)�����1���%,1���)������1���(�?�4���%���%��1�� !!"#$�������%��%�)�����%�������$�6����*�� ������"����������$��������;0�/07,/-/$

���*�� �� � !!8#$� ���� ���� ������$��#�������,� 7��� ����� 4�)��%�3��D�%����%�(�1�����4�)��%�3���

���*����+���(�������4�?�%��(��� !!-#$����5�6��*�%�'*��)�����3(� ��%�%���� ���%���(� ���� �������%�%�(� %���)'��%����.%�*� ��*��� �������� ��� ���%��'��������$� %(��$���#�/!�8�;0 ,;<;$

���*�����*��3�����)�������4�+���(��� !!0#$�?��%���%���%�������)%�������%�(�%����'����%��6����������''����*�����*�'�(�*�'*��)�����3(� ��� .� ��������� ���%3��� ����>����%��� �(������%��� %�� )�C��� ��'����%��� �%������$ �� ��������� �����$��������"<���''��/<�",/;$

������������ *�����������>�����()������%� �.� %� 1�����.%�=����/88-#$�����������*���%������.%�*���.������'�::+��*��3������%�3������)����.%�*�'���>��%�������)%��%'�(�%��6� �� ������,��%��� �����)%=��� ��%��� %��)�C����'����%��$�����$�/7�"�<;!,<;;$

���)����I�%� %�������)���������.�����2��+���*�1��/87;#$��*�� �%)%�3� ��� '*����*���'(6� �������� ��� ��%�%������'��������� �*��)������%���(���$�������$��#�������"����� � 0�0�0-<,0-;$

�*����:�� !!"#$�1*��)����*���'(�����%'�������'����%��6����'����$�%�� �$���������$���7�"�<;7,<77$

�*�)����1��2��(�����*�)����������������+����%���4���%����2�� ������)%�*����1�����������%�2�?��� .�����@� 1����������� � !!-#$� ��>,�'��%�%������%��%������.�����%'�����������%����%�������%��.�)������ +1�-!� ��� F,�%� ��� ��'*��� +� '����%�,���'�������'���$����������$��������/!�-�<;!,<;7$

����%���4��������:�1�������1@�����������1����(����� !!0#$��'�����%�%�%�(� ����� -� (����� ��� )������)����� ��� ",���'*���>()������%�� %�� ��%��� ��)'���� ���)'���)���'������ .�)��$ � %� ��� �$���#������,"��#�8��.�$�!� �� �/ �7�7!",7!7$

��%���%�@����*������)%��3����+���%���4�+�����)���?��9����� �1������.��3�@1��/888#$�:��������������>��%����� �*�� '��(��)��3��)� %�� ���'��%����� .%�*� )�C����'����%��$�(���$�����$��#�������� !�-�<<;,<-8$

��������?���������%��*%���� � !!-#$� ����'� ���� ��'����%��$ �� ��������� �����$��������""�/!�/ -<,/ "8$

���� ��2�+%�������D�� !!<#$�������%������'������%����%��

Page 18: 00 index 6-11 [] · ˘ˇˇˆ˙˝˛ ZT 24 CRY Proteosomal degradation CRY PER PER ZT 18 ZT 24+ r PER Nucleus CKIH/G ZT 8 Per 1,2,3 PER ZT 14 ZT 22 Cry 1,2 Rev rerb r E rbox Target

��A

������������������� ���

�������������������� ��������������

�*(�*)�6����%����������������')��������'��%�%��)������%��3��%���$�����$�#����� ��-�"�- 0,-0 $

�����%��������%' ����� :��%���� ������)��� �����>���������� �� ���3��� ��� � !! #$� ��'����%��� �������3������)������%��%��'���)���'������.�)��$� �� �����������!����������"8�/,0�/<8,/-7$

���������������.�(����� !!7#$����%���%������-,@��������'����������(� %�������1��/�3�����>'����%��� %�� �*�� �����4��%��%���$�)�� ��������/ !8�/8, 7$

��������1� ����%��2��4������� �/888#$� 1��C���%���� ��� �*�)��%�����'*����������%���*�����$� �� ��������#$���!� ��������<!;�<�---,-7 $

�%�����D����*��������)�����+���3����������4�� ���������� ��*���=���%C ���� � !!;#$� 1:�0� '��()��'*%�)'���%��������'���������������.� %�3�'�����)����$�%�� "�������/;�;�"/0,"/7$

��3���+2�?��������%����%�������@�������(����/88!#$����3�������� ����:� ����'� ���� ��� ����3������ ��'����%��$(������� ���.�"��"���!��!��&��/<�/�<8,"0$

2��3�+A� ���� 4+� ���� :�� � !!<#$� +����%�� ���%��%�%�(� ����(��� (��)%��,�,����(�,���������������,���#�3�������*�)��� ����'&.� ��'������$�%�� �"������� � � ��� �� /� � 8, 0;$

2�����4�?��.���2�������1����$�1%���������4������?��/878#$:������� ��� ����'6� �� ������,��%��� ����(� ��)'��%�3��%)%'��)%��� ��� %)%'��)%��� %�� ��'������� %���)�%��'��%����$�����$�/ �"�-0;,-<8$

2�*�����+���.%�����2%�=,����%�����?��%�)�%�����4��%3�4�/87 #$� <7,*���� ����',.� �� �(����� %��)��%�,��'����%��%������6� �������%��%�� ��������%���� ���� ����'� ��'�%���%��

�>'��%)����$�'���!�������� ����$��������08�-�--8,-"-$

2�*�������� ����������*����:��/87-#$����%��'����������������������'���'�%���%�������'*����*���'($�'���$���������"�������7-�-�-80,"! $

2%���������3(��'��������� !!-#$����%��'�����������������'6��B���%���%������%�.�����*���%��������$������"-�;�8 ;,8<;$

2%�� ����������%�%�����555������(��1�+��(�:�4��)%�����+��(����� !!0#$�4�)'����%��������������)%���=�'%����������>��%����������'�'*(�%���3(�)��������%��'��%����.%�*�)�C�����'����%�������%���)�%�$� �� ��������� ����$��������"<�/!�/ <,/ 8$

2%�� �����+��(����������������,����4��������������=���1� � !!/#$� ��'����%��� ����'� '*(�%���3(� ������%��'�����������3�$���$����� �� ��� 1����/<�/�/8, 7$

2%�� ���������%����@�(����?�?�(���,��=���2����������+��(���� � !!!#$������� �������� ���)%���=�'%��� ������'� ����%��%�(� ���� ����'� ���*%�������� %�� ��'������'��%����6���'%��������($�)����������$��������<7�/�;-,;7$

2%�=,����%������ !!7#$��%���������%��%��������'����%����()'��)�$����������� ���� ����� ������� ���/!�0�00;,0<0$

A��3�4�2*%����1�2%� ��)����2�� !!-#$����%��'������������'��%��%�� ��3�)���)����� ��� ����'$� )���������� $�������-7�"�-/!,-/<$

����14����*����1�� !!;#$��*�����%�E��)�������%����%������� 6%)'�%���%���� ���� �''�����%�%��� ���� �*���'(� ��� ����'�%�������$�����$�#����� ���!��&��//�/�-8,;!$

�*�������5��� !!-#$�������%�������*('���%�6�'��$�����$�#������ ���!��&��8�/�-/,"-$