1

2

3

4

5

Os hormônios atuam como moléculas de sinalização entre as células (sinalizaçãoendócrina), ativando receptores celulares específicos.Sinalização endócrina: os hormônios são lançados no espaço extracelular, penetram noscapilares sanguíneos e se distribuem por todo o corpo, indo atuar a distância, naschamadas células-alvo. Célula-alvo é aquela que tem receptor para o hormônio.Quando o hormônio tem natureza hidrofóbica, ele atravessa a membranaplasmática por difusão e se liga a receptores intracelulares.Quando o hormônio tem natureza hidrofílica, ele não atravessa a membranaplasmática por difusão e precisa se ligar a receptores específicos presentes namembrana plasmática para exercer a sua função.

6

Os múltiplos sistemas hormonais desempenham um papel-chave na regulação de quasetodas as funções corporais, incluindo o metabolismo, crescimento e desenvolvimento,equilíbrio hidroeletrolítico, reprodução e comportamento. Por exemplo, sem hormôniodo crescimento uma pessoa seria anã. Sem tiroxina e triiodotironina da tireoide, quasetodas as reações químicas do corpo ficariam lentas e a pessoa também se tornaria lenta.Sem a insulina do pâncreas, as células do corpo poderiam usar pouco dos carboidratospresentes nos alimentos para produzir energia. E sem os hormônios sexuais, odesenvolvimento sexual e as funções sexuais não existiriam.

7

Peptídeos são compostos resultantes de união entre dois ou mais aminoácidos.Assim temos: dipeptídeo (formado pela união de 2 aminoácidos), tripeptídeo(formado pela união de 3 aminoácidos), tetrapeptídeo (formado pela união de 4aminoácidos) etc. De maneira geral, podemos classificar os peptídeos com 2 a 10aminoácidos como oligopeptídeos. Já quando a molécula possui mais de dezaminoácidos, fala-se em polipeptídeo. Geralmente, usamos o termo proteínapara designar certas moléculas com um número igual ou superior a 100aminoácidos. Assim, os hormônios peptídicos englobam desde tripeptídeos atéproteínas. Em geral, os hormônios polipeptídeos com 100 ou mais aminoácidossão chamados de proteínas, e aqueles com menos de 100 aminoácidos sãodenominados peptídeos.

8

Glu= ácido glutâmicoHis= histidinaPro= prolina

9

Geralmente são sintetizados como proteínas maiores que não são biologicamente ativas(pré-pró-hormônios) e clivados para formar pró-hormônios menores no retículo rugoso.Estes são então transferidos para o aparelho de Golgi para acondicionamento emvesículas secretoras. Neste processo, as enzimas nas vesículas clivam os pró-hormôniospara produzir hormônios menores biologicamente ativos e fragmentos inativos. Asvesículas são armazenadas no citoplasma e muitas ficam ligadas à membrana celular atéque o produto da sua secreção seja necessário. A secreção de hormônios ocorre quandoas vesículas secretoras se fundem com a membrana celular e o conteúdo é expelidopara o líquido intersticial ou diretamente na corrente sanguínea por exocitose.Em muitos casos, o estímulo para a exocitose é um aumento na concentração citosólicade íons cálcio, causado pela despolarização da membrana plasmática. Em outros casos,a estimulação de um receptor endócrino na superfície celular causa aumento demonofosfato de adenosina cíclico (AMPc) e, subsequentemente, a ativação de proteínasquinases que iniciam a secreção do hormônio.

10

Embora haja muito pouco armazenamento de hormônio em células endócrinasprodutoras de esteroides, grandes depósitos de ésteres de colesterol em vacúolos docitoplasma podem ser rapidamente mobilizados para a síntese de esteroides após umestímulo.Como os esteroides são altamente lipossolúveis, uma vez sintetizados eles se difundematravés da membrana celular para o líquido intersticial e entram na circulaçãosanguínea.

11

Para maiores detalhes sobre a síntese dos hormônios aminas, ver aulas sobre ”Tireoidee Paratireóides e sobre “Adrenais e Pâncreas Endócrino”.

12

A tireoglobulina é armazenada em grandes folículos dentro da tireoide. É uma grandeglicoproteína que contém resíduos de sulfato e fósforo covalentemente ligados.Quando é iodada ela forma monoidotirosina e diidotirosina. A monoidotirosinaligada a diidotirosina forma o T3 (Triiodotironina), e a ligação de duasdiiodotirosina forma o T4 (Tetraiodotironina). Assim, O T3 é composto da ligaçãode três iodos e o T4 da ligação de quatro iodos.

13

A medula adrenal secreta cerca de 4 vezes mais adrenalina do que noradrenalina.

14

GH= hormônio do crescimento.O início da secreção após o estímulo e a duração da ação variam.

15

16

17

18

pg= picogramas; ng= nanogramas; g= microgramas

Feedback (ou retroalimentação) negativo: depois que um estímulo causa liberação dohormônio, condições ou produtos decorrentes da ação do hormônio tendem a suprimiruma liberação adicional. Ou seja, o hormônio (ou um de seus produtos) tem um efeitode feedback negativo impedir a hipersecreção do hormônio ou a hiperatividade dotecido-alvo. A variável controlada não costuma ser a taxa de secreção do própriohormônio, mas o grau de atividade no tecido-alvo: somente quando a atividade notecido-alvo se eleva até um nível apropriado, os sinais de feedback para a glândulaendócrina se tornarão poderosos o suficiente para tornar mais lenta a secreção dohormônio.

19

Em alguns casos, ocorre feedback positivo (+) quando a ação biológica do hormôniocausa sua secreção adicional. Um exemplo é o surto de secreção do hormônioluteinizante (LH) que ocorre em decorrência do efeito estimulatório do estrógeno (E)sobre a hipófise anterior antes da ovulação. O LH secretado então atua sobre os ovários,estimulando a secreção adicional de estrógeno, o que, por sua vez, causa mais secreçãode LH, que alcança uma concentração apropriada, estimulando a ovulação. A partir daqual é então exercido um controle típico por feedback negativo da secreção dohormônio.Para maiores detalhes, veja aulas sobre “Sistema Reprodutor Feminino”.

20

21

Catecolaminas são hormônios/neurohormônios derivados do aminoácidotirosina. As catecolaminas mais abundantes são a adrenalina, a noradrenalina e adopamina.Os hormônios ligados a proteínas plasmáticas (esteroides e da tireoide) nãoconseguem se difundir facilmente pelos capilares. Portanto, tanto o acesso àscélulas-alvo quanto a sua remoção da circulação são mais lentos. Também, asquantidades relativamente grandes desses hormônios ligados a proteínasplasmáticas servem como reservatório, reabastecendo a concentração dehormônios livres quando estes estão ligados a receptores nas células-alvo ou sãoremovidos da circulação.

22

23

24

25

O primeiro passo da ação de um hormônio é ligar-se a receptores específicos na célula-alvo. As células que não possuem receptores para hormônios não respondem. Osreceptores para alguns hormônios estão localizados na membrana das células-alvo,enquanto outros receptores hormonais estão localizados no citoplasma ou no núcleo.Quando o hormônio se combina com seu receptor, isto geralmente inicia uma cascatade reações na célula, com cada etapa tornando-se mais poderosamente ativada, demodo que pequenas concentrações do hormônio podem ter um grande efeito celular.

Para maiores informações, ver aulas sobre “Fisiologia da Membrana: Transporte”,“Sinalização Celular” e “Fatores de Crescimento”.

26

Os receptores hormonais são proteínas grandes, e cada células estimulada tem cerca de2.000 a 100.000 receptores. Cada receptor é altamente específico para um únicohormônio. Isto determina o tipo de hormônio que atuará sobre um tecido em particular(tecido-alvo).Tecidos-alvo: são aqueles que têm os receptores específicos para determinadohormônio.

27

28

Down-regulation = regulação para baixo. O aumento da concentração de hormônio e oaumento da sua ligação aos receptores da célula-alvo podem levar à redução daresponsividade do tecido-alvo ao hormônio.Up-regulation = regulação para cima. O estímulo hormonal pode induzir a formação dereceptores ou moléculas de sinalização intracelular maior que o normal, aumentando asensibilidade do tecido-alvo aos efeitos da estimulação hormonal.

29

GABA: ácido gama-aminobutírico: principal neurotransmissor inibidor no sistema nervosocentral dos mamíferos.Glutamato: principal neurotransmissor excitatório no SNC.Receptores colinérgicos nicotínicos: se encontram principalmente placa motora da junçãoneuromuscular e nos gânglios pós-sinápticos do sistema parassimpático e se ativa quando aacetilcolina é liberada nas sinapses.

30

31

GPCRs = G Protein-coupled receptors7TM = 7 transmembrane helicesO mecanismo de ativação da maioria dos receptores 7TM envolve acoplamento aproteínas G, e neste caso eles são também chamados acoplados à proteína G (GPCRsreceptores).

Para maiores detalhes, ver aula sobre “Sinalização Celular”.

32

Em seu estado inativo, as subunidades , e da proteína G formam umcomplexo que se liga ao difosfato de guanosina (GDP) na subunidade . Quandoo receptor é ativado, ele sofre uma mudança de conformação que faz com que aproteína G trimérica ligada ao GDP se associe à parte citoplasmática do receptor.Isto ativa a parte citoplasmática do receptor, que então adiciona um grupofosfato ao GDP da cadeia (formando trifosfato de guanosina ou GTP),tornando-a ativa. Isto faz com que a subunidade se dissocie do complexotrimérico e se associe a outras proteínas de sinalização intracelular. Estasproteínas, por sua vez, alteram a atividade dos canais iônicos ou enzimasintracelulares, como a adenil ciclase (animação) ou fosfolipase C, o que altera afunção da célula.

Alguns hormônios se acoplam a proteínas G inibitórias (Gi), enquanto outros seunem a proteínas G estimuladoras (Gs). Desta forma, dependendo doacoplamento de um receptor hormonal com uma proteína G inibitória ouestimuladora, um hormônio pode aumentar ou diminuir a atividade das enzimasintracelulares. Este sistema complexo de proteínas G da membrana celularfornece um vasto conjunto de respostas celulares em potencial a diferenteshormônios nos vários tecidos do corpo.

Para maiores detalhes, ver aula sobre “Sinalização Celular”.

33

Quando o receptor e o hormônio se separam, a própria cadeia hidrolisa o GTP,transformando-o em GDP. Em consequência, as três cadeias da proteína G seprendem novamente, e o receptor é desligado.

34

35

Exemplos de receptores ligados a enzimas (ou receptores catalíticos): receptorestirosina quinase (atividade intrínseca ou associada), receptores serina/treoninaquinase (atividade intrínseca), receptores guanilato ciclase (único domíniotransmembrana), receptores histidina quinase.A ativação desses receptores leva à ativação de proteínas reguladoras daexpressão gênica que migram para o núcleo celular, onde fosforilam um conjuntode moléculas responsáveis pela transcrição, iniciando assim a proliferação celular.

36

Exemplos: receptores tirosina quinase (atividade intrínseca ou associada), receptoresserina/treonina quinase (atividade intrínseca), receptores guanilato ciclase (únicodomínio transmembrana), receptores histidina quinase.A ativação desses receptores leva à ativação de proteínas reguladoras da expressãogênica que migram para o núcleo celular, onde fosforilam um conjunto de moléculasresponsáveis pela transcrição, iniciando assim a proliferação celular.

Figura da direita: O receptor de leptina existe como um homodímero (duas partesidênticas). A leptina se liga à parte extracelular do receptor, causando fosforilação eativação da janus quinase 2 (JAK2) intracelular associada. Isto causa fosforilação dasproteínas transdutoras de sinal e ativadoras da transcrição (STAT), que então ativam atranscrição de genes-alvo e a síntese de proteínas. A fosforilação de JAK2 também ativavários outros sistemas de enzimas que medeiam alguns dos efeitos mais rápidos daleptina.

Para alguns hormônios peptídicos, como o peptídeo nautriurético atrial (ANP), omonofosfato cíclico de guanosina ou guanosina monofosfato cíclico (GMPc) serve comosegundo mensageiro.

37

O complexo hormônio-receptor ativado se liga a uma sequência do DNA reguladora(promotora) específica chamada de elemento de resposta hormonal e, desta forma, ativaou reprime a transcrição de genes específicos e a formação do RNA mensageiro (mRNA).Muitos tecidos têm receptores hormonais intracelulares idênticos, mas os genes que osreceptores regulam são diferentes nos vários tecidos. Um receptor intracelular podeativar uma resposta gênica somente se estiver presente a combinação apropriada dasproteínas reguladoras de genes, e muitas destas proteínas são tecido-específicas. Destaforma, as respostas de diferentes tecidos a um hormônio são determinadas não apenaspela especificidade dos receptores, mas também pelos genes que o receptor regula.

38

Adenil ciclase = adenilato ciclase

39

Os receptores adrenérgicos ou adrenorreceptores pertencem a classe dereceptores ligados à proteína G e que são alvos das catecolaminas. Os receptoresadrenérgicos são ativados por seus ligantes endógenos, as catecolaminas:adrenalina (epinefrina) e noradrenalina (norepinefrina).Existem dois grupos principais de receptores adrenérgicos, , apresentandovários subtipos:- os receptores têm os subtipos 1 (um receptor acoplado a uma proteína GQ)e 2 (um receptor acoplado a Gi).-os receptores possuem os subtipos 1, 2 e 3. Todos os três estão ligados àsproteínas Gs, que por sua vez, estão ligados a adenilato ciclase.

Para maiores informações sobre proteínas G e seus receptores, ver a aula sobre“Sinalização celular”.

40

A ligação dos hormônios com o receptor permite o acoplamento da proteína G.A ação específica que ocorre em resposta a aumentos ou reduções de AMPc emcada tipo de célula-alvo depende da natureza da maquinaria intracelular(complexo enzimático diferente em tipos celulares diferentes). Portanto,diferentes funções são desencadeadas em diferentes células-alvo, tais comoiniciar a síntese de substâncias químicas intracelulares específicas, iniciar asecreção pela célula ou alterar a permeabilidade celular. Ex.: uma célula datireoide estimulada por AMPc forma os hormônios metabólicos tiroxina etriiodotironina, enquanto o estímulo de uma célula do córtex adrenal por AMPcprovoca secreção de hormônios esteroides adrenocorticais. Já nas célulasepiteliais dos túbulos renais, o AMPc aumenta a sua permeabilidade à água.

41

Os receptores têm os subtipos 1: um receptor acoplado a uma proteína GQ(envolvida na ativação da enzima fosfolipase C) e 2 (um receptor acoplado Gi).

42

Difosfato de fosfatidilinositol = fosfatidil inositol difosfato (PIP2), um fosfolipídio damembrana celular.

43

Difosfato de fosfatidilinositol = fosfatidil inositol difosfato (PIP2), um fosfolipídio damembrana celular.REL= retículo endoplasmático liso

DAG: além dos efeitos apresentados, a parte lipídica do DAG é o ácidoaracdônico, que é precursor das prostaglandinas e outros hormônios locais quecausam efeitos múltiplos nos tecidos de todo o corpo.

44

Difosfato de fosfatidilinositol = fosfatidil inositol difosfato (PIP2), um fosfolipídio damembrana celular.

45

Para maiores informações, veja aula sobre “Fisiologia da contração muscular”.

46

Para maiores informações, veja aula sobre “Fisiologia da contração muscular”.

47

48