1

Studi BiofarmasetikObat yang melalui Paru

Aerosololeh

Dewa Ayu Swastini

Anatomi dan FisiologiSaluran nafas

The respiratory system is made up of the organs involved in breathing and consists of the:

• nose • pharynx • larynx • trachea • bronchi • lungs

The upper respiratory tract includes the:• nose • nasal cavity • ethmoidal air cells • frontal sinuses • maxillary sinus • larynx • trachea The lower respiratory tract includes the:• lungs • bronchi • alveoli

Diantara Trakea dan Sacus alveolaristerdapat 23 cabang yang terbagi :

16 percabangan I (Daerah konduksi)• Menyalurkan udara dari dan ke lingkungan

luar• Bronkus, Bronkiolus dan Bronkiolus

Terminalis17 percabangan II (Daerah transisi)

• Zona peralihan dan zona respirasi tempatterjadinya pertukaran gas

• Bronkiolus Respiratorius, Duktus Alveolaridan Alveoli

2

DAERAH KONDUKSIHidung• jalan masuk : epitel tebal, berlapis, mengandung

kelenjar sebaseus dan bulu yang keras• pusat hidung : epitel menyerupai kanal

bertumpuk, silia dan sel gobet• Fungsi hidung : - respirasi- menjaga proses kelembabapan- penyaringan partikel (bulu dan epitel rambut

getar, mukosa) - mekanisme pertahanan : kecepatan 7 mm/dtk

(bersin, membuang ingus atau penelaan)

• Faring (persimpangan antara jalan pernafasan dan makanan)- nasofaring - orofaring - laringofaring

• Trakea (cincin tulang rawan)dipisahkan oleh karina menjadi dua bronkus (kanan dan kiri)

• Bronkus tertutup sel epitel yang terdiri atas : lapisan mukosa, silia, cairan pembasah cilia, sel silia, sel basal dan membran

Silia• Fungsi : pertahanan (getah bronkus

dan cairan aveolar) • pergerakan terjadi dari depan ke

belakang• perpindahan dari belakang menuju

ke depan secara spiral searah jarum jam( proses clearence)

Getah bronkus• Sumber : kelenjar bronkus (trakea dan bronkus

besar)• Komposisi : setiap 100 g terdiri atas 94,79% air dan

1,13% kadar abu • DNA 0,028%, glusida 0,951%, protein 1%, lpida

0,840% bagian bukan air 5%• Jika ditambahkan 2 bag air sulung ke 1 bag dahak

terbagi atas 3 fase :– Fase atas (busa) trediri atas surfaktan lipid dan lesitin

dipalmitat– fase air terdiri atas protein, komponen darah, uraian musin

(amilase), enzim (lisosom, protease dan enzim bakteri)

– Fase berbentuk gel struktur berbentuk serabut(fibril)

DAERAH TRANSISI• Bronkiolus Respiratorius• Duktus Alveolari• Alveoli

Sel penutup tipe I dan tipe II ( surfaktan)Sel epitel lain (makrofag, limfosit, plasma dan mast)

3

surfaktan• Merupakan lap penyelubung alveoli• Komp : dipalmitat, kolesterol, trigliserida

dan asam lemak bebas• menurunkan tegangan permukaan alveoli• Keadaan patologi ↓ surfaktan :

membran hyalin (utama)emboli, edema paruperokok

AEROSOL• Dispersi butiran cairan yang sangat

halus didalam udara dan berdiameterrata- rata 5 µm

• Terdiri atas dua fase :– fase pendispersi (fase penyebar)

campuran udara dan gas– fase terdispersi (fase yang tersebar)

larutan dalam air

AEROSOL• Tipe aerosol :1. Aerosol monodispersi partikel sangat

halus, diameter 1 um, stabil, efeksistemik segera, alat penyemprot klinis

2. Aerosol polidispersi partikel besar danberagan, kurang stabil, penembusan danpenyerapan pada sal nafas atas, bahanpendorong gas

Forms of Drug Inhalation• Smoke: of burnt reeds, plants or

minerals.• Powder for snuffing or insufflation.• Liquids, inhaled by Dropper, Sprayer,

Atomizer or Nebulizer.• Vapours inhaled by Inhalers,

Vaporizers or Humidifier.• Gases, Therapeutic or anaesthetic

(14)

DI INDONESIA• METERED-DOSE INHALER (MDI)

bahan aktif (Obat), propellan CFC bertekanan rendah, pelarut dan/atausurfaktanMDI dengan ‘Spacer’ atau ‘Holding Chamber’ mengurangi pengendapan diorofarinks dan meningkatkanpenghantaran obat ke paru-paru

INHALER SERBUK KERING HALUS• Alat RotahalerÒ (obat dalam

bentuk kapsul) • TurbohalerÒ dan DiskhalerÒ

(obat dalam blister)

LARUTAN PERNAFASAN (NEBULIZER)

• Rumah sakit/ klinik• Tidak perlu keahlian

4

turbohalerrotahaler

diskaler

Lung surfactantCare of Premature infants

Diethyl carbamazine, ChloroquineCromolyn sodium

Immunologic agents

Anthrax vaccineAnti influenza vaccine

Vaccination

Nitrous oxide gas, Halogenated Hydrocarbons (Halothane, Isoflurane, Enflurane, Sevoflurane, Desflurane)

General anaesthesia

LidocaineLocal anaesthesia

Amyl nitriteControl of Hydrogen sulphidetoxicity

Insulin powderControl of Diabetes mellitus

Hyperbaric oxygenNeurolgical and Metabolic diseases

TobramycinAntimicrobials and Antivirals

Nitric oxide gasControl of acute pain crisis

GlucocosticoidsPrevention and Control of Burn Shock

Ephedrine, Epinephrine, Isoprenaline, TurbutalineProstaglandine, Sabutamol, MethoxyphesamineCortisone acetate, Hydrocortisone, DexamethasoneBeclomethasone

Bronchodilators

Adrenaline, Ephedrene, PhenylephrineNasal vasoconstrictors

Medicaments for Inhalation TherapyIndications

Tahap Perjalanan Aerosol• Transit/penghirupan• Penangkapan/depo• Penahanan dan pembersihan• Penyerapan

5

Transit/Penghirupan1. Ukuran Partikel• Penyebaranannya tergantung ukuran

partikel• Partikel dengan koefisien difusi dan

gravitasi rendah dapat menembusbag paru lbh dalam

• Tergantung juga pada mekanismedifusi udara inspirasi dan ekspresi

Transit/Penghirupan2. Pernafasan dan Laju aliran udara• Perjalanan nafas normal 12-15

daur/menit, volume inspirasidanekspirasi 500 ml

• ↑ laju inspirasi partikel ukuran besarikut ke daerah transisi

• ↓laju inspirasi, ↑ waktu tinggalpartikel, ↑ retensi aerosol

Transit/Penghirupan3. Aliran gas (Laminer atau Turbulen)• Aliran laminer (HK Poisseuille) :

• Jika ukuran tabung tetap maka lajupengaliran berbading lurus dengankekentalan

Transit/PenghirupanAliran Turbulens• Melewati saluran yang berkelok• Bilangan Reynols :

• Re>2000 (aliran turbulens)

• Pada respirasi tenang (v=0,33 l/detik) Re<2000

• Respirasi sedang atau kuat, Re>2000

• Turbulnsi yang kuat memperlambatpengaliran gas, terjadi penimbunandini partikel pada sal. nafas bag atas

6

Transit/Penghirupan4. Kelembapan• Paru bagian dalam (kand. air

44g/m3)• Aerosol kejenuhannya 34g/m3

• Pertumbuhan partikel sebagai fungsidari kelembaban

• Perubahan ukuran partikeltergantung kelarutan (> kelarutan, ukuran partikel >)

Transit/Penghirupan5. Suhu• Partikel bergerak suhu ↑ ke suhu ↓• Gerakan berbanding lurus dengan

perubahan suhu dan diameter partikel6. Tekanan• Selama inspirasi tek paru turun 60-100

mmHg dibawah tek atmosfer• Pemakaian tek positif pada aerosol ↑

perbedaan tek hingga 4-22 mmHg

Penahan atau DepoCara Penahanan :• 1. Tumbukan karena kelembaban• Terjadi pada permukaan hidung, pharyng

dan trakea-bronkus

• Tumbukan tidak tejadi dialveoli

2. Pengendapan karena gravitasi

• akhir bronkus ( laju pengaliran rendah)• Lebih besar jika debit inspirasi dan

ekspirasi = 0

3. Difusi (gerakan brown)

• Timbul akibat tumbukan molekul gas dan partikel yang tersuspensi dalamudara

• Pada bronchiolus terminalis danalveoli

• Ukuran partikel sub mikron (0,002-0,5 µm)

Faktor yang mempengaruhi penahan / depo

1. Anatomi dan fisiologi sal nafas

Luas permukaan total sal udara meningkat secarabermakna dari trake sampai BT (1:60)

7

1. Anatomi dan fisiologi

• Hambatan dan laju aliran udara berkurang• Kecepatan aliran udara besar pada daerah

konduksi, penahanan oleh tumbukankarena kelembaban

• Semakin ke dalam kecepatan alir udarasemakin kecil atau = 0, maka penahananterjadi karena gravitasi atau gerak brown

• Fisiologi ?????

2. Faktor Fisika Kimia

a. Ukuran partikel

2. Faktor Fisika Kimia

b. Muatan partikel• Partikel yang bersifat bipolar

meneingkatkan terjadinya koagulasisehingga meningkatkan depo (belumterbukti)

c. Bobot jenis• Lihat persamaan 2 • Manakah yang laju penahanannya lebih

besar partikel A (d=0,5 µm, bj= 10 g/cm3

atau d=2 ,bj= 1g/cm2)

Penahanan danpembersihan

• Partikel tertahan dipermukaan tempatdepo

• Aktivitas tergantung laju pelarutan dandifusi

• Pembersihan dilakukan oleh mukosilia(100 jam)

• Tergantung sistem aerosol :- Larut dlm cairan biologis (penyerapanoleh mukosa sal nafas)- Tidak larut cairan biologis (partikeltersimpan dalam sal nafas bag bawah)

Penyerapan• 1. Hidung• Luas penyerapan 80 cm2, penyerapan

terkecil dari seluruh sal pernafasanbag atas

• Zat yang diserap cepat (sulfur anorganik, amoniak)

• Zat yang diserap lambat (histamin, nikotin, efedrin dll)

2. Mulut

• Luas permukaan penyerapan mulutdan pharing 75 cm2

• Sebagian dapat tertelan (masuk salcerna)

• Sebagian terserap melalui bukal• Diserap dengan baik (nitrogliserin,

tetosteron, alkaloid)• Sedikit terserap (barbiturat, protein

(insulin) dan heparin)

8

3. Trakea• Air / normal salin tidak terserap ditrakea• Bahan larut lemak tidak terserap (barbital,

tiopental, striknin)• Aerosol suksinilkolin efek lebih lambay

tapi lebih lama dibandingkan dengan iv• Penisilin dengan penetesan menghasilkan

kadar dalam darah 2x lebih lama dari im

4. Penyerapan di Bronkus• Penelitian sulit (pemisahan daerah yang

diteliti sulit dan adanya percabangan)• Otot polos bronkus sangat peka thd

senyawa iritan (aktivitas lokal)• Reseptor α pada pembuluh darah

(vasokontriksi dan dekongesti mukosabronkus)

• Reseptor β pada otot bronkus (relaksasiotot bronkus)

5. Penyerapan di Alveoler• Permukaan luas

dan penuh kapiler(pertimbangkanefek sistemik)

• Mekanismeperlintasan tidakdapat ditetapkandengan pasti

6. Penyerapan di SaluranCerna

• Untuk partikel yang terhentidipermukaan hidung/mulut

• Senyawa antara lain (isoprotenololatau kromoglikat)

• Jumlah total penyerapan sulitdiramalkan

9

Evaluasi KetersediaanHayati

• Tergantung dari efek yang diinginkan• Untuk efek sistemik dapat diperkirakan

aktivitas farmakologi atau terapetik• Untuk efek lokal (tidak bisa, karena

sangat tergantung ukuran partikelnya)• Evaluasi yang dilakukan evaluasi

ketersediaan hayati relatif• Membandingkan berbagai formulasi

Tahap-tahap Evaluasi1. Pemilihan tempat aksi (efek yang

diinginkan)• Aksi setempat/lokal atau Sistemik• Tergantung pada sifat zat aktif

(stabilitas fisiko-kimia, lajupenyerapan, metabolisme dll)

• diameter ukuran partikel

2. Pembuatan aerosol

• Pemilihan bahan dan alat yang sesuai untuk pembuatan sediaan(diameter partikel, higroskopisitas)

• Sesuai dengan cara pemberian(tergantung tujuan : bukal, nasal, masker wajah dll)

• Pengujian dengan studi in vitro

Pengujian dengan studi in vitro

• Jaringan organ terpisah:Sel paru terpisah, hancuran jaringan, cincin trakea, paru terpisah, getahbronkus, surfaktan aveoler dll

• Model in vitro tiruanSaluran cerna dari bahan plastik, trakea dan bronkus tiruan, labuberpalung

3. Studi in Vivo• Dengan mengunakan hewan

penelitian (anjing, kelinci)• Dipasangkan pipa khusus ke

berbagai tempat saluran nafas untukmengamati reaksi yang terjadi

• Dikonversikan ke dosis manusia(hati-hati)

4. Evaluasi pada subjekmanusia

• Keadaan pemberian dan penghirupanpartikel harus tepat

• Ritme pernafasan diatur• Kedua hal diatas berhubungan

dengan jumlah aerosol yang dihirupdan jumlah zat aktif yang diserap

• Perkiraan jumlah aerosol yang dihirup :

10

Perkiraan jumlah aerosol yang dihirup

1. Penaksiran :

C= p/V C: konsentrasi/menitP : vol larutan pendispersiV : debit udara

2. secara kimia (barbotage)

Perkiraan jumlah aerosol yang dihirup

Evaluasi biofarmasetik :• Pengukuran konsentrasi zat aktif dalam

aerosol, dalam udar ekspirasi, dan yang tertahan

• Studi radiologi• Evaluasi kadar obat dalam darah/efek

farmakologi• Evaluasi sifat alir getah bronkus• Model kompartemen (satu

kompartemen,task group, lung dinamic, mamilum)