대한내과학회지: 제 77 권 제 5 호 2009

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∙Received: 2009. 3. 13∙Accepted: 2009. 5. 4∙Correspondence to Chee Jeong Kim, M.D., Department of Internal Medicine, Chung-Ang University Hospital, 244-1

Heukseok-dong, Dongjak-gu, Seoul 156-755, Korea E-mail: cjkim@cau.ac.kr

증례 09-062

전신적인 발진성, 결절성 황색종을 동반한

제3형 고지단백혈증 1예

중앙대학교 의과대학 1내과학교실, 2피부과교실

김은영1·서기우1·김정은1·조은정1·이왕수1·김치정1·이갑석2

A case of type 3 hyperlipoproteinemia associated with generalized tuberoeruptive xanthomas

Eun Young Kim, M.D.1, Ki Woo Seo, M.D.1, Jung Eun Kim, M.D.1, Eun Jeong Cho, M.D.1, Wang Soo Lee, M.D.1, Chee Jeong Kim, M.D.1, and Kap Sok Li, M.D.2

Departments of 1Internal Medicine and 2Dermatology, College of Medicine, Chung-Ang University, Seoul, Korea

A 55-year-old female presented with extensive yellowish eruptive plaques over both elbows and the buttocks that she had first noticed 2 years earlier. Yellowish orange discoloration of her palmar creases was noted. Her serum cholesterol and triglyceride were markedly elevated. Lipoprotein electrophoresis showed a broad β band. On apolipoprotein E genotyping, the arginine at posi-tion 158 had been replaced by cysteine in both alleles (E2/E2). Under a diagnosis of type III hyperlipoproteinemia, combined ator-vastatin and fenofibrate therapy for 2 months normalized the serum cholesterol and triglyceride levels. (Korean J Med 77:620-624, 2009)

Key Words: Type 3 hyperlipoproteinemia; Apolipoprotein E

서 론

고지단백혈증은 세계보건기구의 분류에 따라 다섯 가지

형으로 분류되며, 그 중 제3형 고지단백혈증의 발생에는 아

포지단백 E (apolipoprotein E)가 중요한 역할을 한다1). 아포

지단백 E는 지단백 수용체에 대한 주된 리간드(ligand)이며, 킬로미크론 잔유물(chylomicron remnant)과 초저밀도지단백

잔유물(very low-density lipoprotein remnant, VLDL remnant)의 제거에 중요하다2-7). 변이 아포지단백 E를 지니고 있는 경

우에는 지단백 수용체에 결합되어 제거되는 기전에 장애가

생기며, 총 콜레스테롤과 중성지방이 모두 대폭 상승하게 되

고, 특징적으로 혈청 지단백 전기영동검사에서 pre β와 β대의 분리가 없는 넓은 β대로 보이므로 ‘broad β disease’로 불

리고 있다4). 이 질환에서는 피부의 특정 부위에 특징적인

지방종이 발생하고, 죽상동맥경화의 위험이 증가한다. 저자

들은 전신적인 발진성, 결절성 황색종을 동반한 제3형 고지

단백혈증 1예를 경험하였기에 문헌고찰과 함께 보고하는 바

이다.

－Eun Young Kim, et al. Type 3 hyperlipoproteinemia－

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A B

CFigure 1. Tuberoeruptive xanthoma on the elbows (A, B) and the palmar striae (C).

Figure 2. On lipoprotein electrophoresis, the patient’s plasma produced a broad β-band (B) compared with a normal control (A). After treatment, the broad β-band disappeared (C, D).

증 례

환 자: 55세 여자

주 소: 양측 팔꿈치와 엉덩이에 발진성, 결절성 황색종

현병력: 내원 2년 전부터 양측 팔꿈치와 엉덩이에 발진성

결절성의 피부병변이 생긴 후 점차 커져서 내원하였음. 평소

간헐적이며 비특이적인 흉부 통증이 있었음.과거력: B형 간염 보균자임.가족력: 모친과 남동생이 급성 심근경색으로 치료받았음.사회력: 흡연과 음주는 하지 않음.진찰 소견: 환자는 키 158 cm, 몸무게 65 kg, 혈압은 130/80

mmHg였다. 신체 검사상 양측 팔꿈치와 엉덩이에 다양한 크

기의 발진성의 황색 결절이, 양측 발가락에 다수의 황색 구

진이, 양측 오금 부위와 수장선상을 따라 노란색의 색조침착

이 관찰되었다(그림 1). 흉부진찰 소견에서 심음은 규칙적이

며, 심잡음은 없었다. 검사실 소견: 일반혈액 검사, 소변 검사, 흉부 X-선 검사

는 모두 음성이거나, 정상 범위였으며, 갑상선기능 검사도

정상이었다. 2년 전에 외부병원에서 시행한 지질 검사에서

혈중 총 콜레스테롤 395 mg/dL, 트리글리세리드 447 mg/dL, 저밀도 지단백 콜레스테롤 102 mg/dL이었다. 본원에 내원하

여 측정한 지질 검사에서 혈중 총 콜레스테롤 729 mg/dL, 트리글리세리드 658 mg/dL, 저밀도 지단백 콜레스테롤 360 mg/dL으로 증가되어 있었고, 고밀도 지단백 콜레스테롤은

53 mg/dL이었다. 지단백 전기영동 검사에서 pre β대와 β대

－대한내과학회지: 제 77 권 제 5 호 통권 제 591 호 2009－

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A B

Figure 4. (A) A mild perivascular lymphocytic infiltration and diffuse histiocytic infiltrations are present through the dermis (H & E stain, ×100). (B) Typical foam cells are observed (H & E stain, ×400).

Figure 3. Apolipoprotein E genotyping using a polymerase chain reaction-multiplex amplification refractory mutation system (PCR-ARMS) technique. The patient’s apolipoprotein E con-tained cysteines at positions 112 and 158 in both alleles. The pa-tient’s genotype was ε2/ε2 homozygote.

가 구별이 안 되는 넓은 β대(β-VLDL)가 관찰되었다(그림 2). Polymerase chain reaction-multiplex amplification refractory mutation system (PCR-ARMS) 방법에서 아포지단백 E 유전

자의 158번 위치에 아르기닌(arginine)이 시스테인(cysteine)으로 치환된 ε2/ε2 동형접합체형을 확인하였다(그림 3). 심전

도상 특이소견이 관찰되지 않았으나, 운동부하 검사상 METs 8.9에서 2 mV의 ST 분절 하강이 유도 II, III, aVF, V4-6 관찰

되었다. 조직학적 소견: 팔꿈치 병변에서 조직 생검을 시행하였

다. 표피층에는 특이소견이 없었고, 진피층에 다수의 염증세

포들과 지방을 함유한 조직구인 포말세포들이 다수 관찰되

었다(그림 4).치료 및 경과: 환자는 임상 소견, 검사실 소견을 바탕으로

제3형 고지단백혈증으로 진단하였고, fenofibrate (160 mg/d), atovastatin (10 mg/d) 및 식이요법 시행하였다. 두 달 뒤에 측

정한 지질 검사 결과에서 콜레스테롤 157 mg/dL, 트리글리

세리드 108 mg/dL, 저밀도 지단백 콜레스테롤 85 mg/dL으로

감소되었고, 지단백 전기영동 검사상 넓은 β대가 소실되었

다(그림 2).

고 찰

제3형 고지단백혈증은 아포지단백 E의 변이가 있는 환자

에서 킬로미크론 잔유물과 초저밀도지단백 잔유물이 증가하

면서 다양한 혈중 지질과 지단백 이상이 나타나는 질환으로, 콜레스테롤과 중성 지방이 동시에 상승한다3). 아포지단백 E는 아포지단백 B100과 함께 저밀도 지단백 수용체에 대한

주된 리간드(ligand)의 하나로 아포지단백 E 유전자는 19번

염색체에 위치하고, 299개의 아미노산으로 구성된다. 아포지

단백 E 다형성은 Utermann 등에 의해 등전점 초점법(iso-electric focusing fractionation)으로 처음 발견되었으며5), Zannis 등에 의해 2차원 전기영동법(two-dimensional gell electropho-resis)으로 더욱 명확하여졌다6). 아포지단백 E의 표현형으로

약 20여 종이 보고되었고, 주된 세 개의 표현형은 아포지단

백 E2, 아포지단백 E3, 아포지단백 E4로 112번, 158번의 아

미노산 서열구조 차이에 의해서 구분된다. 세 개의 표현형에

－김은영 외 6인. 제3형 고지단백혈증－

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해당하는 대립유전자는 각각 ε2, ε3, ε4이다. 가장 흔히 보이

는 야생형인 E3는 시스테인(112)과 아르기닌(158)으로 구성

되어 있으며, E4는 양쪽이 아르기닌으로, E2는 모두 시스테

인으로 구성되어 있다7). 제3형 고지단백혈증을 일으키는 가장 흔한 원인은 아포

지단백 E2 동형 접합체로3), 아포지단백 E2는 아포지단백 E3에 비교하여 지단백 수용체와의 결합력이 2% 정도로 낮다8,9). 그러므로 아포지단백 E2를 지니고 있는 킬로미크론 잔유물

과 초저밀도지단백 잔유물이 지단백 수용체에 결합되어 제

거되는 기전에 장애가 생기게 되고, 혈중 콜레스테롤과 중성

지방 농도가 대폭 증가하게 되며, 특징적으로 지단백의 전기

영동 검사에서 β-초저밀도 지단백(β-VLDL)으로 명명되는

넓은 밴드를 형성하게 된다10).제3형 고지단백혈증 환자의 90%에서 아포지단백 E2 동형

접합체가 발견된다. 그러나 아포지단백 E2 동형접합체를 지

닌 인구를 대상으로 한 연구에서 단지 2~5% 정도에서만 제3형 고지단백혈증이 발생되는 것이 확인되었다11). 이러한 사

실은 전형적인 제3형 고지단백혈증의 발현에는 아포지단백

E2 동형접합체의 존재에 더하여 2차적인 유전적, 환경적 요

인이 필요하다는 사실을 암시한다12-14). 이러한 요인들로 대

사장애(연령 증가에 따른 지단백 수용체의 감소, 갑상선 기

능 저하, 폐경 후 에스트로겐 저하)가 있으며, 그 밖에 내인

적 및 외인적 요인으로는 연령, 성별(남성), 비만, 알코올 섭

취 등이 있고, 환경적 요인 중에서 가장 명확한 것은 비만이

다15).제3형 고지단백혈증 환자의 약 50% 이상의 환자에서 황

색종이 발견되는데 그 중 가장 특징적인 황색종은 손금을

따라서 노란색 줄이 생기는 수장선상 황색종이다. 수장선상

황색종이 제3형 고지단백혈증에서 항상 동반되는 것은 아

니지만 일단 발견되면 특이성이 높아 진단적인 가치가 있으

며16,17), 따라서 국내에서는 주로 피부과에서 진단되어 보고

되었다14). 조발성 또는 가속성 죽상경화증이 제3형 고지단백혈증의

1/3~1/2에서 나타나며, 관상동맥 질환만큼 말초혈관 질환이

흔하여, 제3형 고지단백혈증의 43%에서 말초혈관 병변이

30%에서 관상동맥 질환이 발생되었다는 보고가 있다. 대개

혈관 병변은 남성에서는 40대에서 여성에서는 50대에서 발

생된다. 심근경색증에서 생존된 환자의 1%에서 제3형 고지

단백혈증이 발견된다. 중증 고지혈증 환자일수록 조발성 혈

관 병변의 위험성이 높으므로, 조기에 정확하게 진단내리는

것은 매우 중요하다18). 또한 유전적 질환이므로 질환에 이환

된 환자의 가족에 대한 고지혈증 유무와 아포지단백 E 표현

형이나 유전형에 대한 검사를 시행하여야 한다. 치료효과는

다른 형태의 고지단백혈증보다 좋아서 식이요법과 대사 장

애를 정상화시키는 것만으로도 지질 수치가 정상이 될 수

있으며8), 고지혈증약의 투여 후에 3~4개월이 지나면 피부병

변의 소실과 혈장 지질의 정상화를 기대할 수 있다19). 본 예에서는 2년 전부터 전신적인 발진성, 결절성 황색종,

수장 황색종이 발생되었으며, 관상동맥 질환을 동반하고 있

었다. 콜레스테롤과 트리글리세리드가 매우 상승되어 있으

며, 지단백 전기영동 검사상 넓은 β대가 관찰되었고, PCR- ARMS 방법을 통해 아포지단백 E의 유전자 형이 ε2/ε2 동형

접합체형인 것을 확인하여, 제3형 고지단백혈증을 진단할

수 있었다. 두 달간의 약물 치료와 식이조절로 지질은 정상

화되었으며, 전기영동 검사상 넓은 β대가 소실된 것을 확인

하였다.

요 약

저자들은 55세 여자 환자에서 전신적으로 발생한 발진성, 결절성 황색종을 동반한 제3형 고지단백혈증을 경험하였기

에 보고하는 바이다.

중심 단어: 제3형 고지단백혈증; 아포지단백 E

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