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1 . China Medical Device Information | 中国医疗器械信息 3D 打印 · 专题 3D Print · ematic Forum 生物医用金属材料是一类生物惰性材料,广 泛应用在骨科领域外科植入物和矫形器械上。而 目前常用的医用金属材料主要包括钴基合金、不 锈钢和钛基合金三大类,另外还有记忆合金、贵 金属及纯金属钽、铌和锆等 [1] 。其中,钛基合金 因其质量轻、强度高、在生理环境中耐腐蚀性好、 抗疲劳强度优良与低弹性模量等优点,在生物医 学上被广泛用于承重植入物 [2] 。由于临床上常遇 到植入物与患区匹配不佳的情况,影响了手术效 果及植入物寿命。而根据患者的病情来定制具备 特定结构并满足生物安全性要求的个体化外科植 入物已成为医用材料的一个研究热点。现有的金 属植入物大多采用模具、车铣等传统机械加工方 式进行定型、切削原材料,成本消耗大、冶炼与 3D 打印医用钛合金植入物的研究现状 与进展 赵丹妹 王春仁 韩倩倩 陈虹 张梅玲 姜凯迪 中国食品药品检定研究院 (北京 102269文章编号: 1006-6586(2017)03-0001-05 中图分类号: R318.08 文献标识码: A 收稿日期: 2016-11-24 作者简介: 王春仁,通讯作者 内容提要:生物医用钛合金材料现已成为全球外科植入与矫形器械产品中所需要的主要原材料。而 3D 打印技术可根据不同患者的病情需求,个性化地定制生物医用材料,并对其微观结构 进行精确控制。因此,将这种新兴技术与生物医用材料结合是未来生物组织学工程的一 大研究趋势。近年来,相继有不同的医用材料采用 3D 打印技术制备成型用于动物组织修 复等实验中。本文主要就 3D 打印的钛合金生物材料的研究现状与进展等作简要评述。 词: 3D 打印 钛合金 医疗器械 生物安全性评价 Research Progress of Titanium Alloy Biological implants Prepared by Additive Manufacturing ZHAO Dan-mei WANG Chun-ren HAN Qian-qian CHEN Hong ZHANG Mei-ling JIANG Kai-di National Institutes for Food and Drug Control (Beijing 100050) Abstract: Biomedical titanium alloy materials have become the main material in the production of global surgical implants and orthopedic devices. According to the condition of different patients, biomedical materials can be custom-made by additive manufacturing quickly, their microstructures also can be precisely controlled. Therefore, the combination between the emerging technologies and biomedical materials, will be a major research trend in the future of the biological histological engineering. In recent years, there are many different 3D printing medicinal materials using in tissue repair experiments on animals successively. This paper mainly reviews present research progress of 3D printing titaniun alloy biological materials. Key words: 3D printing, titanium alloy, medical apparatus, biological safety evaluation 0. 引言 DOI:10.15971/j.cnki.cmdi.2017.03.001

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1.

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3D 打印 · 专题 3D Print · Thematic Forum

生物医用金属材料是一类生物惰性材料,广

泛应用在骨科领域外科植入物和矫形器械上。而

目前常用的医用金属材料主要包括钴基合金、不

锈钢和钛基合金三大类,另外还有记忆合金、贵

金属及纯金属钽、铌和锆等 [1]。其中,钛基合金

因其质量轻、强度高、在生理环境中耐腐蚀性好、

抗疲劳强度优良与低弹性模量等优点,在生物医

学上被广泛用于承重植入物 [2]。由于临床上常遇

到植入物与患区匹配不佳的情况,影响了手术效

果及植入物寿命。而根据患者的病情来定制具备

特定结构并满足生物安全性要求的个体化外科植

入物已成为医用材料的一个研究热点。现有的金

属植入物大多采用模具、车铣等传统机械加工方

式进行定型、切削原材料,成本消耗大、冶炼与

3D 打印医用钛合金植入物的研究现状与进展赵丹妹 王春仁 韩倩倩 陈虹 张梅玲 姜凯迪 中国食品药品检定研究院 (北京 102269)

文章编号:1006-6586(2017)03-0001-05 中图分类号:R318.08 文献标识码:A

收稿日期:

2016-11-24

作者简介:

王春仁,通讯作者

内容提要: 生物医用钛合金材料现已成为全球外科植入与矫形器械产品中所需要的主要原材料。而

3D 打印技术可根据不同患者的病情需求,个性化地定制生物医用材料,并对其微观结构

进行精确控制。因此,将这种新兴技术与生物医用材料结合是未来生物组织学工程的一

大研究趋势。近年来,相继有不同的医用材料采用 3D 打印技术制备成型用于动物组织修

复等实验中。本文主要就 3D 打印的钛合金生物材料的研究现状与进展等作简要评述。

关 键 词: 3D 打印 钛合金 医疗器械 生物安全性评价

Research Progress of Titanium Alloy Biological implants Prepared by Additive ManufacturingZHAO Dan-mei WANG Chun-ren HAN Qian-qian CHEN Hong ZHANG Mei-ling JIANG Kai-di National Institutes for Food and Drug Control (Beijing 100050)

Abstract: Biomedical titanium alloy materials have become the main material in the production of global surgical implants and orthopedic devices. According to the condition of different patients, biomedical materials can be custom-made by additive manufacturing quickly, their microstructures also can be precisely controlled. Therefore, the combination between the emerging technologies and biomedical materials, will be a major research trend in the future of the biological histological engineering. In recent years, there are many different 3D printing medicinal materials using in tissue repair experiments on animals successively. This paper mainly reviews present research progress of 3D printing titaniun alloy biological materials.

Key words: 3D printing, titanium alloy, medical apparatus, biological safety evaluation

0. 引言

DOI:10.15971/j.cnki.cmdi.2017.03.001

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专题 · 3D 打印Thematic Forum · 3D Print

加工流程长且难度高、工艺复杂,满足不了个体

化治疗的目的。随着材料学和计算机辅助工程学

的高速发展,3D 打印技术为个性化治疗手段的实

现提供了新的思路。

1.3D 打印技术概况

3D 打印技术,即快速成型技术的一种,是以

数字模型文件为基础,通过软件分层离散和数控

成型系统,利用热熔喷嘴、激光束等方式将粉末

状金属或塑料等可粘合的材料进行逐层堆积,最

终叠加成型来构造物体 [3]。“分层制造、逐层叠加”

是其核心原理 [4]。目前现有的 3D 打印技术主要

有:电子束熔化成型(EBM)、选择性激光烧结

(SLS)、直接金属激光烧结(DMLS)、熔融层积

成型(FDM)、激光熔敷技术(LENS)、立体平

板印刷技术(SLA)、三维喷印(3DP)、DLP 激

光成型技术、UV 紫外线成型技术、LOM 分层实

体制造技术等 [5]。常用于 3D 打印的材料主要有:

金属、陶瓷、高分子材料等。经过几十年的发展,

3D 打印技术逐渐在工业设计、汽车、航天、建筑、

医疗、教育等领域中得到了广泛应用。这种数字

化制造模式突破了传统工艺的局限性,缩短了产

品设计与制作的时程,简化了制造的复杂度,能

够完全满足个性化定制服务的要求与目的。

2.3D 打印钛合金的工艺

与传统工艺相比,采用 3D 打印技术制造个

性化外科植入物的优势主要体现在:3D 打印自由

成型的特点可以快速、精确地定制内植入物,可

以克服传统通用内植入物的形状与人体不相容以

及其力学性能不达标的难题 [6] ;在有复杂结构及

难加工的产品制造时,个性化定制微观结构尤其

是多孔贯通结构,不仅可以满足特定的理化性能,

还可增强生物组织相容性。这一系列的优势可以

有效克服植入物普遍存在的应力屏蔽和生物活性

低的难题。目前 3D 打印钛合金常用并应用最广

的是 SLM 技术和 EBM 技术。

选 择 性 激 光 熔 化 成 型(Selective Laser

Melting,SLM)[7] 是采用激光作为热源选择性

地照射预先铺好的粉末材料来实现快速熔化成型。

其工作原理主要是在惰性气体保护的环境下,仪

器设备按照系统设计模式所生成的填充扫描路径

来控制激光束进行选区熔融各层粉末。接着平台

下移,再次铺粉烧结,循环往复,至整体成型。

惰性气体的保护避免了金属在高温下与其他气体

发生反应。SLM 技术成型材料十分广泛、用料节

省并可回收、不需设计制备复杂的支撑系统,这

一系列优点使得 SLM 技术的应用也越来越广泛。

但 SLM 也存在有一些缺陷:因为激光器功率和

扫描振镜偏转角度有限,由 SLM 制备的零件尺

寸范围会存在限制;高功率的激光器与高质量的

光学设备机器制造成本高,这在一定程度上增加

了经济负担;由于 SLM 技术中使用了粉末材料,

成型件表面质量可能会存在问题,这就需要产品

进行二次加工才能用于后续工作;在加工过程中

还可能会出现球化和翘曲的缺陷,这就需要进一

步严格优化加工程序 [8]。

电子束熔融成型(Electron beam melting,

EBM)是在真空环境中采用电子束作为热源来逐

层融化金属粉末以增材制造的工艺方法。其工作

原理是:预先铺粉,高能电子束偏转后聚焦产生

高能量在局部微小区域内使扫描到的粉末层产生

高温乃至熔融,经过电子束连续扫描产生能量使

得熔池之间相互融合并凝固,连接成线状和面状

金属层。当前层加工结束后,重复铺粉操作至成

型。在生产过程中,EBM 采用真空熔炼环境既

保证了材料的高强度,又可避免合金的氧化。与

SLM 相比,EBM 主要的优势在于 [9~10] :高效产

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生的电子束功率消耗电力少、产出速度高,使整

机实际总功率高;电子束的偏转不用移动设备部

件,进一步提高了扫描速度;良好的热环境下使

得 3D 打印制件的形状稳定性得以保证,并保证

其静态力学性能,满足生物学要求,且金属粉末

还可以循环利用。

3.3D 打印外科植入物的现状与进展

采用 3D 打印的外科植入物与矫形器械在骨

科领域中有很好的应用前景。现在也有越来越多

的 3D 打印植入材料如助听器、假肢、骨科手术

个性化导板、人工关节、人工外耳、个性化种植

牙等应用于临床个体化治疗。

据报道,2014 年北京大学的研究人员成功为

一名 12 岁男孩植入了个性化设计有微孔洞的 3D

打印人工脊椎,这在世界是第一例。同年医生和

科学家为英国苏格兰一名 5 岁女童装上 3D 打印

的专用手掌假肢。解放军第四一一医院口腔专科

中心 [11] 采用 EBM 技术成功地为一名下颌骨半侧

切除患者定制并植入了解剖形态高度个体化仿真

的下颌骨钛合金植入物,手术中患者病变下颌骨

的切除与个体化功能修复一次完成,缺损下颌骨

得到个体化修复重建,术后效果满意。Lethaus B

等研究人员 [12] 给下颌骨切除的 20 位患者采用 3D

打印技术重新构建骨与微血管皮瓣,缩短了手术

时间并提高手术质量,术后效果良好。近几年来

类似这样的新闻与研究层出不穷,这充分体现了

3D 打印在医学领域中良好的应用前景。

在骨科产品方面,3D 打印的外科植入材料

也逐步迈向了商品化和市场化。2007 年由意大利

Adler Ortho 和 Lima-Lto 公司开发出的硬组织支架

的生物 3D 打印髋臼杯通过了 CE 认证。2010 年

美国 FDA 认证通过了 Exactech 公司的同类产品。

2009 年美国 AMT 公司采用 3D 打印生产的全钛

椎体融合器也通过了欧盟 CE 认证。2013 年,美

国首个生物打印的颅骨植入物产品获得 FDA 批

准,这也是全球首个个性化的 3D 打印 PEEK 头

骨植入物。在此基础上,2014 年美国 Oxford 公

司获得 FDA 批准 3D 打印颌面骨产品(510K 模

式)[13]。另外据报道,2015 年 9 月由北医三院和

北京爱康宜城医疗器材股份有限公司共同合作研

制的 3D 打印人体植入物——人工髋关节已经获

得了国家食品药品监督管理总局的注册批准,3D

打印髋关节进入“量产阶段”意味着我国 3D 打

印植入物也迈入产品化的阶段。

3D 打印技术在医疗科技创新中显示了越来越

重要的作用,在各种个性化定制植入性假体、假

肢、种植牙等方面的研究与应用也越来越广。那

么,这种新型工艺制备的植入物的生物安全性评

价研究也就越来越需要得到重视。

4.3D 打印钛合金生物安全性研究

生物医用材料的安全性主要体现在组织与材

料之间的相互作用。生物医用金属材料要想达到

植入器械的标准,必须要求植入人体以后所引起

的反应处于一个可被接受的水平,,同时还不能引

发材料的结构和性能发生质变。而人体和植入物

之间的相互作用又主要体现在其生物相容性和生

物功能性。所以在植入人体后植入物不应引起人

体细胞、血液和器官发生过敏、炎症及化学等不

利反应,或是出现人体异物排斥反应。同时,还

要求需要长期植入的植入物须具有良好的静态力

学性能,即足够的强度、适宜的弹性模量、高度

稳定性、良好的耐腐蚀性与持久耐用性等 [14]。现

在钛合金外科植入物在临床上应用非常广泛,生

物相容性研究也相当成熟。所以关于 3D 打印的

钛合金制件的安全性主要集中在其生物力学功能

上的安全性。

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.4 中国医疗器械信息 | China Medical Device Information

专题 · 3D 打印Thematic Forum · 3D Print

关于 3D 打印的金属植入物在力学性能、耐

腐蚀性及生物相容性等方面是否和传统工艺的通

用植入产品相当,合金植入物的部分静态力学性

能是否可以满足临床应用和国家标准,这些研究

还在进行当中 [15]。现在已有研究发现,3D 打印

的钛合金植入物的部分静态力学性能是可以满

足临床需求的。锁红波 [16] 采用 EBM 技术制备

Ti6Al4V 试样进行直接拉伸和热等静压后拉伸与

硬度实验,发现其强度均超过锻件标准。研究人

员用 SLM 技术制备的 Co-Cr-Mo 合金的耐腐蚀

性和传统工艺制备的合金相近 [17],在模拟唾液环

境中的离子溶出量 3D 打印的比传统工艺合金要

少 [18]。EOS 公司将 DMLS 技术制备的 Ti6Al4V

产品通过合理后处理,发现其具有丝毫不弱于传

统锻材的静态力学性能和抗疲劳性能。研究人

员 [19,20] 将 EBM 制备的多孔钛合金椎间融合器植

入山羊体内,在 羊颈椎融合模型中取得了很好地

效果,骨 - 材料结合界面比 PEEK 融合器更佳。

临床上,钛合金的弹性模量以及其他力学性

能与人体骨的性质不相匹配,这会导致植入体周

围骨组织出现“应力屏蔽”现象而引起骨质疏松,

从而会出现骨吸收、植入体松动与脱落而失效的

问题。为了降低钛合金植入物的这一问题,多孔

结构植入物进入研究者视线。现在已有研究表明,

3D 打印可以通过高精度调整植入物微观结构来相

应改变其弹性模量、力学性能,来实现与人体骨

组织相匹配,在保证生理负荷适宜的基础上进一

步地提高生物力学功能 [21]。Li X[22] 人采用 EBM

成型技术制造可控结构的 Ti6Al4V 植入体,扫描

电镜下发现内部空隙结构与理论设计一致,达到

了 EBM 对 3D 打印制品结构的精准控制。通过力

学性能测试显示,在 60.1% 孔隙率下,相应抗压

强度是 163MPa,弹性模量是 14MPa,和人骨相

近。进行体外细胞培养也发现有良好的细胞相容

性。Parthasarathy J[23,24] 采用 EBM 技术通过设计

参数优化制备多孔支架,并评定其力学性能,发

现所设计的多孔材料的生物力学在模拟植入的相

容性和植入匹配上具备高度的优越性。Taniguchi

N[25] 将采用 SLM 制备的 300µm、600µm、900µm

3 种孔隙率的多孔钛植入兔子胫骨,研究孔隙率

对骨长入的影响,结果发现 600µm 多孔结构下骨

组织长入更好,生物相容性更佳。

从骨的生长角度来讲,一种具有可调节孔隙

率和孔径的支架会更有利于人体内营养成分的传

递和传输,还可以促进骨长入能力,增加植入物

与骨床的结合,并延长假体的使用寿命,从而得

到比实体结构钛合金更好的医疗效果 [26]。近年来,

多孔钛合金逐步被认为是最理想的临床新型硬组

织修复与替换材料,3D 打印的具有各种微观结

构或贯通结构的钛合金植入物的应用也开辟了新

局面。

5. 当前存在的问题与展望

目前,3D 打印在外科植入和矫形器械产品

的制备方面获得了很大的研究进展与成就。然而,

这项技术在生物医药领域还处于刚起步开发阶段,

要实现这项技术在临床上的大规模广泛应用还存

在有许多挑战。首先,材料、信息和控制技术的

条件限制是 3D 打印发展的一大难点。3D 打印要

求金属粉末原料纯度高、球形度好、粒径小且分

布窄、氧含量低、有良好的可塑性和流动性等优

点 [3],而现在适合制作骨组织支架的一些金属和

陶瓷材料不能处理成适合 3D 打印的理想颗粒大

小,并且其温度控制、颗粒的熔合及黏结途径等

均有待突破 [27]。目前最常用的是钛合金粉末,其

他材料还有很大局限性。3D 打印所需要的 CAD/

CAPP/RP 配套软件的一体化还需要进一步的改进

和优化。其次,3D 打印的精度、速度和效率还有

待提高。打印效率远不适应大规模生产,由于粉

末原材料、制备工艺水平以及设备自身条件等因

素的局限,使得目前 3D 打印还很难实现高精度

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一次成型,还需要后期处理进行优化。所以,如

何在保证 3D 打印制品高精度质量的基础上实现

快速制造也很重要。再者,研究的成本高、耗费大。

3D 打印的设备贵重,现阶段打印材料来源单一且

昂贵、引进先进工艺困难、日常维护费用高,以

及现有知识产权保护机制难以适应产业未来发展,

这都限制了 3D 打印产业链的发展与推广。

面对大势,可顺不可逆;面对机遇,可用不

可废。虽然现在 3D 打印的工艺技术还处于发展

阶段,但作为一项具有开创性意义的新兴技术,

3D 打印已渗入到临床医学应用的各个领域,其发

展前景是毋庸置疑的。在我国 3D打印的“髋关节”

的首例注册批准更是体现了国家对该技术的强烈

重视。我国“十三五”期间,在生物医用材料与

组织修复替代、增材制造与激光制造等重要专项

中都包含了 3D 打印医用产品研发的课题,这也

意味着未来中国的 3D 打印医用产品将会有更多

的发展和应用。现阶段对 3D 打印领域的投入应

该将着重点放在加强创新研发、技术引进和储备

上 [28]。相信在不久的将来,随着材料技术、信息

技术、控制技术的不断优化与提升,3D 打印技术

会日益完善与成熟,在医学领域给更多的患者带

来福音。

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