70

НЕВРОЛОГІЯОГЛЯД

№ 6 (427) • Березень 2018 р.

Все эти препараты имеют сходную с пи-рацетамом химическую структуру, основ-ным компонентом которой является пир-ролидоновое кольцо, в связи с чем данная группа получила название «рацетамы». Несмотря на cтруктурное сходство, кли-нические эффекты при использовании рацетамов достаточно многообразны, что позволяет разделить указанные ЛС на 3 подгруппы.

1. Препараты, преимущественно ис-пользуемые для лечения когнитивных на-рушений: пирацетам, прамирацетам, фе-нилпирацетам, оксирацетам и анирацетам (последние два в клинической прак тике больше не используются). Следует отме-тить, что эти ЛС также могут применяться при нарушениях равновесия, кортикаль-ной миоклонии и дислексии.

2. Препараты для лечения эпилепсии: леветирацетам, бриварацетам и селетра-цетам. Влияние этих ЛС на когнитивные функции не выяснено.

3. Препараты, клиническая эффектив-ность которых неизвестна: нефирацетам (для которого не удалось доказать эффектив-ность в улучшении когнитивных функций у пациентов, перенесших инсульт) и роли-прам (в настоящее время исследуется в каче-стве антидепрессанта). В эту подгруппу вхо-дит и ряд других ЛС, находящихся на стадии клинических исследований.

Механизмы действия пирацетамаСледует отметить, что фармакология

пирацетамоподобных препаратов гораздо хуже изучена, чем их клиническое при-менение [5]. Эти соединения модулируют процессы возбуждения и/или торможе-ния медиаторов, нейрогормонов и/или постсинаптических сигналов. Данные эффекты пирацетама и пирацетамопо-добных ЛС могут проявляться в виде влияния на когнитивные и мнестические функции [5]. На основании результатов нескольких экспериментальных иссле-дований было высказано предположение о том, что пирацетам играет важную роль в энергетическом метаболизме, в том числе в увеличении оксигенации голов-ного мозга и проницаемости клеточных и митохондриальных мембран для по-средников цикла Кребса [7, 8], а также в увеличении синтеза цитохрома b5 [9]. Сходство химической структуры пираце-тама с гамма-аминомасляной кислотой (ГАМК) предполагает, что пирацетам, вероятно, обладает ГАМК-эргическим действием [10]. Другие исследователи предполагают, что пирацетам работает как антиоксидант/нейротоник [11, 12], увеличивает плотность рецепторов аце-тилхолина [13]. Количество таких гипо-тез, каждая из которых достаточно убе-дительно описывает тот или иной аспект механизма действия пирацетама, до-статочно велико, там не менее, для того чтобы сформировать единую концепцию, требуется провести дополнительные ис-следования препарата.

Из-за различий между пирацетамом и пирацетамоподобными ЛС маловеро-ятно, что все эти препараты будут дей-ствовать аналогичным образом, влияя

на одни и те же молекулы-мишени. Ряд гипотез сосредотачивают свое внимание на модуляции под действием пирацетама функции ионных каналов (натриевых, калиевых, кальциевых) в нейрональных мембранах нейронов или нейромышеч-ных синапсах. Так, установлено, что пирацетам, оксирацетам и анирацетам активируют АМРА-тип глутаматных ре-цепторов (эндогенным лигандом явля-ется амино-3-гидрокси-5-метилизокса-зол-4-пропионат), но при этом не вли-яют на NMDA-рецепторы нейронов. Это приводит к увеличению выхода кальция из клетки [14], в результате снижается его внутрик леточная концентрация. Прамирацетам увеличивает скорость натрийзависимого поглощения холина в гиппокампе у крыс. Его влияние на ког-нитивные функции может происходить через ускорение потока импульсов от хо-линергических нейронов в перегородке гиппокампа [15]. В эксперименте было установлено сродство фенилпирацетама с Н-холинорецепторами, но не с NMDA-типом глутаматных рецепторов. Вместе с тем инъекции этого препарата (100 мг/кг внутрибрюшинно) увеличивают у крыс количество как Н-холинорецепторов, так и NMDA-рецепторов, однако уменьшают число серотониновых и дофаминовых ре-цепторов в ткани головного мозга [16].

В отличие от других пирацетамоподоб-ных ЛС леветирацетам обладает выражен-ной противосудорожной активностью, в связи с чем применяется для лечения пациентов, страдающих эпилепсией. Его механизм действия до конца не изучен, однако можно говорить о том, что пре-парат не оказывает непосредственного влияния на такие классические для про-тивоэпилептических средств процессы/мишени, как ГАМК-эргическая передача и натриевые каналы. Наиболее вероят-ным местом приложения леветирацетама является белок SV2A. Предполагается, что данный белок участвует в процессах экзоцитоза и вследствие структурного сходства с мембранными переносчиками может играть роль в поддержании синап-тического гомеостаза, в частности, таких компонентов, как АТФ и кальций. Вли-яние на кальциевый гомеостаз подтвер-ждается данными о том, что SV2A взаи-модействует с синаптотагмином, кото-рый является своеобразным кальциевым датчиком клетки, а также торможением под воздействием леветирацетама высво-бождения кальция клетками PC-12, в ко-торых содержится SV2A, и отсутствием такого эффекта в 3T3-фибробластах, где нет SV2A [52]. Наряду с этим существуют данные о том, что в терапевтическом диа-пазоне доз леветирацетам снижает ион-ные потоки внутрь нейронов, индуци-рованные активацией АМРА-рецепторов [19], что, возможно, обусловлено ингиби-рованием кальциевых каналов [17-19]. Ле-ветирацетам и нефирацетам активируют NMDA-рецепторы. В культуре нейронов коры крыс данный эффект был опосре-дован через активацию протеинкиназы С и фосфорилирование одной из субъ-единиц NMDA-рецептора. Это, в свою

очередь, повышает связывание глицина с NMDA-рецептором [20].

Фазорацетам модулирует глутаматные рецепторы, что ведет к активации адени-латциклазы и повышению образования циклического аденозинмонофосфата, ко-торый вовлечен в различные сигнальные процессы, в том числе такие, как обучение и память. Механизм действия колуроце-тама описывается по-разному. Большин-ство авторов указывают на то, что колуро-цетам влияет на транспорт холина [21], что ведет к повышению поглощения холина в синаптосомах гиппокампа [22]. Следует отметить, что взаимосвязи между этими разнообразными сложными процессами очень трудно поддаются анализу.

Применение пирацетама в клиникеПирацетам был впервые зарегистри-

рован в Европе в начале 1970-х годов. Он не относится к сильнодействующим ЛС и препаратам с узким терапевтическим индексом, поэтому в эксперименте харак-теризуется низкой токсичностью, а в кли-нических условиях – низкой частотой и слабой выраженностью неблагоприят-ных побочных реакций, таких как бес-покойство, бессонница или сонливость и ажитация [3, 5, 23].

Лечение когнитивных нарушенийНесмотря на то что первым описанным

эффектом пирацетама в отношении ЦНС было подавление нистагма у кролика, дальнейшие находки, сделанные на про-тяжении последних 25 лет, показали, что основной эффект данного препарата со-стоит в улучшении когнитивных функций. Самые ранние исследования фокусиро-вались на фармакологическом модули-ровании амнезии, вызванной церебраль-ным электрошоком. Giurgea и Mouravieff Lesuisse продемонстрировали, что пира-цетам уменьшал влияние электрошока на нарушение ориентации крыс в водном лабиринте. Подобные эффекты пираце-тама и препаратов, сходных с ним по хи-мической структуре, были описаны и мно-гими другими авторами. Исследования пирацетама и анирацетама, проведенные Cumin и соавт., пирацетама и оксираце-тама (Mondadori et al.), этирацетама (Sara et al.), показали выраженное защитное действие в отношении электрошока. Buler и соавт. также описали антиамнестические эффекты целой серии аналогов пираце-тама, включая прамирацетам. Неодно-кратно подтверждено и прямое положи-тельное влияние ноотропов на обучение и память [29].

За последние 10 лет было опубликовано более 20 обзорных статей с результатами исследований пирацетама, подтвержда-ющими его клиническую эффективность.

В исследовании с участием 162 пациен-тов, у которых были выявлены возрастные нарушения памяти, были сформированы 3 группы. Участники первой получали пи-рацетам в дозе 2,4 г/сут, второй – 4,8 г/сут, третьей – плацебо. Продолжительность исследования составила 3 мес. Все паци-енты, включенные в исследование, участ-вовали в программе тренировки памяти.

Наилучшие результаты в ходе тестов на не-медленное (p<0,0004), общее (p<0,002) и от-ставленное (p<0,04) вспоминание были достигнуты в группе пациентов, которые принимали пирацетам в дозе 4,8 г/сут. В группе пациентов, принимавших пира-цетам в дозе 2,4 мг/сут, значительное улуч-шение по сравнению с плацебо наблюда-лось в тестах на немедленное вспоминание (p<0,03) [30].

Терапевтическое действие пирацетама при деменции ограничено патологией, ле-жащей в основе заболевания. Тем не менее в ряде исследований было показано, что пирацетам способен несколько улучшить когнитивный статус таких пациентов [32]. В исследовании с участием 130 пациентов с диагнозом деменции (от легкой до уме-ренной) сравнивался эффект пирацетама в дозе 4,8 г/сут и плацебо. В конце пери-ода лечения, продолжавшегося 12 нед, в группе пациентов пирацетама отмеча-лось выраженное улучшение в сравнении с группой плацебо (p<0,001).

Длительное лечение пирацетамом может замедлить развитие когнитивных нарушений. Так, по результатам дливше-гося 1 год двойного слепого исследования с участием пациентов с вероятным диа-гнозом болезни Альцгеймера, в группе приема пирацетама ухудшение когнитив-ных функций наблюдалось лишь по одной из 14 используемых шкал, в то время как в группе плацебо – по 9 шкалам [33].

Безусловно, число пациентов, участво-вавших в вышеописанных исследованиях, слишком мало для того, чтобы сделать обоснованные выводы об эффективно-сти пирацетама, поэтому было проведено 2 метаанализа, в которых оценивалось действие данного ЛС у пожилых паци-ентов с возрастными нарушениями ког-нитивных функций. В обоих метаанали-зах использовались результаты оценки по шкале общего клинического впечат-ления (ШОКВ), полученные в различных исследованиях. ШОКВ является важным измерительным инструментом, который помогает определить клиническую значи-мость любого описываемого улучшения. Кроме того, эта шкала рекомендована для применения как часть любого клиниче-ского исследования с участием пациентов с болезнью Альцгеймера. Данная шкала нечувствительна к небольшим измене-ниям в состоянии пациента, которые могут быть клинически незначимыми. Любое изменение, зарегистрированное при помощи ШОКВ, по определению яв-ляется клинически значимым [32].

В первом метаанализе рассматривались данные 6 рандомизированных плацебо-контролированных исследований с учас-тием в общей сложности 477 пациентов с сосудистой деменцией, неклассифицируе-мой деменцией, болезнью Альцгеймера или когнитивными нарушениями, не соответ-ствующими критериям деменции. Соотно-шение участников, у которых наблюдалось улучшение, к лицам, у которых не выявлено изменений, составило 3,47 (доверительный интервал 95%) или 3,55 в зависимости от ис-пользуемой модели – с фиксированными или случайными эффектами [34].

Во втором метаанализе исследовалась эффективность пирацетама по ШОКВ в большем количестве испытаний (n=19) и, соответственно, с большим количест-вом участников (n=1500). В него вошли как опуб ликованные, так и неопубликован-ные исследования пирацетама, которые

Д. А. Сычев, член-корреспондент РАН, д. м. н., профессор, В. А. Отделенов, к. м. н., ФГБОУ ДПО «РМАНПО» Минздрава России; К. В. Герасимова, г. Москва

Пирацетам и пирацетамоподобные препараты: взгляд клинического фармаколога

История клинического применения пирацетама насчитывает уже почти четыре десятилетия. Впервые он появился на рынке в 1972 г. как препарат для лечения нарушений памяти и равновесия. В настоящее время существует более 10 пирацетамоподобных лекарственных средств (ЛС), включая сам пирацетам, которые применяются в различных странах либо находятся на той или иной стадии клинических исследований.

71

www.health-ua.comНЕВРОЛОГІЯ

ОГЛЯД

проводились в период с 1972 по 1993 год. По дизайну все эти работы были двой-ными слепыми, в параллельных группах, плацебо-контролируемыми. В исследова-ниях участвовали пациенты ≥50 лет с воз-растными когнитивными нарушениями и дегенеративной деменцией. Продол-жительность исследований варьировала от 6 до 52 нед, пирацетам назначался в дозах от 2,4 до 8 г/сут.

Данный метаана лиз показа л, что улучшение по ШОКВ отмечалось более чем у 60% пациентов, принимавших пирацетам, и лишь у 30% участников, получавших плацебо. Следствием этого является благоприятное для пирацетама соотношение пациентов, у которых на-блюдалось улучшение, и лиц, у которых не выявлено изменений, составившее 2,45 (доверительный интервал 95%) или 3,35 (доверительный интервал 95%) в за-висимости от используемого статисти-ческого метода [3]. Данные метаанализа соответствуют данным, полу ченным Flicker и Grimley Evans, однако являются более точными, поскольку использо-ваны меньшие доверительные интер-валы).

Применение пирацетамоподобных препаратов в клиникеОксирацетам

Благодаря гидроксильным группам в оксипирролидоновом ядре оксирацетам имеет благоприятный фармакокинетиче-ские профиль – высокую биодоступность при приеме внутрь [37]. В проспективном двойном слепом исследовании с уча-стием 12 здоровых добровольцев оксипи-рацетам смягчал симптомы ухудшения нейро психической деятельности (напри-мер, семантическая память, чтение), ин-дуцированные скополамином [38]. Есть данные, что использование оксирацетама

в течение 2-6 мес у лиц старше 65 лет улуч-шает некоторые когнитивные нарушения неспецифической этиологии [39]. В то же время прием оксирацетама не был поле-зен у пациентов с болезнью Альцгеймера (правда, продолжительность лечения дан-ным ЛС составила всего лишь 1 мес) [40]. В рекомендациях International Anti-Aging Systems (Великобритания) указывается, что оксирацетам может применяться при нарушениях памяти, вызванных недоста-точностью мозгового кровообращения, нарушениях умственной деятельности в пожилом возрасте, однако подобной ин-формации от производителя пока нет [5].

ПрамирацетамЗамена амидной группы в структуре

пирацетама на дипропан-2-уламино этил также обеспечивает прамирацетаму вы-сокую биодоступность [41, 42]. По актив-ности он превышает пирацетам, поэтому используется в меньших дозах [43]. Ита-льянские исследователи продемонстриро-вали снижение скополамининдуцирован-ного амнестического эффекта у здоровых добровольцев при применении прамира-цетама: 2 из 5 когнитивных параметров (в том числе результаты немедленных и отсроченных словесных тестов) были примерно на 50% лучше, чем у тех, кто получал плацебо [44]. Два небольших ис-следования были проведены в Украине: в одном участвовали пациенты с цереб-роваскулярной болезнью [45], в другом – больные с сотрясением мозга [46]. Первое исследование показало, что визуальная и вербальная память умеренно улучши-лась при применении прамирацетама у более молодых пациентов с хрониче-скими цереброваскулярными и постин-сультными когнитивными симптомами и в меньшей степени – у пожилых участ-ников.

АнирацетамБлагодаря изменению производной N-

боковой цепи анирацетам имеет низкую биодоступность и быстро выводится [47]. В небольшом исследовании с участием па-циентов пожилого возраста с цереброваску-лярной болезнью анирацетам был эффек-тивен [48]. Однако его применение не было результативным у пациентов с нарушением памяти, когнитивных функций, связанных с хроническим токсическим воздействием органических растворителей [49].

ФенилпирацетамКак и пирацетам, этот препарат имеет

высокую биодоступность, однако данные по фармакокинетике получены на лабо-раторных животных [50, 51], фармакоки-нетические параметры у человека не опу-бликованы. Фенилпирацетам уменьшает выраженность головной боли и общей усталости после 14 дней терапии у лиц с когнитивными нарушениями и/или де-прессией после черепно-мозговой травмы, при энцефалопатиях различной этиоло-гии [53, 54]. Он оказывает благоприятный эффект у пациентов с цереброваскуляр-ными заболеваниями [55], снижает про-явления астении и депрессии у больных с рассеянным склерозом [56], синдромом хронической усталости [57], а также у под-ростков с астеническим синдромом [58]. Добавление фенилпирацетама к антикон-вульсантам уменьшает количество и ча-стоту припадков, незначительно улучшает когнитивные функции [59, 60]. Возможно, препарат снижает титр антител к ми-елину при церебральном инсульте [61], однако этот факт находит подтверждение не во всех исследованиях [62]. У 80% паци-ентов с открытоугольной глаукомой после нормализации внутриглазного давления это ЛС способствовало стабилизации за-болевания [63]. Также фенилпирацетам

рекомендован космонавтам для повыше-ния физической и умственной работо-способности, стимуляции когнитивных функций [6]. Тем не менее делать выводы об эффективности фенилпирацетама пре-ждевременно ввиду отсутствия крупных проспективных плацебо-контролируемых исследований.

ВыводыНакопившиеся к настоящему времени

результаты экспериментальных и клини-ческих исследований позволяют говорить о том, что нужно более глубоко изучать эф-фективность и безопасность пирацетама и пирацетамоподобных препаратов. Эф-фективность этих ЛС по большинству пока-заний кажется многообещающей, поэтому имеется необходимость в более качествен-ных больших контролируемых клиниче-ских испытаниях. Следует также отметить, что нейропротекторные эффекты пираце-тама и пирацетамоподобных ЛС практиче-ски не изучены. В отличие от большинства ГАМК-эргических препаратов (например, барбитуратов, карбамазепина), которые могут вызвать выраженные нежелательные побочные реакции, включая амнезию, пи-рацетам и пирацетамоподобные ЛС явля-ются относительно безопасными. С другой стороны, отсроченные эффекты данных препаратов и потенциальные риски, свя-занные с их применением, пока не иденти-фицированы. Механизмы действия пира-цетама и пирацетамоподобных ЛС тоже из-учены недостаточно и требуют дальнейших уточнений. Вместе с тем перспективность применения пирацетама в клинической практике не вызывает сомнений.

Статья печатается в сокращении.

Список литературы находится в редакции.

Русский медицинский журнал, 2011, № 15. ЗУ