Upload
others
View
14
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
Παλιοί και νέοι anti TNF-a
Βιολογικοί παράγοντες
Κώστας Σουφλέρης Γαστρεντερολόγος
Επιμελητής Α΄ Γαστρεντερολογική Κλινική
Α.Ν.Θ. «Θεαγένειο»
Δήλωση σύγκρουσης συμφερόντων
• Abbvie
• MSD
• Takeda
TNF-a κομβικός ρόλος σε φυσιολογικές φλεγμονώδεις διαδικασίες
και πολλαπλά νοσήματα και καταστάσεις
• Πλειοτροπική προφλεγμονώδης κυταροκίνη που ρυθμίζει πολλαπλές βιολογικές λειτουργίες:
-κυτταρική επιβίωση , πολλαπλασιασμό, διαφοροποίηση, απόπτωση
-μεσολαβώντας στην τοπική φλεγμονώδη ανοσιακή απόκριση
-επάγοντας την έκφραση άλλων κυταροκινών και χημειοκινών
Θεραπευτικός στόχος σε πολλαπλές παθήσεις
• Αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα
• Ψωρίαση
• Ψωριασική αρθρίτιδα
• Ρευματοειδής αρθρίτιδα
• Νόσος Crohn
• Ελκώδης κολίτιδα
Βιολογικοί στόχοι μετά τον TNF-a
• Integrins (vedolizumab, etrolizumab)
• IL-12/23 (ustekinumab)
• Janus Kinase (tofacitinib, filgotinib)
• S1-phosphate receptor (ozanimod)
• TGFβ/SMAD (morgensen)
• MADCAM
• IL-6
ΙΦΝΕ 2016: θεραπευτικοί στόχοι
• Ταχεία και ασφαλής επαγωγή της ύφεσης
– Απουσία φλεγμονώδους συμπτωματολογίας
– Ομαλοποίηση εργαστηριακών τιμών
– Επούλωση του εντέρου
– Ευεξία ασθενούς
• Διατήρηση της ύφεσης χωρίς στεροειδή
• Αναστροφή καθυστέρησης ανάπτυξης και κακής θρέψης
• Αποφυγή επιπλοκών που σχετίζονται με τη νόσο αλλά και τα
φάρμακα
«Anti TNFa» θεραπευτικοί στόχοι! Το μέτρο σύγκρισης για τις νέες θεραπείες!
Anti TNF-a παράγοντες
• Πολύ παλιοί (infliximab)
• Παλιοί (adalimumab, certolizumab)
• Νέοι (golimumab)
• «Νέοι» (CTP-13 infliximab-biosimilar)
• Νεότεροι (AVX)
Κλινικές
Μελέτες μεγάλης κλίμακας
Κατευθυντήριες Οδηγίες
-ECCO (Ευρώπη)
-ACG (Η.Π.Α.)
FDA
EMEA
Βιολογικές Θεραπείες και ΦΝΕ: Τι θα καθοδηγήσει τον κλινικό ιατρό;
Expert opinion?
Infliximab
• Ενδοφλέβια έγχυση
• Μεγάλη εμπειρία χρήσης (18 έτη, 900,000 ασθενείς με ΙΦΝΕ)
• Ενδείξεις:
-Νόσος Crohn και Ελκώδης Κολίτιδα, Ενήλικες και Παιδιά
-οξεία σοβαρή ελκώδης κολίτιδα (ο μόνος)
-περιπρωκτική νόσος Crohn (υψηλότερη αποδεικτική ισχύς)
• Ταχύτητα έναρξης δράσης
• Προσαρμοστικότητα δοσολογικού σχήματος
(5-10 mg/kg βάρους σώματος, 4-8 εβδομάδες)
• Θεραπεία βασισμένη σε επίπεδα φαρμάκου και αντισώματα
• Συγχορήγηση ανοσοκατασταλτικών για αύξηση αποτελεσματικότητας
Κλινική ανταπόκριση και επαγωγή κλινικής ύφεσης κατά
τον 1ο μήνα θεραπείας με Infliximab
Targan SR, et al. N Engl J Med. 1997;337:1029-1035.
4%
17%
33%
65%
0
20
40
60
80
100
4-week Clinical
Response
4-week Clinical
Remission
Placebo (n=25)
Infliximab
P<0.001
P<0.001
% P
atie
nts
24.1
34.9
46.2
0
20
40
60
80
100
Perc
en
t o
f P
ati
en
ts (
%)
AZA + placebo IFX + placebo IFX+ AZA
p<0.001
p=0.028 p=0.035
41/170 59/169 78/169
Μελέτη SONIC: Κλινική ύφεση ελεύθερη στεροειδών την εβδομάδα 50
Σύνολο τυχαιοποιημένων ασθενών (N=508)*
Πο
σο
στό
ασ
θεν
ών
(%)
Η παρουσία φλεγμονής απαραίτητη προϋπόθεση (έλκη , CRP)
Ύφεση χωρίς στεροειδή την εβδομάδα 26 και αρχική τιμή CRP
0
20
40
60
80
100
Pro
po
rtio
n o
f p
ati
en
ts (
%)
AZA
IFX
IFX + AZA
24/71 27/67 35/69 27/98 48/101 61/96
CRP <0.8 mg/dL CRP 0.8 mg/dL
33.8 40.3
50.7
27.6
47.5
63.5
p=0.09
p=0.41 p=0.31
p<0.001
p=0.03
p=0.004
Colombel JF, N Engl J Med 2010
29 26
65
47
6960
0
20
40
60
80
100
Εβδομάδα 8 Εβδομάδα 30
Pro
po
rtio
n o
f p
ati
en
ts (
%)
Placebo
5 mg/kg infliximab
10 mg/kg infliximab
Κλινική ανταπόκριση τις εβδομάδες 8, 30 και 54
3730
20
69
5246
62
5144
0
20
40
60
80
100
Εβδομάδα 8 Εβδομάδα 30 Εβδομάδα 54
Πο
σο
στό
ασ
θεν
ών
(%)
ACT 1
ACT 2
*p<0.001 **p=0.002 *
* * *
* *
*
*
*p < 0.001
**
ACT 1 & ACT 2
Rutgeerts P, et al. N Eng J Med. 2005: 353: 2462-2476.
Πρωτεύον καταληκτικό σημείο: Ύφεση χωρίς στεροειδή εβδομάδα 16
Perc
ent
of
Pati
ents
(%
)
n=18 n=17 n=31
P=0.017
P=0.813
P=0.032
Panaccione, Gastro 2014
UC SUCCESS: θεραπείες συνδυασμού σε ελκώδη κολίτιδα
Therapeutic Drug Monitoring (TDM) Αντισώματα και επίπεδα φαρμάκου
Afif, 2010
Adalimumab
• Υποδόρια χορήγηση
• Μεγάλη εμπειρία χρήσης σε γαστρεντερολογία και ρευματολογία
• Μεγάλο εύρος ενδείξεων
-Νόσος Crohn και Ελκώδης Κολίτιδα, Ενήλικες και παιδιά
-Πυώδης ιδραδενίτιδα
• Δυνατότητα για εντατικοποίηση (ανά εβδομάδα)
• Κλινικά αποτελεσματικό ως μονοθεραπεία (;)
• Αποτελεσματικό σε αποτυχία anti TNF-a (infliximab)
Adalimumab και νόσος Crohn CLASSIC I: Αποτελέσματα Εβδομάδας 4
* p < 0.05 vs placebo; †p = 0.001 vs placebo; ‡p = 0.007 vs placebo. Hanauer S, et al. Gastroenterology. 2006;130:323–33.
Placebo Adalimumab 40/20
Adalimumab 80/40 Adalimumab 160/80
18
24
36
12
54 59
37 34
40
50
% o
f Pa
tien
ts
*
*
25
0
10
20
30
40
50
60
70
59
Κλινική Ύφεση
Κλινική Ανταπόκριση
70
Κλινική Ανταπόκριση
100
* ‡ †
Αλλαγή σε άλλο anti TNF
Sandborn WJ, et al. Ann Intern Med. 2007;146(12):829-38.
7
24
34
21
38
52
0
10
20
30
40
50
60
Response (CR70) Response
(CR100)
Remission CDAI
<150
Patients, %
n= 166 159 166 159 166 159
_
***
**
***
***p<0.001, **p<0.01, both vs placebo Full analysis population
Placebo Adalimubad 160/80 mg EOW, SC
GAIN: ασθενείς με μέτρια-σοβαρή νόσο Crohn και δευτεροπαθή αποτυχία σε infliximab
Αποτελεσματικό στην επαγωγή και συντήρηση της κλινικής ύφεσης σε μέτρια-σοβαρή Ελκώδη κολίτιδα
Sandborn, Gastro 2012
Golimumab
• Υποδόρια χορήγηση
• Ελκώδης Κολίτιδα
• Δοσολογικό σχήμα προσαρμοσμένο στο βάρος
<80 kg, 50 ανά μήνα
>80 kg, 100 ανά μήνα
• Μονοθεραπεία
Αυστηρά κριτήρια διάτρησης της ανταπόκρισης και της ύφεσης
Μόνο οι ασθενείς που ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία εφόδου την εβδομάδα 6 με GLM τυχαιοποιήθηκαν στη μελέτη συντήρησης.
9
5
7
4
2
0
2
4
6
8
10
12
0 6 10 14 18 22 26 30 34 38 42 46 50 54 60
Πλήρες MAYO σκορΑυτός ο ασθενής προσμετρήθηκε στους μη-ανταποκριθέντες.
Επαγωγή ανταπόκρισης
Ελάχιστη ανταπόκριση*
*Ελάχιστη ανταπόκριση: Μείωση του Mayo σκορ ≥30% και ≥3 μονάδες και μείωση του επιμέρους σκορ των αιματηρών κενώσεων ≥1 ή
απόλυτη τιμή του επιμέρους σκορ ≥ 1.
Σχηματική αναπαράσταση: το γράφημα δεν αντιπροσωπεύει δεδομένα αληθινού ασθενή
PURSUIT: αποτελεσματικότητα στην επαγωγή της ύφεσης
30,3
51.0*54.9*
0
20
40
60
80
100
Πο
σο
στό
ασ
θεν
ών
(%)
Πρωταρχικό τελικό σημείοΚλινική ανταπόκριση
*p<0.0001
Placebo GLM200/100mg GLM400/200mg
Sandborn WJ et al. Gastroenterology 2014;146:85–95
n=253 n=251 n=257
28,7
42.3* 45.1**
0
20
40
60
80
100
Πο
σο
στό
ασ
θενώ
ν (
%) Επούλωση του βλεννογόνου
**P<0.0001
Placebo GLM200/100mg GLM400/200mg
n=253 n=251 n=257
*P=0.0014
Κλινική ανταπόκριση: Μείωση από την αρχική εκτίμηση του Mayo σκορ ≥ 30% και ≥3 μονάδες, και είτε μείωση του επιμέρους σκορ των αιματηρών κενώσεων ≥1 ή βαθμολογία επιμέρους σκορ αιματηρών κενώσεων ≤1. Επούλωση του βλεννογόνου: επιμέρους ενδοσκοπικό σκορ Mayo 0 ή 1.
Εβδομάδα 6
Συνεχώς ελεγχόμενη διατήρηση της ανταπόκρισης*
P=0.01 P<0.001
Placebo# Maintenance
GLM 50 mg GLM 100 mg
*Ασθενείς που ανταποκρίθηκαν στο GLM στην μελέτη επαγωγής την εβδ 6. #Οι ασθενείς που αρχικά ανταποκρίθηκαν στο GLM και μετά τυχαιοποιήθηκαν σε εικονικό φάρμακο
n=154 n=151 n=151
P=0.011 P=0.002
Placebo# Maintenance
GLM 50 mg GLM 100 mg
n=153 n=151 n=151
Διαρκής/ εμμένουσα επούλωση βλεννογόνου*
Στο 1 έτος
Sandborn WJ et al. Gastroenterology 2014;146:96–109
PURSUIT: στη συντήρηση της ύφεσης
CT-P13 infliximab biosimilar
• EMEA, FDA
• Μεγάλο εύρος ενδείξεων (infliximab)
-επέκταση ενδείξεων (indication extrapolation)
-ανταλλαξιμότητα (interchangeability)
• Μικρότερο κόστος
Biosimilars και προβληματισμοί
Papamichael, APT 2015
Η εισαγωγή των biosimilars θα μπορούσε να οδηγήσει σε σημαντικα οικονομικά οφέλη
Θεραπεία για περισσότερους;
Ashok, Adv Ther 2015
AVX-470 Avaxia
• Χωρίς ένδειξη και έγκριση
• Από του στόματος
• Μελέτη σε Ελκώδη Κολίτιδα
Μελέτη AVX-470
• Πολυκλωνικό , βόειας προέλευσης, από το στόμα
• Τοπική δράση στον πεπτικό σωλήνα
• Σε δόση από 0.2 ως 3.5 g
• Διπλή τυφλή, ελεγχόμενη με placebo μελέτη 4 εβδομάδων
• 37-(36)-(33) ασθενείς με ενεργό Eλκώδη Kολίτιδα
• Κλινική ανταπόκριση 25.9% έναντι 11.1%
• Χωρίς παρενέργειες, ευκαιριακές λοιμώξεις, αντισώματα
Harris, JCC 2016
Sandborn WJ. NEJM 2013 Targan et al. NEJM 1997
Hanauer et al. Gastro 2006 Sandborn WJ. NEJM 2007
Feagan BG. NEJM 2013 Rutgeerts P. NEJM 2005
Sandborn WJ Gastro 2012 Sandborn WJ Gastro 2014
Stidham, APT 2014
Συστηματική ανασκόπηση των anti TNF στην Ελκώδη Κολίτιδα
(Network Metanalysis)
Επαγωγή της ύφεσης Διατήρηση της ύφεσης
•Όλοι οι anti TNF αποτελεσματικότεροι του placebo •Όλοι οι anti TNF κλινικά ισοδύναμοι •Επιλογή με βάση: -προτίμηση ασθενή, οδό χορήγησης, ασφάλεια, κόστος
Πλεονεκτήματα anti TNF-a βιολογικών παραγόντων 2016…
• Εμπειρία στη χρήση, εξοικείωση του γαστρεντερολόγου
• Αποτελεσματικότητα
-μεγάλη και ταχεία
-τεχνικές βελτιστοποίησης
• Ασφάλεια
-σαφώς καθορισμένο προφίλ
-στρατηγικές ελαχιστοποίησης κινδύνου
• Ειδικότερες, σπανιότερες ΙΦΝΕ περιστάσεις
-παιδιατρικοί ασθενείς
-κύηση
-εξωεντερικές εκδηλώσεις
Therapeutic Drug Monitoring
Ordas Gut 2012
Θεραπευτικοί χειρισμοί που βελτιώνουν τη σχέση κινδύνου-οφέλους
Καρδιακή ανεπάρκεια
Αυτοανοσία, αντιγονικότητα
Λοίμωξη
Κακοήθεια/Λέμφωμα Αντιδράσεις στην έγχυση
Ηπατοτοξικότητα Μυελοκαταστολή
• Συνδυασμός με θιοπουρίνες;
• Επίπεδα anti-TNF ; • Αντισώματα;
• Εμβολιασμοί: γρίππη, πνευμονία
• TBc έλεγχος • Screening ηπατίτιδα
• Αλλαγή σε άλλο anti TNF παράγοντα; • Αλλαγή σε παράγοντα με άλλο μηχανισμό δράσης;
Η επιλογή του βιολογικού παράγοντα
ΙΦΝΕ Vedolizumab Infliximab
ADA CTZ GOL
Κίνδυνοι και οφέλη
Η επιλογή του βιολογικού παράγοντα εξαρτάται από τα χαρακτηριστικά ασθενούς, νόσου, παρόχου υγείας
στο συγκεκριμένο χρονικό σημείο
• Προτίμηση ασθενούς
• Φύλο
• Ηλικία
• Σωματικό βάρος
• Συννοσηρότητες
• Ατομικός κίνδυνος για κακοήθεια και λοίμωξη
• ΙΦΝΕ φαινότυπος νόσου
• Ανάγκη και δυνατότητα ταχείας ύφεσης
• Διαθεσιμότητα-πόροι
Η αποτυχία σε Anti TNF-a: θεραπευτικό κενό
1/3 χωρίς πρωτογενή ανταπόκριση
2/3 χωρίς ύφεση
50% χάνουν την ανταπόκριση σε 1 έτος
Απαιτείται εντατικοποίηση στο 50-90%
Ετήσια απώλεια ανταπόκρισης 13-25%
Διακοπή για class effect ανεπιθύμητες ενέργειες
Άλλες νέες θεραπείες είναι απαραίτητες ακόμα και με την καλύτερη δυνατή διαχείριση των υπαρχόντων anti TNF-a βιολογικών παραγόντων
ΣΕ ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ ΠΟΛΥ Χάρη Τζάθα
Κώστας Σουφλέρης