1966 W . Werner und M . Muhlsfadt 197

z-Aminoalkylierungen mit Bis-[2-chlor-athyl]-amin, I1 1)

Aminomethylierungen von Alkyl-aryl-ketonen

von Walter Werner und Manfred Miihlstadt

Aus dem lnstitut fur Mikrobiologie und experimentelleTherapie, Jena, der Deutschen Akadernie der Wissenschaften zu Berlin und dem Institut fur Organische Chemie der Universitiit Leipzig

Eingegangen am 17. September 1965

Es wird die Aminomethylierung von AIkyl-aryl-ketonen mit Bis-[2-chlor-iithyl]-amin zu Stickstofflost-Mennich-Basen (1 -- 12) beschrieben.

a-Aminoalkylierungen von H-aciden Stoffen mit Bis-[2-chlor-athyl]-amin zur Syn- these cytostatisch wirkender Stoffe sind verschiedentlich beschrieben wordenl). Die Untersuchung von Stickstofflost-Mannich-Basen, die sich von Alkyl-aryl-ketonen ableiten, erscheint von Interesse, weil diese Verbindungen bessere Tumorhemm- wirkungen im Tierversuch zeigen als Stickstofflost-Mannich-Basen von andeten H-aciden Stoffen.

Bisher wurden Stickstofflost- Mannich-Basen von folgenden Alkyl-aryl- ketonen beschrieben: Acetophenon 1 4), 3-Nitro- 1-41, 4-Nitro- 1.4.6), 4-Methoxy- 1.41, 2.5-Dirnethoxy-4), 3.4.5-Tri- methoxy- IS$), 4-khoxy- 11, 4-lsopropoxy- 11, 4-Propoxy- I ) , 4-Hydroxy-l), 4-Methyl-J), 2.5-Dimethyl- I ) , 3-Brom- I ) , 4-Brom- 1 ) und 4-Chlor-acetophenon 1, *), 2-Acetyl-fluoren 1)

und 2-Acetyl-thiophen 1).

Die Reaktionsfahigkeit von Alkyl-aryl-ketonen bei der Einwirkung von Form- aldehyd und Bis-[2-chlor-athyl]-amin ist unterschiedlich. Die Kondensation tritt in vielen Fallen selbst unter extremen Reaktionsbedingungen nicht ein. Die Amino- methylierung verlauft am giinstigsten bei 105 - 110" in konz. SalMure ohne zusiitz- liches Losungsmittel (abgesehen von der geringen Menge Wasser, die durch die Saure und das Formalin hinzukommt). Sie ist in einigen Minuten, erkennbar am Homogen- werden des Ansatzes, beendet.

1 ) 1. Mitteilung: M. Miihlstadf, W. Ozegowski und W. Werner, J. prakt. Chem. [4] 20, 187

2) W. Werner, M . Wunderwald, W. Ozegowski und D. Krebs, Dtsch. Bundes-Pat. 1 161 271

3) W. Werner, M . Wunderwald, W . Ozegowski und D . Krebs, Dtsch. Pat. [DDR] 28358 v.

4, G. R. Peff i f und 1. A. Settepani, J. med. pharmac, Chem. 5, 296 (1962). J, G. R. Pettif und D. S. Alkalay, J. org. Chemistry 25, 1363 (1960). 6 ) Y.-S. Chough, Seoul Univ. J. 8, 335 (1959) [C. A. 54, 13 129 (196O)J.

(1963); dort weitere Literaturangaben.

v. 19. 7. 1961 [C. A. 60, 10604(1964)].

14. 6. 1961.

198 W. Werner und M. Miihlstadt Bd. 693

Tabelle 1 (S. 199) gibt einen Uberblick uber die verwendeten Alkyl-awl-ketone und das Ergebnis der Umsetzungen. An den Ausbeuten ersichtlich ist die Abhangigkeit der Kondensation von Art und Stellung des Substituenten im Benzolring der Aceto- phenon-Derivate, ohne daB sichere Voraussagen uber das Eintreten oder Ausbleiben der Kondensation gemacht werden konnten.

Den erhaltenen Stickstofflost-Mannich-Basen 1-7 kommt in Ubereinstimmung mit den Analysenwerten folgende Konstitution zu :

Wahrend 3-Acetamino-acetophenon rnit guter Ausbeute zu 1 kondensiert werden konnte, trat bei Verwendung von 4-Acetamino-acetophenon gri3Rtenteils Verharzung ein. Bei Ver- suchen mit 2-Hydroxy-, 2-Methyl-5-isopropyl- und 4-Isopropyl-acetophenon sowie rnit Propiophenon und 2-Hydroxy-propiophenon ergaben sich nur oligc Reaktionsprodukte, die auch nicht als Perchlorate oder Pikrate zur Kristallisation zu bringen waren. 3-Benzarnino- und o-Phenyl-acetophenon sowie 9-Acetyl-anthracen, Acetyl-ferrocen. 2-Acetyl-benzimidazol und 3-Acetyl-pyridin reagierten unter den angegebenen Bedingungen gar nicht oder verharzten v6llig.

Fur die Naphthalin-Derivate 8-10 bzw. die Thiophen-Abkommlinge 11 und 12 werden folgende Strukturen angenommen:

R

,(CHZ)ZC1 8 Naphthyl-(I) R-CO-(CHZ)z-N;HCl 9 Naphthyl-(2)

(CH2)ZCl 10 1.2.3.4-Tetrahydro- naphthyl-(6) 8-10

Der Abteilung Organische Analyse (Leitung Dr. W. Herb) des Instituts fur Mikrobiologie und experimentelle Therapie, Jena, danken wir fur die Ausfuhrung der Elementaranalysen.

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200 W . Werner und M . Muhlstadt Bd. 693

Beschreibung der Versuche Alle Schmelzpunkte (korr. Werte) wurden auf dem Mikroheiztisch Bo&tius M bestimmt. Aflgemeine ArbeitsvorschriJt: Ein Gemisch aus 0.1 Mol Alkyl-aryl-keton (Tab. I ) , 0.1 1 Mol

Formaldehyd (als 35-proz. Formalin), 0.1 Mol Bis-[2-chlor-athyl]-amin-hydrochlorid und 1 ccm konz. Salzsiiure wird unter Riihren oder Schiitteln auf 105" erhitzt. Unter Sieden und Schau- men wird die Mischung homogen. Nach 2-3 Min. klingt die Reaktion ab. Man erhitzt weitere 5 Min., kiihlt und entfernt das Wasser durch azeotrope Destillation mit Chloroform. Der olige, wasserfreie Riickstand wird mit Ather angeriihrt. Nach beendeter Kristallisation wird das Kristallpulver, das neben Mannich-Basen-hydrochlorid unurngesetztes Bis-[2-chlor- Bthyll-amin-hydrochlorid enthalt, abgesaugt. Die prozentuale Ausbeute berechnet man nach A = (R-L)/(T-L). 100 (R = Rohausbeute, T = theoret. Ausbeute, L = eingesetzte Menge Lost). Man reinigt das Rohprodukt durch Umkristallisation aus Athanol oder einem anderen geeigneten Losungsmittel. Ausbeuten, physikalische Eigenschaften und Analysendaten der erhaltenen Verbindungen 1 - 12 enthalt Tabelle 1.

~-[Bis-(2-chlor-athyl)-amino]-4-acetamino-propiophenon-hydrochlorid (2). - - Die Reaktion wird mit 4-Acetarnino-acetophenon nach der voranstehenden allgemeinen Vorschrift ausge- fiihrt. Zur Aufarbeitung setzt man 2Qo ccm Wasser zu, macht mit Na2CO3-Losung alkalisch, nimmt die ausgeschiedene Base in Ather auf und extrahiert die wanr. Phase zusammen mit den roten harzigen Abscheidungen noch 2mal nach. In die mit Na2S04 getrockneten und filtrierten Atherextrakte wird HCI-Gas eingeleitet. Das olige Hydrochlorid kristallisiert nach Anreiben einer Probe mit Athanol, die der Hauptmenge zugesetzt wird (Kiihlschrank). Man gieDt den Ather ab, suspendiert die Kristalle in wenig Athanol und saugt ab. Ausbeute 23 % d. Th.; Umkristallisation aus Methanol unter Zusatz von Ather, Schmp. 151 - 152". 2 farbt sich in festem Zustand oder in Lasung an der Luft rot. Analysen-Daten in Tab. 1.

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