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２段階デザインにおける奏効確率の一様最小分散不偏推定量の

プログラム作成The program for Uniformly Minimum Variance Unbiased

Estimator of response probability in two-stage design

東京理科大学工学部 豊泉 滋之 *

浜田 知久馬

― SAS Forum ユーザー会 学術総会 2005.7.29 ―

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本発表の内容

抗がん剤の第Ⅱ相臨床試験と２段階デザイン

２段階デザインにおける奏効確率の推定量の紹介 既存の推定量（最尤推定量） 一様最小分散不偏推定量

奏効確率の一様最小分散不偏推定量とその信頼区間を求める SAS/IML プログラムの紹介

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抗がん剤の臨床試験 第Ⅰ相臨床試験

新薬の人への初投与 主目的は安全性の評価

第Ⅱ相臨床試験 腫瘍縮小効果を見極め，さらに開発を

進めるか決定するスクリーニング試験

第Ⅲ相臨床試験 既存の標準治療法と生存時間の比較

≪ はじめに≫

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第Ⅱ相試験のデザイン

抗がん剤の開発では効果のある薬剤は少ない 効果の有無に関わらず毒性が強い

薬剤に効果がないと確信した段階で早期に試験を中止しなければならない

試験デザイン： 対照群を設定しない２段階デザイン

≪2 段階デザイン≫

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通常のデザインと２段階デザイン≪2 段階デザイン≫

中間解析登録開始

時間

最終評価登録再開早期中止

登録開始

時間

最終評価

第１段階 第２段階

通常のデザイン

２段階デザイン

各被験者の治療期間

n1 n2

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主要評価項目

奏効（ response ）患者の腫瘍が既定の大きさまで縮小し数週間持続すること

奏効確率（ response probability ）患者が奏効する確率母数（ p ）奏効確率の推定量が腫瘍縮小の指標となる

奏効例数（ X1, X2 ）第１段階の奏効例数 X1 ～ Bin （ n1, p ）を仮定第２段階の奏効例数 X2 ～ Bin （ n2, p ）を仮定

累積奏効例数　第１段階で早期中止 S = X1

　　　　　　　第２段階で試験終了 S = X1 + X2

≪2 段階デザイン≫

主要評価項目： 腫瘍縮小

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第Ⅱ相試験の統計的な決定 第Ⅱ相試験が基づく仮説検定　（ p ：奏効確率）

帰無仮説 H0 : p = p0

対立仮説 H1 : p = p1 　

閾値奏効率（ p0 ）この値以下であれば開発する意味がない奏効確率

期待奏効率（ p1 ）この値以上あれば十分開発する意味がある奏効確率

第Ⅰ種の過誤の確率（ α ） p = p0 の元で誤って有効と判定する確率（通常 5% ）

第Ⅱ種の過誤の確率（ β ） p = p1 の元で効果を見逃す確率（通常 10 － 20% ）

≪2 段階デザイン≫

デザインを決定する４つのパラメータ

（ p0 ＜ p1 ）

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２段階デザインの例

第 2 段階　症例数： n2=30

第 1 段階　症例数： n1=13

早期無効中止

無効中止

有効として次相へ

YES

YES

NO

NO

p0=0.2, p1=0.4, α=0.05, β=0.2 Simon の期待値最小化規準を満たすデザイン

≪2 段階デザイン≫

中間解析 X1 ＞ 3

最終解析 X1+X2 ＞ 12

中間解析の境界例数： a1=3

最終解析の境界例数： a2=12

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第Ⅱ相試験の流れ

1. 試験のデザイン ４つのパラメータの決定 ２段階デザインの決定

2. 試験実施 結果：累積奏効例数 判定：有効 or 無効

3. 主要評価項目の評価 奏効確率の推定

≪ 奏効確率の推定量≫

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奏効確率の推定 推定の目的

腫瘍縮小効果の評価と報告 次相の試験デザインの参考値 他の治療法，特に標準治療法との効果の比較

奏効確率の推定量 最尤推定量（Maximum Likelihood Estimator, MLE） 一様最小分散不偏推定量（ Uniformly Minimum Variance Unbiased Estimator, UMVUE）

≪ 奏効確率の推定量≫

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最尤推定量（MLE）

各段階の結果を併合した形の推定量 実用上の特徴

直感的で自然な統計量であるため理解しやすい 最も一般的に用いられている

統計学的特徴 最尤推定量（漸近有効） ２段階デザインではバイアスが生じる

無効による早期中止デザインにおいて過小評価

p̂

≪ 奏効確率の推定量≫

累積奏効例数

累積症例数

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SET=B CRI TERI A=Opt i mal DESI GN=2

BI AS

- 0. 04

- 0. 03

- 0. 02

- 0. 01

0. 00

P

0. 1 0. 2 0. 3 0. 4 0. 5

最尤推定量のバイアス

ppEBias p )ˆ(

真の奏効確率

p0=0.2, p1=0.4, α=0.05, β=0.2, Simon の期待値最小化規準

≪ 奏効確率の推定量≫

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一様最小分散不偏推定量（ UMVUE）

Jung and Kim(2004)[5] により明示的に示された推定量 m ： 試験終了段階 s ： 累積奏効例数 第 1 段階で早期終了（ m=1 ）の場合は MLE と等しい

2

1

),(~

),min(

)}(),1max{(

),min(

)}(),1max{(1

1

1

1

2111

2

1

1

1

2111

2

1

1

m

mns

smpns

nsaxxs

n

x

n

ns

nsaxxs

n

x

n

≪ 奏効確率の推定量≫

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一様最小分散不偏推定量（ UMVUE）の特徴

統計学的特徴 2 段階デザインに基づいた推定量 不偏推定量で真の奏効確率（ p ）の値によら

ず分散が最小

実用上の特徴 累積奏効例数（ s ）に対して単調増加 Jung and Kim[5] 以前の算出方法は複雑であり

実際には用いられてない

≪ 奏効確率の推定量≫

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正確な信頼区間の構成法 最尤推定量の信頼区間

2 項分布に関する F 分布による正確な信頼区間 [3]

一様最小分散不偏推定量の信頼区間

を満たす

),(),(UMVUE:),(~2)~|),(~),(~(Pr

2)~|),(~),(~(Pr

smSMsmp

psmpSMp

psmpSMp

U

L

全ての

)~,~( UL pp

)(2),1(2),(

),(ˆ

2),1(2),(

ˆ

21212/12

212/1

21212/21

2

SNSF

Fp

SSNF

p

U

L

)ˆ,ˆ( UL pp

≪ 奏効確率の推定量≫

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作成した SAS/IMLプログラム

入力：２段階デザインのパラメータ 出力：最尤推定量と信頼区間

　　　一様最小分散不偏推定量と信頼区間

≪SAS プログラム≫

１．２段階デザインの入力

２．（m, s）の列挙

３．奏効確率の推定量の出力

第１段階 第２段階

症例数 n1=13 n2=30

境界例数 a1=3 a2=12

（入力の例）

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（m, s）の組合せ

（ m, s ）は４４通りの組合せがある 組み合わせごとに奏効確率の推定量が求められる

判定無効

有効早期無効 第２段階で無効

試験終了段階 (m)

1 2 2

累積症例数(n)

13 43 43

累積奏効例数 (s)

0 1 2 3 4 5 6 ... 10 11 12 13 14 15 ... 43

≪SAS プログラム≫

（例） n1=13, n2=30, a1=3, a2=12 の２段階デザイン

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デモンストレーション

p0 = 0.2, p1= 0.4, α = 0.05, β = 0.20 Simon の期待値最小化規準を満たすデザイン

n1 = 13, n2 = 30, a1 = 3, a2 = 12

≪ 実行例≫

用いる２段階デザイン

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P

0. 0

0. 1

0. 2

0. 3

0. 4

0. 5

0. 6

0. 7

0. 8

0. 9

1. 0

S

012345678910

11

12

13

14

15

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18

19

20

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29

30

31

32

33

34

35

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37

38

39

40

41

42

43

最尤推定量と一様最小分散不偏推定量（ 95%信頼区間）

無効 　 　　　　　　　　有効

≪ 実行例≫

早期無効

　　最尤推定量　　一様最小分散不偏推定量

累積奏効例数

推定値 p̂

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考察

最尤推定量は一様最小分散不偏推定量と比べて無視できない負の偏りを持ち，信頼区間が狭くなる

この偏りは効果の判定境界付近においても見られる

結果が微妙なときは，一般的に用いられている最尤推定量だけでなく一様最小分散不偏推定量も同時に求めて比較する必要がある

≪考察≫

第１段階をクリアし第２段階で無効

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まとめ 抗がん剤の第Ⅱ相臨床試験の２段階デザインに基づく奏効確率の推定について説明した

奏効確率の一様最小分散不偏推定量とその信頼区間を求める SAS/IMLプログラムを作成しその結果を示した

保守性を改善したMID-P型を含めた信頼区間の性能については統計関連学会連合大会で報告予定

浜田研究室ホームページhttp://www.rs.kagu.tus.ac.jp/hamada/

≪ まとめ≫

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参考文献[1] Chang MN. Therneau TM. Wieand HS. and Cha SS, Designs for Group Sequential Phase

II Clinical Trials, Biometrics, 1987, 43, 865-874

[2] Chang MN. Wieand HS. and Chang VT., The bias of the sample proportion following a group sequential phase II clinical trial, Statistics In Medicine, 1989, 8, 563-570

[3] Clopper CJ and Pearson ES, The use of confidence or fiducial limits illustrated in the case of the binomial, Biometrika, 1934, 26, 404-413

[4] Fleming TR., One-Sample Multiple Testing Procedure for Phase II Clinical Trials, Biometrics, 1982, 38, 143-151

[5] Jung SH. and Kim K., On the estimation of the binomial probability in multistage clinical trials, Statistics In Medicine, 2004, 23, 881-896

[6] Simon R., Optimal Two-Stage Designs for Phase II Clinical Trials , Controlled Clinical Trials, 1989, 10, 1-10

[7] 厚生省薬務局新医薬品課 , 抗悪性腫瘍薬の臨床評価方法に関するガイドライン , 1991, 薬新薬 9, 505-557

[8] 福田治彦 , 新美三由紀 , 石塚直樹訳 , 米国 SWOG に学ぶがん臨床試験の実践 , 医学書院 , 2004

[9] 正木伸之 , 被験者数に幅を持たせた抗癌剤第Ⅱ相試験の最適化デザイン , 工学修士学位請求論文 , 東京理科大学大学院工学研究科経営工学専攻医薬統計コース , 2004