新一代核苷类似物 —— 阿德福韦酯

新一代核苷类似物新一代核苷类似物—— 阿德福韦酯—— 阿德福韦酯

国外临床研究结果荟萃国外临床研究结果荟萃

张鸿飞教授张鸿飞教授解放军三○二医院解放军三○二医院

目录目录

临床研究临床研究 HBeAg (HBeAg ( ＋＋ )) 代偿期肝炎（研究代偿期肝炎（研究 437437 ）） HBeAg (HBeAg ( －－ )) 代偿期肝炎（研究代偿期肝炎（研究 438438 ））拉米夫定抗药性肝炎拉米夫定抗药性肝炎（研究（研究 461461 ））等待肝移植和肝移植后患者（研究等待肝移植和肝移植后患者（研究 435435 ））

疗效特点总结疗效特点总结

目录目录



9648

肝组织活检

周 0

肝组织活检

研究设计 ADV 10 mg (n=171)

ADV 30 mg (n=173)

Placebo (n=167)

Placebo (n=142)

ADV 10 mg (n=138)

Placebo (n=71)ADV 10 mg (n=85)

阿德福韦酯的关键研究－－研究阿德福韦酯的关键研究－－研究 437 HBeAg(+)437 HBeAg(+)

The New England Journal of Medicine; 348:800~807

研究研究 437437—— —— 基础情况基础情况 (ITT)(ITT)

HBeAg+HBeAg+(n=551)(n=551)

男性男性 74%74% 亚洲人亚洲人 5959 ％％既往用过既往用过 IFNIFN 2424 ％％既往用过既往用过 LAMLAM 2%2% Log10(HBV-DNA)Log10(HBV-DNA) 中位数中位数 8.48.4 ALTALT 中位数中位数 9494 KnodellKnodell 评分评分 1010 肝硬化肝硬化 66 ％％


log 1

0 c

opie

s/m

L

aWilcoxon Rank-Sum Test

阿德福韦酯：有效降低阿德福韦酯：有效降低 HBV DNAHBV DNA研究研究 437 437 （（ HBeAgHBeAg ＋）＋）：： HBV-DNAHBV-DNA 相对于基线变化相对于基线变化

HBeAg-

p<0.001a

HBeAg+

PLB

ADV 10-4

-3

-2

-1

0

p<0.001a

-4

-3

-2

-1

0

PLB

ADV 10

周 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48

HBeAg-

p<0.001a

HBeAg+

PLB

ADV 10-4

-3

-2

-1

0

p<0.001a

-4

-3

-2

-1

0

PLB

ADV 10

周 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48

p<0.001a

-4

-3

-2

-1

0

PLB

ADV 10

周 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48

p<0.001a

-4

-3

-2

-1

0

PLB

ADV 10

周 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48


阿德福韦酯：抗病毒治疗的一线用药阿德福韦酯：抗病毒治疗的一线用药 ————研究研究 437437 （（ HBeAg+HBeAg+ ）） 4848 周疗效结果周疗效结果

53%

34%

48%

12%

21%25%

19%16%

6%

0%0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

组织学改善

Ishak纤维化评分改善

ALT复常率 HBeAg

血清转换率HBV-DNA<400

拷贝/毫升

患者

(%)

阿德福韦酯10mg

安慰剂


81%

51%43%

71%

58%45%

56%

28%42%

21%29%

12%0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

48周 96周 144周

阿德福韦酯：长期治疗有效性提高阿德福韦酯：长期治疗有效性提高——研究——研究 437437 （（ HBeAg+HBeAg+ ）） 144144 周疗效结果周疗效结果

ALT 复常

HBV DNA <1000 拷贝 /ml

HBeAg 阴转

HBeAg 血清转换

Long term efficacy and safety of adefovir dipivoxil 10mg in HBeAe+ CHB patients. Abstract 1135 (poster). 55th AASLD. October 29-November 2, 2004. Boston Abstract 1135 (poster).

目录目录



研究设计

9648

肝组织活检

周 0

肝组织活检

ADV 10 mg (n=123)ADV 10 mg (n=79)Placebo (n=40)

Placebo (n=61) ADV 10 mg (n=60)

阿德福韦酯的关键研究－－研究阿德福韦酯的关键研究－－研究 438 HBeAg(-)438 HBeAg(-)


研究研究 438438 —— —— 基础情况基础情况 (ITT)(ITT)

HBeAg-HBeAg-(n=184)(n=184)

男性男性 8383 ％％亚洲人亚洲人 3030 ％％既往用过既往用过 IFNIFN 4141 ％％既往用过既往用过 LAMLAM 8%8% Log10(HBV-DNA)Log10(HBV-DNA) 中位数中位数 7.17.1 ALTALT 中位数中位数 9898 KnodellKnodell 评分评分 1010 肝硬化肝硬化 1111 ％％


HBeAg-

p<0.001a

HBeAg+

PLB

ADV 10-4

-3

-2

-1

0

p<0.001a

-4

-3

-2

-1

0

PLB

ADV 10

周 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48

HBeAg-

p<0.001a

HBeAg+

PLB

ADV 10-4

-3

-2

-1

0

p<0.001a

-4

-3

-2

-1

0

PLB

ADV 10

周 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48

p<0.001a

-4

-3

-2

-1

0

PLB

ADV 10

周 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48

p<0.001a

-4

-3

-2

-1

0

PLB

ADV 10

周 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48

阿德福韦酯：有效降低阿德福韦酯：有效降低 HBV DNAHBV DNA———— 研究研究 438 438 （（ HBeAg -HBeAg - ））：： HBV-DNAHBV-DNA 相对于基线变化相对于基线变化


Log10(HBV DNA)

64%

34%

51%

72%

35%

14%

0%

29%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

组织学改善

Ishak纤维化评分改善

HBV-DNA<400

拷贝/毫升ALT

复常率

患者

(%)

阿德福韦酯10mg 安慰剂

阿德福韦酯：抗病毒治疗的一线用药阿德福韦酯：抗病毒治疗的一线用药 ——研究——研究 438438 （（ HBeAg -HBeAg - ）） 4848 周疗效结果周疗效结果


79%

66%69%

88%

75%76%

60%

65%

70%

75%

80%

85%

90%

48周 96周 144周

ALT 复常

HBV DNA < 1000 拷贝 /ml

阿德福韦酯：长期治疗有效性提高阿德福韦酯：长期治疗有效性提高——研究——研究 438438 （（ HBeAg -HBeAg - ））的的 144144 周疗效结果周疗效结果

39th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver (EASL) in Berlin, Germany.

http://www.aegis.com/countries/germany.html

48周 (n=294)

96周 (n=492)

血清肌酐 0.5 mg/dLa 中位数变化 (mg/dL)

0 0

2 (<1%)

0.1

血清磷 < 2.0 mg/dLa 中位数变化 (mg/dL)

0 0.1

0

0.0

阿德福韦酯阿德福韦酯 10mg/10mg/ 天长期应用无肾毒性天长期应用无肾毒性 ————研究研究 437 437 和和 438438 的肾功能异常发生率的肾功能异常发生率

aConfirmed (two consecutive laboratory abnormalities)

超大剂量阿德福韦酯可影响血清肌酐超大剂量阿德福韦酯可影响血清肌酐 ————研究研究 437437 （（ HBeAg+HBeAg+ ））的的 4848 周对肾功能影响周对肾功能影响

PLB ADV 10 ADV 30 (n=167) (n=171) (n=173)

Serum creatinine Increase 0.5 mg/dLa Median change (mg/dL)

0% 0

0% 0

7% 0.2

Serum phosphorus < 1.5 mg/dLa < 2.0 mg/dLa Median change (mg/dL)

0% 1% 0.1

0% 0% 0.1

0% 5% -0.1


阿德福韦酯抗药性低是其一大特点阿德福韦酯抗药性低是其一大特点 ————研究研究 437 437 和和 438 438 抗药性研究方法抗药性研究方法

前瞻性，盲态分析前瞻性，盲态分析分析方法分析方法

– 对对 HBV DNAHBV DNA 聚合酶的聚合酶的 RTRT 区域测序区域测序 (344 (344 氨基酸氨基酸 ))– 对基线和对基线和 4848 周，周， 9696 周和周和 144144 周时进行比较周时进行比较 – 对在保守位点出现的所有替换评价其在体外的抗药性表型对在保守位点出现的所有替换评价其在体外的抗药性表型

HBV DNA > 400HBV DNA > 400 拷贝拷贝 // 毫升的配对标本毫升的配对标本

阿德福韦酯抗药性发生率低、发生晚阿德福韦酯抗药性发生率低、发生晚 ——研究 ——研究 437 437 和和 438 438 ：： 144144 周的抗药性周的抗药性

Journal of Hepatology 2004; 40(supppl.1): 20-21. Abstract 57Hepatitis B: Update of Recommendations. Hepatology; 2004,39(3): 857-861.

24%

38%

49%

66% 69%

1.7%0.0%3.9%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

1 2 3 4 5 年

抗药性变异发生率

拉米夫定阿德福韦酯

目录目录



-5

-4

-3

-2

-1

0

1

p<0.001 与 LAM 相比

ADV+LAM(n=19)

ADV (n= 19)

LAM (n=19)

周0 8 16 24 32 40 48

log10 copies/mL

阿德福韦酯有效降低阿德福韦酯有效降低 YMDDYMDD 变异的变异的 HBV DNHBV DNAA

———— 研究研究 461:HBV-DNA461:HBV-DNA 与基线变化中位数与基线变化中位数

Adefovir Dipivoxil alone or in combination with lamivudine in patients with lamivudine-resistance CHB. Gastroenterology; 2004, 126:91~101

阿德福韦酯可提高阿德福韦酯可提高 YMDDYMDD 变异变异 CHBCHB 疗效疗效————对代偿性对代偿性 YMDDYMDD 变异变异 CHB48CHB48 周时周时 ALTALT 复常率复常率

ADV + LAM ADV LAM

患者(%)

(n=19) (n=19) (n=19)

Adefovir Dipivoxil alone or in combination with lamivudine in patients with lamivudine-resistance CHB. Gastroenterology; 2004, 126:91~101

目录目录



肝移植后 (n=196)

等待肝移植 (n=128)

中位 HBV DNA (log10 拷贝/mL) 8.2 7.4 中位 ALT x ULN 2.1 1.8 Child-plough评分 7 23% 63% 血清白蛋白 < LLN 22% 59% 凝血酶原时间 > ULN 16% 53% 拉米夫定无效后仍继续应用的周数 a 56 69 血清肌酐 1.5 mg/dL 28% 8% 移植后周数 a 200 NA 环孢素－A或 FK-506应用 95% NA

肝移植围手术期患者治疗难度大肝移植围手术期患者治疗难度大 ————研究研究 435 CHB435 CHB 疾病基础情况疾病基础情况

Adefovir Dipivoxil therapy for lamivudine-resistance hepatitis B in pre- and post-liver transplantation patients. Hepatology; 2003, 38:1419~27

-5.0

-4.0

-3.0

-2.0

-1.0

0.0

0 4 8 12 24 36 48 60 72 84 964 8 12 24 36 48 60 72 84 96

Pre-transplant Post-transplant

169肝移植后 161 156 149 116 88 57 43 27 24 15

103肝移植前 98 91 84 52 28 13 2 2 2 0

log10 copies/mL

阿德福韦酯：肝移植围手术期抗病毒治疗阿德福韦酯：肝移植围手术期抗病毒治疗 ————研究研究 435 435 与基线与基线 HBV DNAHBV DNA 变化中位数变化中位数

www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/ 02/slides/3885S1_03_Gilead-Taylor-Brosgart.ppt -

肝移植后 (n=196)

等待肝移植 (n=128)

HBV DNA < 400 copies/mL 34% 81%

复常率

ALT 49% 76%

血清白蛋白 76% 81%

凝血酶原时间 20% 83%

Child-plough 稳定或改善 96% 92%

阿德福韦酯：肝移植围手术期抗病毒治疗阿德福韦酯：肝移植围手术期抗病毒治疗 ————研究研究 435 435 第第 4848 周次要疗效终点周次要疗效终点

www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/ 02/slides/3885S1_03_Gilead-Taylor-Brosgart.ppt -

目录目录



阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎的特点阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎的特点

口服口服 10mg/10mg/ 天，方便天，方便在在 HBeAg+ HBeAg+ 和和 HBeAg-HBeAg- 的代偿期肝病患者的代偿期肝病患者

有效、安全有效、安全使使 HBV-DNAHBV-DNA 持续降低，使血清持续降低，使血清 ALTALT 恢复正恢复正

常常肝硬化移植前、后治疗安全有效肝硬化移植前、后治疗安全有效改善肝组织学表现（炎症坏死和纤维化）改善肝组织学表现（炎症坏死和纤维化）对拉米夫定抗药乙肝患者有效、安全对拉米夫定抗药乙肝患者有效、安全与与 ADVADV 相关的抗药性突变发生晚，发生率低相关的抗药性突变发生晚，发生率低长期应用没有肾毒性长期应用没有肾毒性

研究研究 437 (ITT)437 (ITT)4848 周疗效结果周疗效结果

安慰剂 ADV 10 ADV 30 (n=167) (n=171) (n=173)

组织学改善 25% 53% 59%

HBV DNA中位数变化 (log10 拷贝/mL)

-0.55 -3.52 -4.76

ALT总位数变化 (IU/L)

-17 -51 -54

ALT 复常率 16% 48% 55%

HBeAg 阴转 11% 24% 27%

HBeAg 血清转换 6% 12% 14%

Documents

新一代核苷类似物 —— 阿德福韦酯