Embed Size (px)
Citation preview
Department of pharmacology, Anhui medical university http://www.ahmu.edu.cn
第七章 抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药
第一节 胆碱酯酶
第二节 抗胆碱酯酶药
易逆性抗胆碱酯酶药，如新斯的明
持久性抗胆碱酯酶药，如有机磷酸酯类
Department of pharmacology, Anhui medical university http://www.ahmu.edu.cn
第一节 胆碱酯酶
• 胆碱酯酶（cholinesterase）是一类糖蛋白，以多种同功酶形
式存在于体内。可分为真性胆碱酯酶和假性胆碱脂酶。
• 真性的也称乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase)，主要存在于
胆碱能神经末梢突触间隙，特别是运动神经终板突触后膜
皱摺中聚集较多；也存在于胆碱能神经元内和红细胞中。
对生理浓度Ach作用强，特异性高。一个酶分子可水解
3×105分子Ach，常简称为胆碱酯酶。
• 假性胆碱酯酶广泛存在于神经胶质细胞/血浆/肝/肾/肠中。
对Ach特异性较低，可水解其他胆碱酯类，如琥珀胆碱。
Department of pharmacology, Anhui medical university http://www.ahmu.edu.cn
1. 酶阴离子部位通过静电引力
与Ach分子中季铵阳离子头
部结合,同时酶酯解部位丝氨
酸羟基与乙酰胆碱分子羰基
以共价键形式结合,形成Ach-AchE复合物。
2. Ach酯键断裂,生成胆碱和乙
酰化胆碱酯酶。
3. 乙酰化胆碱酯酶水解,分离出
乙酸，酶活恢复。
乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程
Department of pharmacology, Anhui medical university http://www.ahmu.edu.cn
第二节 抗胆碱酯酶药• 抗胆碱酯酶药和ACH一样，也能与AChE结合，但结合较牢固，
水解较慢，使酶失去活性，胆碱能神经末梢释放的乙酰胆碱
大量堆积，表现拟胆碱作用。
• 抗胆碱酯酶药 根据抗胆碱酯酶药与乙酰胆碱酯酶结合后水
解速度的快慢，可将其分为两类：
易逆性抗胆碱酯酶药，如新斯的明等①作用机制②一般特性③常用易逆性抗胆碱酯酶药
持久性抗胆碱酯酶药，如有机磷酸酯类①中毒机制②中毒表现③中毒诊断及防治
Department of pharmacology, Anhui medical university http://www.ahmu.edu.cn
一、易逆性抗胆碱酯酶药（一）一般特性：
【药理作用】
1.眼 缩瞳:起效快，持续数h至数d;调节痉挛：短暂眼压下降
2.胃肠道 兴奋胃肠道:胃收缩，胃酸分泌 ; 小.大肠活动及排泄
3.骨骼肌神经肌肉接头 大多数抑制AChE起作用；
少数有一定直接兴奋作用,如新斯的明
4.其他作用 促进腺体分泌
支气管、输尿管平滑肌收缩
心血管系统：HR 、心Q 、BP
中枢作用
Department of pharmacology, Anhui medical university http://www.ahmu.edu.cn
【体内过程】
吸收：毒扁豆碱易吸收
分布：毒扁豆碱能通过血脑屏障
代谢：可被血浆酯酶水解
排泄：毒扁豆碱尿中排泄极少
吸收：新斯的明等口服吸收差
分布：新斯的明不易进入中枢
代谢：可被血浆酯酶水解
排泄： 新斯的明水解产物经尿
Department of pharmacology, Anhui medical university http://www.ahmu.edu.cn
1．重症肌无力
• 主要特征是肌肉经过短暂重复活动后，出现肌无力症状，
是一种自身免疫性疾病。多数患者血清中有抗胆碱受体抗
体，其终板电位胆碱受体数量减少。
• 皮下或肌内注射新斯的明等，约经15分钟左右即可使症状
减轻，约维持2～4小时左右。
• 除严重和紧急情况外，一般采用口服给药，因需经常给
药，故要掌握好剂量，以免因过量转入抑制，引起“胆碱能
危象”使肌无力症状加重。
【临床应用】
Department of pharmacology, Anhui medical university http://www.ahmu.edu.cn
2．腹气胀和尿潴留 新斯的明能兴奋胃肠道平滑肌及 膀胱逼尿
肌，促进排气和排尿，适用于手术后腹气胀和尿潴留。
3．青光眼 以毒扁豆碱等多用，缩瞳、降眼压。
闭角型：短时治疗；
开角型：长期治疗
4．竞争性神经肌肉阻滞药过量解毒 主要用新斯的明等
5．阿尔茨海默病 胆碱能缺陷，增加胆碱能递质;
他克林等进入临床
【临床应用】
Department of pharmacology, Anhui medical university http://www.ahmu.edu.cn
常用易逆性抗胆碱酯酶药
新斯的明(Neostigmine)口服吸收少而不规则。一般口服剂量较大。不易透过血
脑屏障，无明显中枢作用。可口服、皮下或肌内注射。
新斯的明对心血管、腺体、眼和支气管平滑肌作用较
弱，对胃肠道和膀胱平滑肌有较强兴奋作用；而对骨骼
肌兴奋作用最强. 可用于重症肌无力、腹气胀和尿潴留、阵发性室上性
心动过速、对抗竞争性神经肌肉阻滞药过量。
禁用于机械性肠、尿梗阻。
Department of pharmacology, Anhui medical university http://www.ahmu.edu.cn
依酚氯胺(Edrophonium)
特点
– 抗AChE作用弱，骨骼肌作用较强
– 显效快，维持时间短
用途
– 诊断重症肌无力
– 鉴别重症肌无力治疗过程中的用量
Department of pharmacology, Anhui medical university http://www.ahmu.edu.cn
毒扁豆碱（physostigmine）
• 又名依色林（eserine）是从非洲出产的毒扁豆（Phsostigmavenenosum）种子中提出的生物碱，现已能人工合成。
• 水溶液不稳定，滴眼剂应以 pH4-5-缓冲液配制，否则易氧
化成红色，疗效减弱，刺激性增大，应保存在棕色瓶内。
• 与新斯的明相似的可逆性抑制胆碱酯酶作用，吸收后在外
周可出现拟胆碱作用。
Department of pharmacology, Anhui medical university http://www.ahmu.edu.cn
毒扁豆碱（physostigmine）
• 现主要局部用于治疗青光眼，能缩小瞳孔，降低眼内压，
收缩睫状肌而引起调节痉挛等。
• 常用0.005%溶液滴眼，作用较毛果芸香碱强而持久，但刺
激性较大。又由于收缩睫状肌的作用较强，可引起头痛。
• 滴眼时应压迫内眦，避免药液流入鼻腔后吸收，引起中
毒。
• 对中枢神经系统，小剂量兴奋，大剂量抑制，中毒时可引
起呼吸麻痹。
Department of pharmacology, Anhui medical university http://www.ahmu.edu.cn
二．难逆性抗胆碱酯酶药－有机磷酸酯类
【中毒机制】
•有机磷酸酯类磷原子具有亲电子性，与AChE酯解部
位丝氨酸羟基上具有亲核性氧原子以共价键结合，形
成磷酰化AChE。•该磷酰化酶不能自行水解，从而使AChE丧失活性，
造成ACh在体内大量积聚，引起一系列中毒症状。
•酶老化：几分钟或几小时内老化，即使用复活药，
也不能恢复活性，需等新合成酶，约需15-30天；一
旦中毒，需迅速抢救。
Department of pharmacology, Anhui medical university http://www.ahmu.edu.cn
［病例摘要］• 病史：女性，35岁，昏迷1小时。患者1小时前自服药水1小瓶，把药
瓶打碎扔掉，家人发现后5分钟病人腹痛、恶心，并呕吐一次，吐出
物有大蒜味，逐渐神志不清，急送来诊，病后大小便失禁，出汗多。
既往体健，无肝、肾、糖尿病史，无药物过敏史，月经史、个人史及家族史无特殊。（病例来源：http://www.ykpass.com/blog/info_9234.shtml）
• 查体：T36.5℃,P60次/分，R30次/分，Bp110/80mmHg，平卧位，神
志不清，呼之不应，压眶上有反应，皮肤湿冷，肌肉颤动，巩膜不
黄，瞳孔针尖样，对光反射弱，口腔流涎，肺叩清，两肺较多哮鸣音和散在湿罗音，心界不大，心率60次/分，律齐，无杂音，腹平软，
肝脾未触及，下肢不肿。
• 化验：血Hb125g/L, WBC7.4×109/L, N68%, L30%, M2%, plt156×109k/L
• 诊断： 急性有机磷农药中毒
• 问题：治疗原则 及抢救药物？
Department of pharmacology, Anhui medical university http://www.ahmu.edu.cn
急性中毒：
轻度中毒：M样作用为主
中度中毒：M样+N样作用
严重中毒：M样+N样+严重中CNS症状
慢性中毒:
多数发生于生产农药的工人或长期接触农药的
人员，表现为：头痛、头晕、失眠，偶有肌肉
颤动和瞳孔缩小等 。
【中毒表现】
Department of pharmacology, Anhui medical university http://www.ahmu.edu.cn
1． M样作用
①眼睛 ②腺体 ③ 呼吸系统
④ 胃肠道系统 ⑤泌尿系统 ⑥心血管系统
2. N样作用① 神经节兴奋
② 胃肠道+腺体+眼睛:M样作用占主导地位
③ 心血管:以AD能神经占主导:心肌收缩力增强+血压上升
④ 骨骼肌NMR激动:肌束颤动/肌无力/肌肉麻痹/呼吸肌麻痹
3．CNS症状①早期兴奋为主，后期转为抑制，
②毒晚期:呼吸中枢麻痹+血管运动中枢抑制（致死原因）
Department of pharmacology, Anhui medical university http://www.ahmu.edu.cn
M受体阻断药－阿托品
（迅速对抗M样作用，对中枢症状如惊厥、躁动不安等抑制作用差）
胆碱酯酶复活药－一类能使已被有机磷酸酯类抑制的胆碱酯
酶恢复活性的药物，主要药物有碘解磷定 (Pralidoximeiodide,PAM)和氯解磷定(Pralidoxime chloride, PAM-Cl) 。
【中毒的防治】
Department of pharmacology, Anhui medical university http://www.ahmu.edu.cn
氯 解 磷 定(PAM-Cl) • 胆碱酯酶复活药物中首选药，特点：水溶液稳定，使用方便，
作用极快。• 对老化磷酰化胆碱酯酶难以恢复酶活性。
【作用和应用】 ：
1.恢复胆碱酯酶的活性：形成氯解磷定磷酰化胆碱酯酶，复合物裂
解生成磷酰化氯解磷定，使胆碱酯酶复活。
2.直接解毒作用： 可以与体内游离有机磷酸酯类结合，成为无毒
的磷酰化氯解磷定从尿中排出。
3. 对N样作用症状减轻明显，对中枢昏迷也有一定疗效，对M样作
用影响较小，故应与阿托品合用，以控制症状。
Department of pharmacology, Anhui medical university http://www.ahmu.edu.cn
1.治疗剂量的氯解磷定毒性较小
2.剂量较大时其本身也可以抑制胆碱酯酶，使
神经肌肉传导阻断
【不良反应】
Department of pharmacology, Anhui medical university http://www.ahmu.edu.cn
1. ↓吸收，↑排泄
2. 辅助措施：补液、给氧等
3. 针对性用药：联合、尽早、足量、重复
【急性中毒的解救原则】
Department of pharmacology, Anhui medical university http://www.ahmu.edu.cn
教学基本要求掌握：
1.有机磷酸酯类的中毒机制、中毒表现及其治疗
2.新斯的明的药理作用及临床应用
熟悉：胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程
了解：易逆性抗胆碱酯酶药药物特点
