喉癌生物学特性与功能性外科

韩 德 民韩 德 民

第 21 届世界癌症大会

北京市耳鼻咽喉科研究所首都医科大学北京耳鼻咽喉科学院

首都医科大学附属北京同仁医院耳鼻咽喉头颈外科 2010.08.20

喉癌发病危险因素

癌变HPV HPV

吸烟 吸烟

胃食管 返流

胃食管 返流

放射线 放射线

饮酒 饮酒

职业暴露 饮食习惯 职业暴露 饮食习惯

饮酒

职业

心理

液体 摄入

人口 老化 饮水

源 膳食

尿道 疾病

家族 史

微量 元素

病毒 吸烟

喉癌

生物医学模式 社会心理医学模式

喉癌肿瘤生物学发展历程

个体化个体化治疗治疗

20 世纪末

20 世纪50-70 年

代

19 世纪

19 世纪前 大体形态学

古埃及、古印度、殷周时期细胞形态学

分子生物学酝酿

分子时代

现代分子生物学发展

基因组和后基因组时代

基因重组、信号转导、分子谱学伴随着现代科技的发展而不断深入伴随着现代科技的发展而不断深入

基本特性 分子遗传学

基因谱学

肿瘤细胞分化特征 形态学特征

• 火胶棉结构切片

生物化学特征 生长特征

• 局部生长• 侵袭、转移

基因进展模型• LOH 、突变等

表观遗传变异• DNA 甲基化

蛋白表达改变• EGFR 过表达

肿瘤微环境改变• MMP-2,-9 等

肿瘤免疫逃逸• IL-4,6 、 FasL 等

DNA 拷贝数

• Array CGH

RNA 表达谱 microRNA 表达谱 基因表达标签

寻找分子标志物，提高个体化治疗水准寻找分子标志物，提高个体化治疗水准

个体化治疗

研究现状

抑癌基因发生 D

NA 过甲基化基因功能变异 基因缺失

各基因启动子过甲基化发生率在癌前病变中： 10%(2/20) 、 15%(3/20) 和20%(4/20) ，在喉癌中： 30.0%(9/30) 、 40.0%(12/30) 和36.7%(11/30)

p14

p15

p16

肿瘤发生

Ponder BA, Nature,2001;Herman JG, N Engl J Med,2003

DNA 甲基化研究

抑癌基因发生 D

NA 过甲基化基因功能变异

抑癌基因发生 D

NA 过甲基化

个体化治疗

多药耐药性研究

RT-PCR: 细胞 MDR1 mRNA 水平

Western Blot 检测 SCL-1/TAX中 P-GP 蛋白表达 P-GP 免疫组化

对照组

siRN

A组

结果： sRNAi 可有效逆转 LSC-1/TAX 细胞 MDR 表型，恢复其对各种化疗药物的敏感性

转录水平

蛋白水平

体内试验

Zhigang H,Demin H. J Otolarygol, Head Neck Surg ， 2009

个体化治疗

DNA

RNA 蛋白

miRNA

Bockmuhl,2002 ； Chung,2004 ； Xie HL,2010 ； Roepman,2005 ； Huang ZM,2009;Leite KR,2009

DNADNA 、、 RNARNA 和蛋白质水平均有报道 和蛋白质水平均有报道

N0 淋巴结转移预测研究个体化治疗

N0 患者

N+ 患者

预测基因表达谱

预测淋巴结是否转移

整体预测准确率 (74%)

N0 预测准确率 (>90%)

Paul, et al. Nature Genetics, 2005.

研究结论有待于规模性临床验证

N0 淋巴结转移预测个体化治疗

N0 患者

N+ 患者

13 个差异表达

micro-RNA 功能学和机制研究

RT-PCR 验证

p=0.0006

p<0.0001p<0.0001 p<0.0001

-8

-7

-6

-5

-4

-3

C

t re

lativ

e to

U6

非 淋 巴 结 转 移 组 淋 巴 结 转 移 组

hsa-miR-634 hsa-miR-494hsa-miR-223 hsa-miR-30d

随访＞ 5 年

110 例，随访＞ 5

年

初步研究表明初步研究表明 micro-RNAmicro-RNA 与淋巴结转移相关与淋巴结转移相关

淋巴结转移与 micro-RNA

个体化治疗

喉癌治疗

• 超分割放疗• 三维适形调强放疗

•免疫治疗•基因治疗•肿瘤疫苗？

• 喉部分切除术• 激光手术• 喉次全及喉全切除术• 喉癌术后功能重建术

• 新化疗药物• 免疫导向化疗

喉癌治疗方式

外科治疗历史

在保留正常声门的前提下去除病变，尽量保留器官的功能，力

求不把一个残疾人推向社会。

——Justo M. Alonso 1954 《喉癌》

根据喉癌不同类型的生物学特性，在完整切除肿瘤的前提下，

最大限度保留喉功能，让患者积极融入社会。

—— 韩德民 2002 年 《喉癌外科学》

治疗方式伴随理念转化而进步治疗方式伴随理念转化而进步

历史回顾

1873 年

1878 年

• 维也纳学者 Theodore Billroth 首次报道声门下型喉癌喉全切除术

• Billroth 第一例喉垂直部分切除术

1886 年

•德国学者 Fraenkel 经口切除早期声门癌

1939 年

•乌拉圭学者 Alonso 声门上喉部分切除术

1970 年

• Arslan 等：环状软骨上次全喉切除术

1980 年

•Pearson 近全喉切除术

1851 年

• 纽约学者 Gurdon Buck 首次报道喉癌喉正中切开术（喉裂开术 ）

喉癌功能性手术四要素

术前对病变 范围精确评估确保手术切除局部控制率保留一侧完整的“环杓关节”

环状软骨、杓状软骨、周围喉内肌、 喉上神经、喉返神经 ......

高质量的缺损修复技术

Ralph P. Tufano, MD. Otolaryngol Clin N Am. 2002

国内治疗情况地域 作者 部分切除术 /

全喉切除术全喉切除生存率

喉部分切除生存率

年

哈尔滨 贾深汕 (1988) 41/161(26%) 77% 77% 3 年沈 阳

郭志祥 (1988) 38/168 (23%) 52% 90% 3 年

上 海

黄维庭 (1990) 11/111(10%) 36% 73% 5 年

广 州

曾宗渊 (1990) 5/227 (2%) 65% 40% 5 年

北 京

屠规益 (1992) 317/653(49%) 73% 71% 5 年

沈 阳

费声重 (1993) 242/622(39%) 66% 78% 5 年

济 南

董 频 (1993)

130/199(65%) 47%

太 原

李刚中 (1993) 168/260(65%) 82% 68% 5 年

北 京

韩德民 (1997) 186/314(59%) 65% 73% 5 年

济　南 张立强 (2002) 521/625(83%) 77.4% ５年

喉部分切除术

85.4%

80.7% 79.2%

65.2%

83.6%

76.3%

50.0%

60.0%

70.0%

80.0%

90.0%

100.0%

喉部分切除术 喉全切除术 总体

3年生存率5年生存率北

京同仁医院

预后：区域复发、局部复发、切缘阳性、肿瘤形态（外生、浸润）

573 例（ 1991-2004）

微创外科历史回顾

1886年

1970s

1978 年

•德国学者 Fraenkel应用间接喉镜经口腔切除喉癌的早期病变。

• Polanyi 、 Jako

•激光 + 喉显微外科治疗声门型喉癌

• Vaughan

• 激光 + 喉显微外科治疗声门上型喉癌

1995年 • Zeitels SM

• 嗓音显微外科

思维方式转变从“根治性理念”到

“功能性理念”过渡……

微创外科技术（精细完美）

内环境稳定，最小切口 激光切割……

传统外科技术 常规切口 开放术式 经验探索 刀剪切割

微创外科源于……

近期优点手术损伤小 住院时间短患者恢复快 功能保全好

激光显微手术

声门型喉癌

94100

96 95

8389

75

89

80 80

5年局部控制率 5年生存率

Tris T1a T1b T2 T3

同仁医院

1992 年～ 2004 年

声门型喉癌 572例

62 例局部复发 吸烟、声带运动、跨区受累、前联合受累及 T 分期与术后复发相关 前联合受累为独立危险因素 (P=0.002, RR=3.457, 95% CI: 1.562-7.647)

激光治疗效果

声门上型喉癌

5 年局部控制率5 年生存率

T1 T1 T2T2

90.9 89.078.2

95.6同仁医院1995 年 2 月～ 2005 年 6月声门上型喉癌患者 32 例随访术后随诊 3 年以上

结果K-M法 5 年生存率 90.6%

喉局部和颈部 5 年控制率为 90.3

％

激光治疗效果

激光外科控制率研究 随访 患者数 分期 控制率（%）

局部控制率

局部控制率（保留喉）

最终局部控制率

Stelner,1993 中位 78月 159 pT1s-pT2 94 90 -

Ruder and werner,1995

平均 40月 888108

114

pT1spT1apT1bpT2

pT1s-pT2

100928088

96

-----

Perettl,2000 平均 76月 219223

140

pT1spT1pT2

pT1s-pT2

81827480 97

95(5 年 )87(5 年 ) 91(5 年 )

-

Spector,1999 最少 3 年 61 T1 77 90 93

Motta,1997 最少 5 年 321158

T1T2

8260

8967

--

Gallo,2003 最少 3 年 121224

T1sT1aT1b

1009491

100100100

---

Pradhan,2003 最少 18月 521713

T1aT1bT2

906677

948892

---

影响微创治疗疗效分析

术中肿瘤可暴露程度

术前患者的充分评估

术者的专科熟练训练

完善可靠的手术设备

不同激光的切割效应

喉癌微创外科的研究趋势

掌握喉癌生物学特性

尽量减少不必要创伤

要合理利用微创技术

展 望

喉癌地域差异性的流行病学调研 喉癌生物学特性研究的不断深入开展新项目要以循证医学为基础多学科携手合作开展综合性治疗依据生物特性制定个性化的方案全国性多中心大样本前瞻性研究

喉癌诊断治疗研究喉癌诊断治疗研究 方兴未艾！方兴未艾！