第四章 缩合反应Condensation Condensation

ReactionReaction

定义：两个及两个以上有机化合物通过反应形成一个新的较大分子或同一分子内部发生分子内的反应形成新分子的反应称为缩合反应。

用途：形成新的碳 - 碳键或碳 - 杂键

缩合反应 (C-C 键形成 )- 羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应- 羟烷基、 - 羰烷基化反应•亚甲基化反应,- 环氧烷基化反应•环加成反应

第一节 α- 羟烷基、卤烷基、

氨烷基化反应

4.1.1 - 羟烷基化反应•4.1.1.1 Aldol 缩合 [ 醇醛 ( 酮 ) 缩合 ]

•4.1.1.2 不饱和烃的 - 羟烷基化反应 (Prins

反应 )

•4.1.1.3 芳醛的 - 羟烷基化反应 ( 安息香缩

合 )

•4.1.1.4 有机金属化合物的 - 羟烷基化

1.Aldol 缩合 ( 醇醛缩合、羟醛缩合反应 )

在稀酸或稀碱催化下 ( 通常为稀碱 ) ，一分子醛 ( 或酮 ) 的 - 氢原子加到另一分子醛 ( 或酮 ) 的氧原子上，其余部分加到羰基碳上，生成 - 羟基醛 ( 或酮 ) ，这个增长碳链的反应称为Aldol 缩合反应。

+5¡æ

NaOH10%

CH3 C

OH

CH2 C H

O

H

CH3 C H

O

CH2 C H

O

H

反应机理碱催化

HO + H CH2CH

O

HOH + CH2 CH

O

CH2 CH

OStep 1

烯醇负离子Step 2

CH3CH

O

CH

O

CH2

CH2 CH

O

CH3CH

O

CH2CH

O

An alkoxide ion

Step 3

CH3CH

O

CH2CH

O

HOH

CH3CHCH2CH

OH O

OH

Stronger base Weakerbase

碱催化利于醛的缩合，而不利于酮的缩合。

反应机理碱催化

Step 4

活性：酮 < 醛

CHO

C3H7

115¡æ

H2OOHC (CH2)3 CH CHO

C3H7

CH C CH3

O

CH3C

CH3

I2»òH3PO4CH2 C CH3

O

CH3C

CH3

OH

Ba(OH)2H2C C CH3

O

H

+CH3 C

CH3

O

62%

71%

+

30¡æ

80¡æ

25¡æ

NaOH(CH3)2CHCHOCH3CH2CHO CH3CH2CH C CHO

CH3

CH3OH

+ (CH3)2CHCHOCH3CH2CHONaOH

(CH3)2CHCH C CHO

CH3

CHCH2CHOH3C

H3C+ CH3COCH3

NaOHCHCH2CH

H3C

H3CCHCOCH3

60%

酸催化：

CH3CCH3

O

+ H Cl CH3C CH2

OH

H + Cl CH3C CH2

OH-HCl

CH3C CH2

OH

+ C

CH3

CH3

OH CH3C CH2

OH

C

CH3

CH3

OH

羰基质子化及烯醇的生成

烯醇进攻质子化的羰基

CH3C CH2

OH

C

CH3

CH3

OH CH3C CH

O

C

CH3

CH3

OH2

H-H2O, -H

CH3CCH

O

CCH3

CH3

酮的缩合反应常在酸催化下进行。

1 ）自身缩合 （一般用碱性催化剂）

CH3CH2CH2CH

OH

HC CHO

CH2CH3

CH3CH2CH2CH C CHO

CH2CH3

2CH3CH2CH2CHO

NaOH25℃

NaOH80℃

OH

O OOH3PO4

O

+Al(t-BuO)4

应用： 2- 乙基己醇（异辛醇）的生产

2CH3CHO5% NaOH

15~18oCCH3CH=CHCHO

H2/Ni

140~150oC

CH3CH2CH2CHO10% NaOH

70~80oCCHO

H2/Cu

160oCOH

2 ） Claisen-Schimidt 反应芳醛和脂肪族醛、酮在碱催化下缩合而成α 、 - 不饱和醛、酮的反应。

C6H5CHO CH3COC6H5+NaOH/H2O/EtOH

15~30¡æC C

C6H5

H

H

COC6H5

C6H5CHO +CH3 C CH3

O10%NaOH

25~30¡æC C

C6H5

H

H

COCH3过量

(85%)

65 ％－ 78 ％

• 反应机理

机理：

Claisen-Schmidt 反应产物通常为反式构型

PhCHO + MeCOPhOH-

C=C

COPh

Ph

H

H

PhCHO + MeCOCMe3OH-

C=C

COCMe3

Ph

H

H

PhCHO + MeCOCH2Me

OH-

H+

PhCH=CHCOCH2Me

PhCH=C(Me)COMe

催化剂不同，反应方式也不同

O CHOCH3 C CH3

O

NaOH/H2O

+

O C CH

COCH3HCHO

CHO

CH3CH2COCH2CH3+

EtONa

CH3

O

CH3

(60%)

3 ）定向醇醛 ( 酮 ) 缩合•醛或酮与具位阻的碱如 LDA( 二异丙胺锂 ) 作用，形成烯醇盐再与另一分子醛或酮作用，

•醛、酮转变成烯醇硅醚，在 TiCl4 催化下与另一分子醛、酮分子作用，

•醛、酮与胺形成亚胺，与 LDA 形成亚胺锂盐，再与另一分子醛、酮作用。

C3H7COCH3LDA/THF-78¡æ C3H7 C CH2

OLi

C3H7C CH2 CH(CH2)2CH3

O OH

1)

2)

CH3(CH2)2 C H

O

H3O

CH3CH2CH2CHO C6H5CH2CH CH O Si(CH3)3+

1)

2) H2O

TiCl4/CH2Cl2, -78¡æCH3CH2CH2CH

OH

CHCH2C6H5

CHO

TsOH/PhHCH3CH2CH2CH CCH2C6H5

CHO

65%

78%

亚胺法：NH2

CH3CHO + H3CHC N

H2C CH

N

-H2O

LDA

H3CH2CHCH2C C

HHO

N

H3CH2C CH

H2C

HO

C H

O-H2O

CH3CH2CHO

4 ） Tollens 缩合 ( 羟甲基化反应 ) 含有 - 氢的醛或酮在 Ca(OH)2 、 K2

CO3 、 NaHCO3 等碱的存在下，用甲醛处理，在醛、酮的 - 碳原子上引入羟甲基的反应称为 Tollens 缩合反应。

HCHO CH3COCH3Ï¡N aOH

40~42¡æ+

CH2

OH

CH2 COCH3

COOH

COOH

H2OCH2 CH COCH3

(45%)

第一节 α- 羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、α-羟烷基化

1 Aldol 缩合 ii ）不同的醛酮之间的缩合

¿¨Äá²éÂÞ·´Ó¦£º¦ÁλÉÏÎÞ»îÆÃÇâµÄÈ©ÀàºÍŨNaOH

2RCHO + OH- RCH2OH + RCOO-

»òKOH£¨»ò´¼£©×÷ÓÃÉú³É´¼ºÍËá

CH3CH

O

HOH2C C CHO

CH2OH

CH2OH

HOH2C C CH2OH

CH2OH

CH2OH

HCHOCa(OH)2+ 3HCHO + (HCOO)2Ca

Ca(OH)2

¼¾ÎìËÄ´¼

应用

CH3CHO

+

HCHOCa(OH)2

HOCH2 C CH2OH

CH2OH

CH2OH

HCOOH

4+

O

5 HCHO+CaOH2O

O

HOCH2

HOCH2

CH2OH

CH2OH+ HCOOH

(57%)

(85%)

Robinson 环化反应• 反应机理 本反应分为两步，第一步是 Michael 加成反应，第二步是羟醛缩合反应。

H H

O

H2C

H

O

H

OO

H

OHO

H2O

- OH-

H

OHO

+ OH- H

OHOH2O

H

OHO H H

O H

OHO

O

H2O

H

OHO

HO

5) 分子内羟醛缩合和 Robinson 环化反应

具 alpha 活泼氢的二羰基化合物可发生分子内羟醛缩合，生成环状化合物。

脂环酮与 alpha,beta- 不饱和酮发生迈克尔加成，之后进行分子内羟醛缩合，得到增环产物，称为 Robinson缩合，常用来合成稠环化合物。

Robinson 环化反应• 含活泼亚甲基的环酮与 α,β- 不饱和羰基化合物在碱存在下反应，形成一个二并六员环的环系。

• 是 Michael 缩合与分子内 Aldol 缩合的结合。

Michael 缩合 Aldol 缩合

Robinson 环化反应• 反应实例

71%

Robinson 增环反

应

OCH3

OPhH´øË®

NH

O

CH3

O

CH2CH2COCH3

KOH/CH3OH

O

CH3

O

+ CH2 CHCOCH3

63~65%

4.1.1.2 不饱和烃的 - 羟烷基化反应 Prins 甲醛 - 烯加成反应

在无机酸催化剂存在的条件下，甲醛和烯烃加成得到 1,3- 二醇，进一步和甲醛反应生成环状缩醛的反应称为 Prins 甲醛 - 烯加成反应。

O

O RHCHO

CH

CH2

CH2HO

HOR

H2OH

+ HCHORCH2 CH2

机理 : 烯烃上的亲电加成。加成后，脱氢得到 alpha- 烯醇；水合得到 1,3- 二醇； 1,3- 二醇继续与醛反应生成缩醛。 Prins 反应三种产物的生成：

HCl 作催化剂

CH2OH

Cl

CH2OH+ HCHO

HCl 中间体

HClR CH

HC

Cl R'O O

R

R'

H2C OH R CH

HC

Cl R'

H2C Clor

生成 γ- 氯代醇

CH CH2 + 2 HCHOH2SO4

93¡æ,7h OO

OO

Na/BuOH/tol

(89%)

CH2CH2CH2OH

H2/CuCr2O4/EtOH

200~208¡æ,¼Óѹ(85%)

(86%)

4.1.1.3 芳醛的 - 羟烷基化反应 安息香缩合反应

芳醛在氰化钾 ( 钠 ) 催化下加热，双分子缩合生成 - 羟基酮的反应称为安息香缩合反应。

2C6H5CHONaCN/EtOH/H2O

Ph7~8, C6H5C CHC6H5

O OH

(96.5%)

反应机理：氰基负离子加成到芳醛羰基上，得到氧负离子，经氢转移得到碳负离子，再加成到另一分子芳醛的羰基上，最后再消除氰基，得到 alpha- 羟基酮。

C

OH

CNR

中间体

芳环上有烷基、烷氧基、卤素和羟基等供电子基可促进反应 , 自身缩合，生成对称的 α-羟基酮

当 R 为吸电子基团时有利于反应但不能生成对称的 α- 羟基酮 , 能与苯甲醛反应生成不对称的α- 羟基酮。

(CH3)2N CHO + CHO

CN/EtOH/H2O(CH3)2N C CH

O

OH

O CHO

2

N

S

C12H25.Br /Á×ËáÑÎ

pH=8 r.t. ¼¸·ÖÖÓ

O CH C O

OOH (80%)

2C6H5CHO C6H5- C- CH- C6H5

O OH

NaCN, EtOHreflux, 1.5h

2CH3- C- C- H

O OCN-

CH3- C- CH- C- C- CH3

O OH O O

2

O CHO

CN-

O CH C OOH O

4.1.1.4 有机金属化合物的 - 羟烷基化 Reformatsky 反应

醛或酮与 - 卤代酸酯在金属锌粉存在下缩合而得到 - 羟基酸酯或脱水得 ,-

不饱和酸酯的反应称为 Reformatsky 反应。

C OR1

R2

X C COOR5

R3

R4

+1)

2)

Zn

H3O

C CR1

R2

COOR5

OHR3

R4

H2OC C

R1

R2

COOR5

R3

( 若 R4=H)

机理

- 卤代酸酯的活性顺序为： ICH2COOC2H5>BrCH2COOC2H5

>ClCH2COOC2H5

X C COOC2H5

R1

R2

CHCOOC2H5X

R1

XCH2COOC2H5

>

>

CH3CHO + BrCH2COOC2H5

Zn/(CH3O)3B/THF

r.t. CH3 CH CH2COOC2H5

OH (95%)

除 Zn 以外，还可用 Mg 、 Li 、 Al 等金属如：

CH2COOC2H5C6H5CH

OH

HN[Si(CH3)3]2+LiCH2COOC2H5

-78¡æTHF

+

+-78¡æTHF

LiCH2COOC2H5

LiN[Si(CH3)3]2

C6H5CHO

CH3COOC2H5

CHCOOC4H9 tC(C6H5)2OH

CH3

+ (C6H5)2COCH3CHCOOC4H9 t

Br

Mg +

(81%)

(91%)

Reformatsky 的应用•合成 - 羟基羧酸酯

•合成 - 羟基羧酸

•醛、酮增长碳链的方法之一

CHO CHCOOC2H5Br

R

+

Zn/PhH/Et2OCH CHCOOC2H5

OH

R

H2OCH CCOOC2H5

R»¹Ô

CH2CHCH2OH

RÑõ»¯

CH2CHCHO

R

维生素 A 生产路线

Grignard 和 Normant 反应 Grignard 试剂和 Normant 试剂与羰基化合物 ( 醛、酮 ) 反应，生成相应的醇类的反应。

+R X Mg(C2H5)2O

RMgX

C C XR1

R2

R3THF

40~50¡æ+ Mg C C MgX

R1

R2

R3

Grignard 试剂

Normant 试剂

4.1. 2 - 卤烷基化反应Blanc 氯甲基化反应

芳香化合物用甲醛、氯化氢及 Z

nCl2 或 AlCl3 或质子酸处理时，在环上

引入氯甲基的反应称为 Blanc 氯甲基化反应。ArH HCHO HCl

ZnCl2ArCH2Cl H2O+ + +

反应机理 :甲醛为缩合试剂

氯甲基甲醚为缩合试剂

ArCH2Cl 可转化为： ArCH2OH, ArCH2OR, ArCHO, ArCH2CN, ArCH2NH2(R2) 及延长碳链由反应机理可知，芳环上由给电子基是可促进反应，而含有硝基等吸电子基是反应不易进行，如间二硝基苯和对硝基氯苯不发生 Blanc 反应。与甲醛相比，氯甲基甲醚活性更高。如果用其它醛代替甲醛，则得到氯甲基烷基衍生物。采用强烈的反应条件可以实现多卤烷化。活泼的芳烃( 如酚和芳胺 ) 还可以发生进一步缩合，得到二聚物乃至高聚物。

ArH + HCHO HCl/ZnCl2 ArCH2Cl

ArCH2OH ArCHO[O]

ArCH2CN ArCH2COOHH2O(H+)

ArCH2NH2

ArCH2NR3Cl

ArCH2Cl

NaOH

KCN

NH3

R3N

CH2Cl

KCN

CH2(COOC2H5)2/EtO

CH2CN CH2COOH

CH2Cl

CH2CH(COOC2H5)2 CH2CH2COOH

ArCH2ClCH2(COOC2H5)2

Et2OArCH2CH(COOC2H5)2

ArCH2CH2COOH△ -CO2

水解

COCH3

OH

H3COC

OH

ClH2C

COCH3

OH

ClH2C CH2Cl

HCl/ZnCl2HCHO 30℃

HCHO 70℃HCl/ZnCl2

＊

位阻小

4.1.3 - 氨烷基化反应•Mannich 反应

•Pictet-Spengler 反应

•Strecker 反应

Mannich 氨甲基化反应 含有活泼氢原子的化合物和甲醛及胺进行缩合作用，结果活泼氢原子被 - 氨甲基取代，得到 - 氨基酮类化合物 ( 常称为 Mannich 碱 ) 的反应称为 Mannich 氨甲基化反应。

.HCl

++

RCOCH2CH2NCH3

CH3

H2O

.HClHNCH3

CH3HCHORCOCH3

• 含活泼氢原子的化合物有：酮、醛、

酸、酯、腈、硝基烷、炔、酚及杂环

化合物

• 醛可以是：甲醛、三聚甲醛、多聚甲

醛及活性大的脂肪醛和芳香醛

• 胺可以是：仲胺、伯胺及氨

机理

亲电取代反应H++

R2N CH2+

H+ HCHO

R'CH2NR2CH2NR2R'H

H2O R2NCH2

R2NCH2OHR2NH

CH2O H2C

OH

NR2H+

CH2=NR2

C C

O

CH C

OHH

C C

OHH

CH2 + C C

OH

R2N CH2

H2C C

O

+ H+

H+ H+

+R2NH

R2N

影响因素 :胺 :仲胺氮上只有一个氢，反应产物单一，而氨或伯胺，产物复杂，伯胺发生两次反应。

最常用 二乙胺

哌啶 吗啉 吡咯烷

HNCH3

CH2

HCl HN HN O HN、、 、 、

含有两种 α-H 的不对称酮反应发生在多取代 α 碳上

α ， β- 不饱和酮的反应发生在饱和的 α 碳上

酚类和活化芳杂环，氨甲基进入电荷密度较高的位置

H3C C CH3

O

H3C C CH2CH2NHCH2

O

HCl

H3C C CH3

O

+ HCHO + CH3NH2HCl

HCHO+ H3C C CH2CH2

O

H3C C CH2CH2

O N CH3

N

H3C

CH3

H3CC

O

O

N

HO

CH3

H3CC

CH3

O N

CH3

CH3

H3CC

OAldol -H2O

OH

OCH3

H3CNH

H3CHCl

OH

OCH3

NH2C CH2N+ 2HCHO +

强极性供电基

中等极性供电基

OCH3

CH2N(CH3)2

+

OCH2N(CH3)2(H3C)2NH2C

OCH3

+ (CH2O)3 + (CH3)2NH.HClH2O

回流

70% 30%

CH3

用途•制备 C- 氨甲基化产物

•Michael 加成的反应物

•转化 ( 如亲核试剂置换 )

•制备多一个碳的同系物

NCH3 OH, CO2

NCH3 O

COOH

COOH

++

-2

pH=5

COOH

COOH

OH2NCH3

CH2

CH2

CHO

CHO

(90%)

颠茄酮

30~40¡æNH

(CH3)2NHHOAc

NH

CH2N(CH3)2

+ HCHO+

(95%)

NH

CH2COOHHCl/H2O

N

CH2CNNaCN/H2O/EtOH

NH

CH2N(CH3)2

(70%)

N

CH2

NaOH /Tolheat- (CH3)2NH

CH3CONHC(COOC2H5)2

NH

CH2C(COOC2H5)2

NHCOCH3

NH

CH2CHCOOH

NH2

NH OH HCHO

NH

NH OH

N

N

CH2

CH2

抗疟疾药常洛林

OH

(CH3)2NH

OH

CH2N(CH3)2

H2/Ni,EtOH

+ HCHO +

OH

CH3(42%)

O

CH2N2CrO3/HOAc

O

O

CH3

75%

Pictet-Spengler 四氢异喹啉类合成反应

- 芳基乙胺和羰基化合物在酸性

溶液中缩合生成 1,2,3,4- 四氢异喹啉的

反应称为 Pictet-Spengler 反应。

是 Mannich 氨甲基化反应的特殊例子。

HRO

RONH

R'

RO

RON

HC

R'

R'CHORO

RONH2

NH2

NH

R1O

R2O

R1O

R2O

R

H

OH

RN

R1O

R2O HOH

R

H

N

R1O

R2O HOH2

R

-H2ON

R1O

R2O H

R

N

R1O

R2O

R

HH

N

R1O

R2O

R

HH

β- 芳基乙胺在酸性条件下首先和羰基化合物缩合脱水生成亚胺中间体，然后发生亲电取代反应形成环化产物四氢异喹啉

Strecker 氨基酸合成反应 醛或酮用氰化钠及氯化铵处理可一步得到 - 氨基腈，水解生成 - 氨基酸的反应称为 Strecker 氨基酸合成反应。该反应是制备 - 氨基酸的方便方法。

ONaCN NH4Cl C

CN

NH2

Ë®½âC

COOH

NH2

+ +

蛋氨酸可能是用此法生产的产量最大的氨基酸

第二节 β- 羟烷基、 β- 羰

烷基化反应

4.2.1 - 羟烷基化反应

•4.2.1.1 芳烃的 - 羟烷基化

•4.2.1.2 活性亚甲基化合物的 - 羟烷基化

•4.2.1.3 有机金属化合物的 - 羟烷基化

4.2.1.1 芳烃的 - 羟烷基化 在 Lewis 酸 ( 如 AlCl3 、 SnCl4

等 ) 催化下，芳烃与环氧乙烷发生 Frie

del-Crafts 反应，生成 - 芳基乙醇的反应。Ar H CH2 CH2

O

AlCl3Ar CH2CH2OH+

如果是单取代的环氧化物，则反应优先发生在已取代的碳上，可能与碳正离子的稳定性有关

构型反转

4.2.1.2 活性亚甲基化合物的 - 羟烷基化 活性亚甲基化合物与环氧乙烷在碱催化下发生羟乙基化反应。eg: H2C(COOC2H5)2 CH(COOC2H5)2

CH2 CH2

O/EtOH

C2H5OH

EtONa

HC COOC2H5

COOC2H5

CH2CH2OH

O

COOC2H5

O (70%)

单取代的环氧化物，反应优先发生在未取代的碳上

SN2机理

4.2.1.3 有机金属化合物的 - 羟烷基

化

2

CH2 CH2

O

1.

2.

C4H9MgBr

H2OC4H9CH2CH2OH

CH CH2

O

C6H51.

2. H2O

CH3MgIC6H5CHCH2CH3

OH

CH CH2

O

CH3 (CH3)2CuLi

(C2H5)2O, 0¡æCH3CHCH2CH3

OH(89%)

(62%)

4.2.2 - 羰烷基化反应 4.2.2.1 Michael 亲核亚甲基加成反

应 活泼的亚甲基化合物在碱催化作用

下，和 ,- 不饱和酮、酯或腈的活泼碳 - 碳

双键的加成反应称为 Michael 亲核亚甲基加

成反应。

A 、 A' 、 A" 为 -CHO, -COR,

-COOR,-CONH2 , -CN, -NO2 ,

-SOR,SO2R 等吸电子基团

A CH C C A"

A' H

+ C C A"A CH2 A'

机理+CH2(COOC2H5)2 C2H5ONa CH(COOC2H5)2

Na

Ph CH CH C OC2H5

CH(COOC2H5)2

O

Ph CH CH C OC2H5

CH(COOC2H5)2

O

C2H5OHPh CH CH2 COC2H5

CH(COOC2H5)2

O

PhCH CH C OC2H5

O

+ CH(COOC2H5)2

C2H5O+

碱催化剂：醇钠 ( 钾 ) 、氢氧化钠 ( 钾 ) 、

金属钠砂、氨基

钠、

氢化钠、哌啶、

三乙胺、

三氯化铁以及季

铵碱等。

催化剂量： 0.1~0.3当量

不对称酮的 Micheal 加成

O

COOH

O

R

O

R

+ H2C CH

C OCH3

O

CH2CH2COCH3

O

在取代基多的一侧取代

O

CH3

+NH

NCH3

+ H2C CH

COCH3

O

在取代基少的一侧反应

主要应用：

•引进三个碳原子的侧链

•合成二环或多环不饱和酮类

O

CH3

CH2CH2COOCH3

CHCN

C2H5

CH2 CHCNKOH/MeOH

90~95¡æ

CH5C2

CN

CH2CH2CN

+

O

CH3CH2 CHCOOCH3+

t BuOK/t BuOH

100%

53%

OCH2N(CH3)2

O

CH2CH2NO2

O

CH2

+ CH3NO2

EtONa

先生成

O

OH

O O

OH

O

NO2CH

CH2COCH3

+ O2N CH=CH-COCH3130℃

O

O

O

H3CO

+ Et N

Et

CH3

CH2CH2 CCH3

OO CH3

CH2CH2 CCH3

O

OCH3

O

H3C

OH

O O

NaOEt

EtOH

Aldole H2O

α, β- 烯肟的反应：

4.2.2.2 金属有机化合物的 β- 羰烷基化

金属有机化合物可与 α, β- 不饱和羰基化合物进行1,4- 亲核加成，得到 β- 羰烷基化合物。区域选择性问题：实际上，上述反应既可得到 1,4-加成产物，也可得到 1,2- 加成产物。一般认为，不稳定的碳负离子 ( 甲基锂等 )容易发生 1,2- 加成；而稳定的碳负离子和烯醇式通常发生 1,4- 加成。由此可知， 1,2- 加成应为动力学控制，而 1,4- 加成应为热力学控制。催化量的亚铜盐的存在可以提高 Grignard 试剂的1,4- 加成的选择性：

亚铜盐催化的自由基机理：甲基溴化镁对 3-戊烯 -2- 酮的加成

第三节 亚甲基化反应

4.3.1 Wittig 反应4.3.2 Wittig-Horner 反应4.3.3 Knoevenagal 反应4.3.4 Stobbe 反应4.3.5 Perkin 反应4.3.6 Erlenmeyer-Plöchl 反应

Wittig 羰基成烯反应 醛或酮与烃代亚甲基三苯膦反应，醛、酮分子中羰基的氧原子被烃代亚甲基所取代，生成相应的烯类化合物及氧化三苯膦的反应称 Wittig 羰基成烯反应，其中烃代亚甲基三苯膦称为 Wittig 试剂。

制备

RX ： RBr 溶剂： Et2O 苯 DMF DMSO

碱： NaNH2 RONa n-BuLi

R3CH

R4

X Ph3P CHR4

R3

X

Ph3P CR4

R3

Ph3P CR4

R3

Ph3P +n-BuLi

除季鏻盐外，膦酸酯、硫代膦酸酯和膦酰胺也可作为 Wittig试剂的前体

C OR3

R4

(R)3P CR1

R2+

CR3

R4 R2

R1C (R)3P O+

R ：烷基、芳基、烷氧基、哌啶基、吗啉基等

R1,R2,R3,R4 ：氢、烷基、烯基、芳基、

含有各种官能团的芳基和烷基等。

影响因素 • 醛、酮和酯都可反应，但醛最快而酯最慢。底物分子中的烯、炔、羟基、芳香族硝基、卤素、酰胺基等官能团不受影响。

• Wittig 试剂上的吸电子基 , 如酯基、氰基和磺酰基等可提高其稳定性，但反应活性降低。

• 使用的碱可以是丁基锂、氨基钠、氢化钠、醇钠和叔胺等。

• 非质子极性溶剂利于反应进行，常用的有 THF 、DMSO 、 DMF 和 HMPA 等。

C OR3

R4

(C6H5)3P CR1

R2+

CR3

R4

R2

R1C(C6H5)3P

O

(C6H5)3P

O

CR1

R2

R4

R3C

R4

R3C

R2

R1C

+ (C6H5)3PO

Wittig 反应的特点：•羰基被碳 - 碳双键代替形成立体专一性的烯类

•和 α_ 不饱和醛或酮反应，一般不发生 1,4- 加成，

可利用此性质来合成共轭多烯化合物，如叶红

素、维生素 A 等的合成

•合成的双键能位于在能量不利的位置

立体化学 • Wittig 反应得到的烯烃可有 Z、 E两种构型，分别由苏式和赤式 ( 在 Fischer投影式中，两个相邻的手性碳原子上如有相同的原子或基团，它们不在同一边的称为苏式，在同一边的称为赤式， )中间体消除得到。

Wittig 反应的立体选择性参考表

反应条件 低活性试剂 高活性试剂

极性溶剂

无质子

选择性差，以 (E)式为主 选择性差

有质子

生成 (Z)式的选择性增加

生成 (E)式的选择性增加

非极性溶剂

无盐 高选择性， (E)式占优势

高选择性， (Z)式占优势

有盐 生成 (Z)式的选择性增加

生成 (E)式的选择性增加

   

Witting 反应的应用（增长碳链）

CH3

O CH3CH2+

DMSO

莰酮

Ph3P=CH2

Ph3P CHCH2CH2CH2COPh

Ph

DMSO

88%

O + Ph3P CH

COEt

O

位阻大 ,不反应

O CHOCH3 CHO

+H2O

H+

金刚 利用此结构可制醛 醚水解

Ph3P=CHOCH3

维生素 A 的合成

4.3.2 Wittig-Horner 反应用亚磷酸酯代替三苯基膦所制得的磷 Ylide 与醛酮反应。

机理：与 Wittig 反应类似，加成后的消除步骤略有差别。

4.3.3 Knoevenagel 反应( 羰基 α- 位亚甲基化）

H2CX

Y

R1C

R2

OR1 CR2

CY

X+

B£º+ H2O

碱性催化剂是：氨、胺、吡啶、哌啶、二乙胺、氢氧化钠等

含活泼亚甲基的化合物与醛或酮在弱碱性催化剂 ( 氨、伯胺、仲胺、吡啶等有机碱 ) 存在下缩合得到 α, β- 不饱和化合物。

机理：

烯烃收率与反应物活性、位阻、催化剂种类、配比、溶剂、温度等因素有关。

位阻影响：醛比酮好，位阻小的酮比位阻大的酮好

H2CCN

CN

OCH3

CHO

H3C CH3C

CCNCN

(H3C)3CC

H3CC

CN

CN

+

CH3OCH3

(CH3)3OCH3H2NCH2CH2COOH

PhH/△

H3CO

HC C

CN

CN

92%

48%

98%

①酸性很强，活泼

例：例：例：例：

H2CCN

COOEtH2C

CN

CN£¬

O

+ H2C

CN

COOEtC

CN

COOEt

NH

弱碱

H2CCN

CN H3CC

H3CH2CC

CN

CN

CH3COCH2CH3 +AcONH4

苯带水

② 活性稍弱于①

例：例：例：例：

H2CCOOEt

COOEtCH3CCH2COEt

O O

£¬

OH

CHO

H2CCOOEt

COOEt

OH

HC C

COOEt

COOEt

O O

COOEt

+

NH

EtOH酯化反应

△

NH2

CHO

OMe

MeO

H2CCOOEt

COOEt

NH2

HC

OMeMeO

CC

COOEt

CH3

O

OMeMeO

N CH3

COOEt

+NH

制备喹啉的一种方法

③ 用醇钠强碱作催化剂

例：例：例：例：

CH2CN

,

CHOHC C

CN

Ph

+ PhCH2CNEtONa

丙二酸与醛的自行缩合物受热即自行脱羧，是合成 α ， β- 不饱和酸的较好方法之一

例：例：例：例：

CHO + CH2(COOH)2CH=CHCOOH

56 ％O

+ H2C

CN

COOH C

CN

COOHAcONH4

苯带水

CH2

CN

65%-76%

91%

4.3.4 Stobbe 缩合 ( 羰基 α- 位亚甲基化）

• 丁二酸双酯与羰基化合物在碱存在下缩合，得到 α-亚甲基丁二酸单酯的反应，称为 Stobbe 缩合。

某些 β- 酮酸酯和醚的类似物也可与醛或酮反应，得到Stobbe 缩合产物

4.3.5 Perkin 反应：肉桂酸的合成 ( 羰基 α- 位亚甲基化）

• 芳香醛与脂肪酸酐在脂肪酸碱金属催化下缩合，得到 beta- 芳基丙烯酸类化合物肉桂酸 ( 衍生物 )的反应称为 Perkin 反应

4.3.6 Erlenmeyer-Plöchl 反应 ( 羰基 α- 位亚甲基化）

第四节 α， β 环氧烷基化反应

Darzens 缩水甘油酸酯的合成反应

醛或酮在碱存在的条件下和 -

卤代酯缩合生成 ,- 环氧羧酸酯 ( 缩水

甘油酸酯 ) 的反应称为 Darzens 缩水甘

油酸酯的合成反应。

++ ROHNaXC CR

R'

R2

OCOOC2H5

+RONa

R2 CHCOOC2H5

X

C OR

R'

CHR

R'C R2

O

CO2C C

R

R'

R2

OCOOH

Ë®½â

• 反应机理

• 应用• （ 1 ）制备 a,b- 环氧酸酯。• （ 2 ）主要应用在于其缩合产物经水解脱羧等反应，可以转化为比原反应物醛（酮）至少多一个碳原子的醛（酮），例如：

CH3COCl

AlCl3

O

ClCH2COOC2H5

EtONa

OOC2H5

O

H

ONaOH

HCl

AgNO3, OH-

H+OH

O

CH3COCl

AlCl3

O

ClCH2COOC2H5

EtONa

OOC2H5

O

H

ONaOH

HCl

AgNO3, OH-

H+OH

O

•设计合成非甾体抗炎药布洛芬（ Ibuprofen ）

第五节 环加成反应

Diels-Alder 反应 含有一个活泼的双键或叁键的烯或炔类和二烯或多烯共轭体系发生 1,

4- 加成，形成六员环状化合物的反应称为Diels-Alder 反应。该反应易进行且反应速度快，应用范围广，是合成环状化合物的一个非常重要的方法。

R1 为吸电子基有利： 如 -CHO, -COR, -COOR, -

CN 等R 为供电子基有利

R

R1

+

R1

R

•顺式加成

H

H

Ph

Ph

+ O

O

O

C COO

H H

PhPh

H H

O

1 、 [4+2] 环加成反应即 Diels-Alder 反应

X

Y

X

Y

k1k2

双烯体 亲双烯体 加合物

正反应二级；逆反应一级

υ 逆=k2[加合物 ]

Diels-Alder 反应是可逆反应

υ=k1[双烯体 ][亲双烯体 ]

（ 2 ） Diels-Alder 反应的活性一般情况下，双烯体含有供电基，亲双烯体含有吸电基，反应活性高（苯醌＞顺酐＞硝基烯 ＞ α,β- 不饱和酯（酮、腈） ；

但是，当双烯体缺电子时，亲双烯体含有供电基反而对反应有利。

Cl ClClCl

Cl Cl

Cl

ClCl

Cl

Cl

Cl

（ 3 ）双烯体活性

生成顺式构象是 Diels-Alder 反应的立体定向。因而仅双烯体而言，仅顺式的二烯才能发生环式加成。例如下列二烯烃不能进行 Diels-Alder 反应。

（ 4 ） Diels-Alder 反应的取向

1- 取代丁二烯与非对称亲双烯体的反应主要得到邻位产物

OAc

+

CO2H

OAc

CO2H

2- 取代丁二烯与非对称亲双烯体的反应主要得到对位产物

+

1,3- 二取代丁二烯与非对称亲双烯体的反应

+

CO2H

Me

Ph

Me

Ph

CO2H

(主)

£«

Me

Ph CO2H

（ 5 ） Diels-Alder 反应的立体化学

˳¶¡ Ï©¶þËáõ¥

·´ ¶¡ Ï©¶þËáõ¥ COOR

COOR

COORCOOR

顺式加成规则：

•内向加成

H

H

H

H

O

O

O

+ O

O

O

+

（ 6 ） Diels-Alder 反应的应用

（ 6 ） Diels-Alder 反应的应用

O

CCl3

O

CCl3

150¡æ

2 、 碳烯 （卡宾） (Carbenes)

略（ 1 ） . 碳烯的结构 单重态碳烯 (singlet stat

e)

三重态碳烯 (triplet s

tate)

（ 2 ） . 碳烯的生成a. 分解反应 b.α－消除反应

（ 3 ） . 碳烯的反应a. 对 C = C 的加成b. 对 C － H 的插入