Effets indésirables cutanés sous cetuximab en conditions réelles d’utilisation : indicateur d’efficacité pour les cancers colorectaux métastatiques et les cancers des voies

PHARMACOÉPIDÉMIOLOGIEThérapie

DOI: 10.2515/therapie/2014060

© 2014 Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique

Article publié par EDP Sciences

Effets indésirables cutanés sous cetuximaben conditions réelles d’utilisation :indicateur d’efficacité pour les cancers colorectauxmétastatiques et les cancers des voiesaérodigestives supérieures ?Marlène Soussan-Dahan1, Maryse Lapeyre-Mestre1,2, Emmanuelle Bondon-Guitton1,2, Jean-Pierre Delord3

et Fabien Despas1,2

1 Service de pharmacologie médicale et clinique, Centre Midi-Pyrénées de pharmacovigilance, de pharmacoépidémiologie etd’informations sur le médicament, Centre hospitalier universitaire de Toulouse, Toulouse, France

2 Laboratoire de pharmacologie médicale et clinique, Faculté de médecine de l’université de Toulouse III Paul Sabatier, Toulouse, France3 Service d’oncologie médicale, Institut Claudius Regaud, Toulouse, France

Texte reçu le 10 mars 2014 ; accepté le 13 juin 2014

Résumé – Objectif. En conditions réelles, nous avons évalué l’association entre la survenue d’effets indésirables cutanés souscetuximab avec la survie globale à 6 mois pour des patients avec un cancer colorectal métastatique (CCRm) et un cancer desvoies aéro-digestives supérieures (VADS). Méthodes. Nous avons réalisé une étude rétrospective observationnelle, sur lapériode de janvier 2004 à juin 2010 chez des patients nouvellement traités par cetuximab à l’Institut Claudius Regaud deToulouse. Résultats. Cent soixante-sept patients ont été inclus (97 CCRm et 70 VADS). La survenue d’au moins un effet indé-sirable cutané a été associée à une réduction significative du risque de mortalité à 6 mois (population totale, RR = 0,34 [0,20-0,58], p < 0,001 ; CCRm, RR = 0,45 [0,21-0,99], p = 0,047; VADS, RR = 0,25 [0,13-0,50], p < 0,001). Conclusion. Notreétude montre une possible association entre la survenue d’effets indésirables cutanés sous cetuximab et la réduction du risquede mortalité à 6 mois.

Abstract – Cetuximab Cutaneous Adverse Drug Reactions: a Marker of Efficacy for Metastatic Colorectal Cancerand Head-Neck Cancer? Objective. Our work aimed to assess, in real conditions, the association between cetuximab’scutaneous adverse drug reactions and the overall survival at 6 months for metastatic colorectal cancer (mCRC) and head-neck cancer. Method. We conducted a retrospective observational study. The 6-month survival was defined as the patient'sstatus evaluated six months after the first administration of cetuximab. Multivariate survival analysis was performed by theCox model. Results. Between January 2004 to June 2010, 167 patients have been included (97 patients with a mCRC and70 patients with a head-neck cancer). The occurrence of at least one cutaneous adverse effect is associated with a signifi-cantly reduced risk of mortality at 6 months (total population, RR=0.34 [0.20-0.58], p<0.001; mCRC population, RR=0.45[0.21-0.99], p=0.047; head-neck cancer population, RR=0.25 [0.13–0.50], p<0.001). Conclusion. These results show, forthe first time in real conditions, the possible link between cutaneous adverse drugs reactions and 6-month survival.

Abréviations. Voir en fin d’article.

Mots clés :cetuximab ;effets indésirablescutanés ; survie globale ;cancer colorectalmétastatique ;cancerdesvoies aérodigestivessupérieures

Keywords:cetuximab;cutaneous adverse drugreactions; overallsurvival; metastaticcolorectal cancer;head-neck cancer

http://publications.edpsciences.org

http://dx.doi.org/10.2515/therapie/2014060

2 Soussan-Dahan et al.

© Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique Thérapie

1. Introduction

L’avènement des thérapies ciblées a été associé à l’émergencede nouveaux profils d’effets indésirables jusqu’ici inconnus en can-cérologie avec les médicaments cytotoxiques classiquement utili-sés.[1,2] Le cetuximab (Erbitux®) est un anticorps monoclonalhumanisé ciblant le récepteur du facteur de croissance épidermique,l’epidermal growth factor receptor (EGFR). Ce médicament, classéparmi les thérapies ciblées, a obtenu une autorisation centralisée demise sur le marché en Europe en 2004. Les indications sont : le can-cer colorectal métastatique (uniquement pour les patients présentantun gène KRAS sauvage exprimant l’EGFR) et le carcinome épider-moïde de la tête et du cou (ou plus communément, le cancer des voiesaérodigestives supérieures [VADS]). L’effet indésirable le plus fré-quemment observé avec le cetuximab est la survenue d’une réactioncutanée caractéristique : l’éruption pseudo-acnéiforme. D’autreseffets indésirables cutanés sont également décrits avec la xérose, leprurit, les fissures, les atteintes unguéales ou folliculaires. Il existepar conséquent un profil d’effets indésirables homogène regroupésous le terme d’effets indésirables cutanés. Une prise en charge pré-ventive et curative de ces effets indésirables cutanés peuvent êtreproposées à partir de recommandations basées essentiellement surl’expérience clinique.[3,4] Principalement dans l’indication de can-cer colorectal métastatique, les études cliniques ont fait émergerl’hypothèse d’un lien entre le développement de l’éruption pseudo-acnéiforme et le bénéfice clinique.[5-11] En pratique clinique, l’enjeud’identifier des patients « bons répondeurs » est d’autant plusimportant que le cetuximab présente une variabilité d’efficacitéinterindividuelle. Cependant, en raison de la rigueur nécessaire audéroulement des essais cliniques, la population des essais cliniqueset la population effectivement exposée dans des « conditionsréelles » d’utilisation peuvent être différentes. Or, à notre connais-sance, il n’existe pas de données évaluant dans des conditions réellesd’utilisation, un lien entre la survenue d’effets indésirables cutanéset un bénéfice clinique. De plus, les posologies recommandées pourles deux types de cancer sont identiques. Cependant, de par les loca-lisations et les types cellulaires très différents, les profils des patientsne sont pas rigoureusement identiques. Or, il n’existe pas de donnéesregroupant les patients atteints des deux types de cancer et évaluantla relation entre la survenue d’un effet indésirable cutané et la survie.

Aussi, nous avons réalisé une étude rétrospective monocen-trique évaluant l’association entre la survenue d’effets indésirablescutanés du cetuximab et la survie globale à 6 mois pour les deuxtypes de cancer dans des conditions réelles d’utilisation.

2. Matériel et méthodes

2.1. Schéma d’étude

Ce travail est une étude observationnelle de cohorte historique.Notre étude a été réalisée dans des conditions réelles d’utilisation,

en monocentrique à l’Institut Claudius Regaud (ICR) de Toulouse.L’objectif principal a été d’évaluer l’association entre la survenued’un événement de type effet indésirable cutané et la survie globalechez des patients traités par cetuximab pour deux types de cancer(cancer colorectal métastatique et cancer des VADS). Les objectifssecondaires ont été d’étudier les facteurs associés à la mortalité à6 mois pour la population totale et pour chacun des deux types decancer (cancer colorectal métastatique et cancer des VADS) par ana-lyse univariée et multivariée dans un modèle de Cox.

2.2. Population étudiée

– Critères d’inclusionNous avons inclus tous les patients ayant initié un traitement

comprenant du cetuximab pour l’un des deux types de cancer : can-cer colorectal métastatique ou cancer des VADS, dans le centreinvestigateur sur la période du 1er janvier 2004 au 30 juin 2010.

– Critères d’exclusion

Afindenepasavoirdedifficultéd’imputabilité, lespatientsdéjàinclus dans un autre essai clinique avec administration d’un traite-ment n’ont pas été proposés à l’inclusion pour notre étude.

2.3. Critères d’évaluation

La survenue d’un événement « effet indésirable cutané » a étédéfinie comme la survenue, au cours des 6 mois de suivi après lapremière administration de cetuximab, d’un des effets indésirablescutanés suivant :– éruption pseudo-acnéiforme ;– prurit ;– xérose ;– fissures ;– atteintes unguéales ;– atteintes folliculaires (regroupant trichomégalie, folliculite et

hypertrichose).Les effets indésirables ont été classés en grade de sévérité de 1

à 5 suivant la classification du National Cancer Institute-CommonTerminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE).[12] Leseffets indésirables cutanés de grades 3, 4 ou 5 ont été qualifiés desévères, suivant la classification de l’Organisation mondiale de lasanté (OMS).[13]

La survie à 6 mois a été définie comme le statut du patient évalué6 mois après la première administration de cetuximab.

2.4. Recueil des données et suivi des patients

Les données ont été recueillies manuellement au moyen d’unegrille de recueil standardisée. Les variables relevées ont été :

Effets indésirables cutanés sous cetuximab : indicateur d’efficacité ? 3

Caractéristiques des patients

• sexe, date de naissance, stade OMS à l’initiation du cetuximab(indice de performance physique) ;

• pathologie : date de diagnostic, localisation, anatomo-pathologie.

Prise en charge thérapeutique du cancer

• traitement par cetuximab : date d’initiation, ligne de thérapie,dates d’administration et doses de chaque cycle, date d’arrêt etchimiothérapies associées ;

• radiothérapie associée au cetuximab ;

• intervention chirurgicale réalisée depuis la découverte du cancer.

Effets indésirables induits par le cetuximab

• effets indésirables cutanés rapportés au cours de l’exposition aucetuximab : éruption pseudo-acnéiforme, prurit, xérose, fis-sures, atteintes unguéales, atteintes folliculaires (regroupant tri-chomégalie, folliculite, hypertrichose) ;

• date de la première apparition,

• types et nombre d’atteintes rapportées,

• grade le plus sévère rapporté avec la date de survenue.

La structure de soin a mis en place une consultation dermato-logique systématique des patients, avec archivage du compte rendudans le dossier informatisé du patient.

Suivi des patients

Le suivi a été réalisé pour tous les patients jusqu’au 31 janvier2011. Le statut décès ou vivant à 6 mois a été déterminé pour tousles patients. Les sources du suivi ont été les dossiers médicaux infor-matisés consultés jusqu’au 30 mai 2011. Le statut vivant ou décédédu patient a été considéré en recherchant la réalisation d’une consul-tation de suivi ou d’une hospitalisation dans l’année suivant la pre-mière administration de cetuximab. En l’absence d’information, lemédecin référent du patient a été contacté directement par téléphone.La date et la cause du décès ont été systématiquement recueillies.

2.5. Étude pilote de faisabilité et de validationméthodologique

La validation méthodologique du recueil a été réalisée par uneétude pilote comportant 12 patients. Pour cet échantillon, les don-nées du recueil manuel ont été confrontées avec celles issues d’unerequête réalisée à partir du programme de médicalisation des sys-tèmes d’information (PMSI) par le médecin en charge du départe-ment d’information médicale (DIM). Cette phase a permis des’assurer de l’exhaustivité (100 %) de l’identification des patientspris en charge dans le centre investigateur.[14]

2.6. Considérations éthiques

La confidentialité des informations recueillies a été assurée.Toutes les données recueillies ont été anonymisées. En cohérence

avec l’article R5121-170 du code de la santé publique (CSP), leseffets indésirables cutanés recueillis à partir des dossiers médicauxont été notifiés au centre régional de pharmacovigilance et enregis-trés dans la base nationale de pharmacovigilance.

2.7. Calcul du nombre de sujets nécessaires

Les données de la littérature rapportent qu’après exposition aucetuximab, la fréquence de survenue d’effets indésirables cutanésest de l’ordre de 70 % (soit 30 % de patients indemnes de ce typed’effet indésirable). Pour montrer un rôle pronostique, nous avonsdécidé de fixer le facteur d’amélioration du taux de survie globaleà 6 mois des patients présentant un effet indésirable cutané à 1,4.Le nombre de sujets nécessaires a été calculé par un test unilatéral,avec un risque d’erreur α = 5 % et une puissance β de 80 %. Cenombre a été majoré de 20 % pour tenir compte des perdus de vue.

Patients atteints d’un cancer colorectal

L’étude BOND[5] ayant inclus des patients atteints de cancercolorectal métastatique montre un taux de survie globale à 6 moisde 67 % (avec et sans effet[s] indésirable[s]), avec un traitementassociant en 3e ligne de chimiothérapie, le cetuximab et l’irinotécan.Le nombre de sujets nécessaires pour constituer la cohorte despatients atteints d’un cancer colorectal est de 72 patients (50 patientsprésentant un effet indésirable cutané et 22 patients n’en présentantpas).

Patients atteints d’un cancer des VADS

L’étudeEXTREME[15] ayant inclusdespatients atteintsdecan-cer des VADS montre un taux de survie globale à 6 mois de 70 %(avec et sans effet[s] indésirable[s]), avec un traitement associant unsel de platine en association avec du 5-fluorouracile (5 FU) et ducetuximab en 1ère ligne de chimiothérapie. Le nombre de sujetsnécessaires à inclure pour constituer la cohorte des patients atteintsd’un cancer des VADS est de 56 patients (39 patients présentant uneffet indésirable cutané, 17 patients n’en présentant pas).

Considérant le nombre moyen de patients pris en charge dansle centre investigateur dans les indications de cancer colorectalmétastatique et de cancer des VADS, nous avons défini une périoded’inclusion de 5 ans et demi, soit du 01 janvier 2004 au 30 juin 2010.En cas de résultat non significatif, le calcul d’une puissance a pos-teriori avait été prévu.

2.8. Analyse statistique

Les variables qualitatives ont été décrites par la fréquence dechaque modalité. Pour les variables quantitatives, la description afait appel aux médianes ainsi qu’à l’intervalle interquartile. Dans lacomparaison des patients atteints d’un cancer colorectal et d’un can-cer des VADS, les variables qualitatives ont été comparées avec le



test du Chi2 de Pearson au risque α = 5 %. La comparaison desvariables quantitatives a été faite à l’aide du test t de Student.Lorsque les conditions d’utilisation n’étaient pas satisfaites, nousavons utilisé les tests appropriés à cet effet : le test exact de Fisherpour les variables qualitatives et le test de Mann et Withney pourles variables quantitatives.

2.8.1. Méthode d’analyse de survie

Analyse univariée

Nous avons estimé les risques relatifs (RR) par le modèle uni-varié de Cox en précisant les intervalles de confiance à 95 %.

Analyse multivariée : modèle de COX

Pour ne pas éliminer trop rapidement des variables pouvantentraîner des phénomènes de confusion en analyse multivariée, lesvariables dont le degré de signification p est inférieur à 0,20 en ana-lyse univariée ont été introduites dans le modèle. La log-linéarité aété vérifiée pour les variables quantitatives. Lorsque la log-linéaritén’était pas respectée, nous avons discrétisé les variables quantita-tives en différentes classes avec un nombre d’effectifs homogèneafin d’augmenter la puissance de nos calculs. Pour obtenir le modèlefinal, une stratégie pas à pas descendante « manuelle » avec un p desortie à 0,05 a été réalisée (test de Wald). Pour vérifier l’adéquationdu modèle aux données, l’hypothèse de proportionnalité des risquesa été vérifiée par le test des résidus de Schönfeld sur le modèle initialet final puis graphiquement par l’estimation des courbes de surviesous la forme ln[-ln(S(t)].

Toutes les procédures statistiques ont été effectuées via le logi-ciel STATA® version 11.2 (Statacorp®, Texas USA).

Le principal facteur de confusion théorique est la survenue dudécès en relation avec l’affection cutanée.

3. Résultats

3.1. Caractéristiques de la population totale

Sur la période de recrutement, un total de 167 patients traitéspar cetuximab dans l’indication de cancer colorectal métastatiqueou de cancer des VADS ont été identifiés dans notre centre d’inves-tigation. Les caractéristiques des patients sont présentées entableau I. La répartition du type de cancer a été de 97 patients atteintsde cancer colorectal métastatique et 70 patients atteints de cancerdes VADS.

Parmi les 97 patients atteints de cancer colorectal, les types ana-tomo-pathologiques ont compris 95 (97,9 %) adénocarcinomes et2 (2,1 %) carcinomes épidermoïdes, avec 75 (77,3 %) localisationsano-rectales et 22 (22,7 %) coliques. Tous les cancers ont exprimél’EGFR. Les traitements associés au cetuximab ont été pour87 (89,7 %) patients de l’irinotécan, 4 (4,1 %) FOLFIRI (5 FU +irinotécan+acidefolique),5(5,2%)FOLFOX(5FU+oxaliplatine +

acide folique) et pour 1 (1,0 %) patient du cisplatine. Une chirurgiea été associée pour 80 (82,5 %) patients.

Parmi les 70 patients atteints d’un cancer des VADS, les typesanatomo-pathologiques ont compris 68 (97,2 %) carcinomes épi-dermoïdes, 1 (1,4 %) adénocarcinome et 1 (1,4 %) sarcome. Leslocalisations ont été 48 (68,6 %) parties supérieures de l’appareildigestif (cavité buccale, gencives, langue) et de l’appareil respira-toire (fosses nasales, rhinopharynx, oropharynx) et 22 (31,4 %) car-refours aérodigestifs (hypopharynx, larynx, trachée). Les traite-ments associés au cetuximab ont été des sels de platine seuls(cisplatine ou carboplatine) pour 27 patients (38,6 %), des sels deplatine associés avec du 5 FU pour 14 (20 %) patients, du carbopla-tine associé au docétaxel pour 4 (5,7 %) patients, du cisplatine asso-cié à la navelbine pour 1 (1,4 %) patient, du docétaxel pour 1 (1,4 %)patient et de la radiothérapie pour 23 (32,9 %) patients.

3.2. Suivi des patients au cours des 6 mois suivantla première exposition au cetuximab

Au cours des 6 mois après la première exposition au cetuximab,116 (69,5 %) patients ont développé au moins un effet indésirablecutané (tableau I). Parmi eux, 110 (94,8 %) patients ont développéune éruption pseudo-acnéiforme avec un délai médian de survenuede 28 jours. Pour tous les types d’effets indésirables cutanés déve-loppés par les patients, une sévérité de grade≥ 3 a été constatée dans39,7 % des cas.

Sur la population totale, au terme de ces 6 mois, 82 (49,1 %)patients sont décédés, avec une proportion significativement plusimportante pour les patients indemnes d’effet indésirable cutané parrapport aux patients ayant développé au moins une atteinte cutanée(80,4 % versus 35,3 % ; p < 0,001). Le délai médian de survenuedu décès a été de 107 jours pour la population totale, avec un délaimédian significativement plus précoce pour les patients indemnesd’effet indésirable cutané par rapport aux patients ayant développéune atteinte cutanée (63 versus 135 jours ; p < 0,0001).

3.3. Variables associées à la mortalité à 6 moiset analyse en sous-groupe

Sur la population totale (tableau II), l’analyse multivariéemontre que le nombre élevé de cycles de cetuximab reçu par lepatient (RR : 0,34 [0,20-0,58] ; p < 0,001) et la survenue d’au moinsun effet indésirable cutané sont significativement associés à uneréduction du risque de mortalité.

Sur le sous-groupe de patients atteints de cancer colorectal(tableau III), l’analyse multivariée montre que le nombre élevé decycles de cetuximab reçu par le patient mortalité (RR : 4,45 [0,21-0,99] ; p = 0,047) et la survenue d’au moins un effet indésirablecutané sont significativement associés à une réduction du risque demortalité.



Tableau I. Caractéristiques des patients.

Population totale

n = 167

Patients AVECeffets indésirables cutanés

n = 116

Patients SANS effetsindésirables cutanés

n = 51p

Sexe masculin, n (%) 106 (63,5 %) 76 (65,5 %) 30 (58,8 %) 0,408

Age (années) 60 [53 ; 68] 60 [53,5 ; 67,5] 59 [53 ; 69] 0,999

Stade OMS, n (%) 0,009

0 44 (26,4 %) 34 (29,3 %) 10 (19,6 %)

1 72 (43,1 %) 55 (47,4 %) 17 (33,3 %)

2 et 3 51 (30,5 %) 27 (23,3 %) 24 (47,1 %)

Type de cancer 0,217

Cancer colorectal métastatique, n (%) 97 (58,1 %) 71 (61,2 %) 26 (51,0 %)

Cancer des VADS, n (%) 70 (41,9 %) 45 (38,8 %) 25 (49,0 %)

Traitement par cetuximab

Nombre de cycles, n 5 [3 ; 8] 6 [4 ; 11] 2 [1 ; 4] < 0,001

Dose cumulée (mg) 2 800[1 610 ; 4 985]

3 627,5[2 297,5 ; 5 710]

1 290[740 ; 2 300]

< 0,001

Ligne de traitement, n (%) 0,0701 31 (18,6 %) 24 (20,7 %) 7 (13,7 %)

2 49 (29,3 %) 27 (23,3 %) 22 (43,2 %)

3 63 (37,7 %) 48 (41,4 %) 15 (29,4 %)

≥ 4 24 (14,4 %) 17 (14,6 %) 7 (13,7 %)

Radiothérapie associée, n (%) 70 (41,9) 45 (38,8) 25 (49) 0,217

Intervention chirurgicale, n (%) 80 (47,9) 57 (49,1) 23 (45,1) 0,630

Patients avec effets indésirables cutanés ≥ 1, n (%) 116 (69,5 %) 116 (100 %) -

Nombre d'atteinte(s) par patient, n (%) -

1 47 (28,1 %) 47 (40,6 %) -

2 28 (16,8 %) 28 (24,1 %) -

3 26 (15,6 %) 26 (22,4 %) -

≥ 4 15 (9,0 %) 15 (12,9 %) -

Éruption pseudo-acnéiforme 110 (65,9 %) 110 (94,8 %) -

Délai médian d'apparition (jours) 28 [15 ; 54] 28 [15 ; 54] -

Xérose 44 (26,3 %) 44 (37,9 %) -

Délai médian d'apparition (jours) 43 [13,5 ; 73] 43 [13,5 ; 73] -

Atteintes unguéales 29 (17,4 %) 29 (25,0 %) -


Prurit 25 (15,0 %) 25 (21,6 %) -


Fissures 23 (13,8 %) 23 (19,8 %) -

Délai médian d'apparition (jours) 66,5 [44 ; 129] 66,5 [44 ; 129] -

Atteintes folliculaires 16 (9,6 %) 16 (13,8 %) -

Patients avec atteinte sévère (grade ≥ 3), n (%) 46 (27,5 %) 46 (39,7 %) -

Mortalité à 6 mois, n (%) 82 (49,1 %) 41 (35,3 %) 41 (80,4 %) < 0,001

Délai médian de survenue (jours) 107 [61 ; 151] 135 [105 ; 176] 63 [39 ; 117] < 0,0001

Valeurs présentées en nombre avec pourcentage ou valeurs médianes avec 1er et 3e quartile, valeur de p par comparaison patients avec versus sanseffets indésirables cutanés.OMS : Organisation mondiale de la santé ; VADS : voies aérodigestives supérieures



Tableau II. Analyses uni- et multivariées de la mortalité à 6 mois suivant la survenue d’effets indésirables cutanés.

Population totale (n = 167) Test univarié de Cox Test multivarié de Cox

RR brut[IC 95 %]

pRR ajusté[IC 95 %]

p

Cancer des VADS 1,43 [0,92-2,25] 0,114

Sexe féminin 1,10 [0,70-1,72] 0,689

Age (années)

≤ 55 1

] 55 ; 65] 0,86 [0,50-1,46] 0,569

> 65 0,97 [0,57-1,65] 0,907

Stade OMS

1 1,56 [0,85-2,86] 0,155

2 ou 3 2,12 [1,14-3,94] 0,017


- Nombre de cycles

≤ 3 1

] 3 ; 6] 0,34 [0,21-0,54] < 0,001

≥ 6 0,08 [0,04-0,17] < 0,001 0,15 [0,06-0,34] < 0,001

- Délai entre le diagnostic etl’initiation du cetuximab (années)

≤ 1 1

] 1; 3] 1,07 [0,66-1,73] 0,798

> 3 0,54 [0,29-1,01] 0,053

Patients avec effet indésirable cutané ≥ 1 0,18 [0,12-0,29] < 0,001 0,34 [0,20-0,58] < 0,001

OMS : Organisation mondiale de la santé ; RR : risque relatif ; VADS : voies aérodigestives supérieures

Tableau III. Analyses uni- et multivariées de la mortalité à 6 mois suivant la survenue d’effets indésirables cutanés. Patients atteints d’un cancer colorectal(n = 97).

Patients atteints d’un cancercolorectal (n = 97)

Test univarié de Cox Test multivarié de Cox

RR brut[IC 95 %]

p RR ajusté[IC 95 %]

p

Sexe féminin 1,19 [0,65- 2,17] 0,572

Age (années)

≤ 55 1

] 55 ; 65] 0,94 [0,45-2,00] 0,879

> 65 0,82 [0,39- 1,74] 0,614

Localisation au niveau du rectum ou canal anal 0,37 [0,19- 0,69] 0,002


Nombre de cycles

≤ 3 1

] 3 ; 6] 0,21 [0,11- 0,43] < 0,001

≥ 6 0,05 [0,02- 0,13] < 0,001 0,08 [0,03-0,25] < 0,001

Patients avec effet indésirable cutané ≥1 0,16 [0,08- 0,30] < 0,001 0,45 [0,21-0,99] 0,047

RR : risque relatif



Dans le sous-groupe de patients atteints de cancer des VADS(tableau IV), l’analyse multivariée montre qu’un stade OMS élevéà l’inclusion est associé à une augmentation du risque de mortalité(RR : 3,17 [1,02-9,82] ; p = 0,045), alors que la survenue d’au moinsun effet indésirable cutané est associée à un effet protecteur (RR :0,25 [0,13-0,50] ; p < 0,001).

Dans notre étude, quel que soit le type de cancer, la survenued’au moins un effet indésirable cutané est associée à une réductionsignificative du risque de mortalité à 6 mois.

4. DiscussionNotre étude montre pour la première fois, dans une population

de patients atteints de cancer colorectal ou de cancer des VADS etdans des conditions réelles d’utilisation, que la survenue d’effetsindésirables cutanés suite à l’exposition de cetuximab est associéeà une réduction du risque de mortalité à 6 mois. En analyse en sous-groupe, cette relation entre la mortalité à 6 mois et la survenued’effets indésirables cutanés persiste pour chacun des deux types decancer, le cancer des VADS et le cancer colorectal.

Tableau IV. Analyses uni- et multivariées de la mortalité à 6 mois suivant la surven

Patients atteints d’un cancer des VADS(n = 70)

R[I

Sexe féminin 1,02Age (années)≤ 55] 55 ; 65] 0,74> 65 1,59Stade OMS1 1,412 ou 3 3,64 [Traitement par cetuximab- Nombre de cycles≤ 3] 3 ; 6] 0,51≥ 6 0,17- Ligne de traitement12 1,98≥ 3 0,96Radiothérapie associée 0,57Délai entre le diagnostic etl’initiation du cetuximab (années)≤ 1] 1; 3] 1,19> 3 0,35Patients avec effet indésirable cutané ≥ 1 0,22OMS : Organisation mondiale de la santé ; VADS : voies aérodigestives su

Le cetuximab est un anticorps dirigé contre l’EGFR dont la voiede signalisation est impliquée dans la croissance et la disséminationtumorale. L’antagonisation de cette voie par la fixation de l’anti-corps sur l’EGFR expliquerait les effets antitumoraux observés.D’autres mécanismes d’action ont également été décrits avecnotamment un recrutement des cellules immunes effectrices cyto-toxiques contre les cellules tumorales exprimant l’EGFR. L’appa-rition d’effets indésirables cutanés a été rapportée précocement lorsdu développement clinique de ce médicament.[11] La physiopatho-logie du mécanisme de survenue de ces effets indésirables n’est pasencore clairement identifiée alors que cet anticorps ne se fixerait pasaux autres récepteurs de la famille des facteurs de croissance épi-dermique humain (human epidermal growth factor receptor, HER).Ces effets indésirables cutanés semblent être des effets de classepuisque d’autres médicaments dont la cible pharmacologique estl’EGFR (panitumumab, anticorps monoclonal ; gefitinib et erlotinib,inhibiteurs des tyrosines kinases de l’EGFR[16,17] présentent égale-ment ces types d’effets indésirables mais avec des proportions et dessévérités variables pour des populations différentes). Dans notreétude, nous avons observé que près de 70 % des patients ont présenté

ue d’effets indésirables cutanés. Patients atteints d’un cancer des VADS (n = 70).

Test univarié de Cox Test multivarié de Cox

R brutC 95 %]

pRR ajusté[IC 95 %]

p

[0,45-2,34] 0,960

1[0,34-1,64] 0,462[0,73-3,46] 0,243

[0,46-4,31] 0,5521,22-10,85] 0,021 3,17 [1,02-9,82] 0,045

1[0,26-1,01] 0,055[0,05-0,60] 0,006

1[0,96-4,10] 0,066[0,33-2,79] 0,945[0,26-1,26] 0,163

[0,56-2,50] 0,650[0,11-1,17] 0,089[0,11-0,44] < 0,001 0,25 [0,13-0,50] < 0,001périeures



au moins un effet indésirable dans les 6 mois suivant la premièreexposition, ces résultats sont concordants avec les données desessais cliniques décrivant une proportion variant entre 60 et80 %.[5,10,11,18-20] Comme dans la littérature, nous trouvons un effetdose significatif que ce soit en dose cumulée ou bien en nombre decycles de chimiothérapie reçus.[21-23] D’un point de vue sémiolo-gique, nous trouvons les mêmes types d’effets indésirables cutanésque la littérature, avec pour près de 95 % des patients atteints d’aumoins une éruption pseudo-acnéiforme (94,8 %). Dans notre travail,la médiane du délai de survenue des éruptions pseudo-acnéiformesa été de 28 jours avec un intervalle interquartile de 15 à 54 jours.Parmi les autres effets indésirables, les plus précoces ont été les pru-rits (médiane de survenue de 30 jours) et les plus tardives, lesatteintes unguéales (médiane de survenue de 84 jours).

Dans la littérature, considérant ces arguments sémiologiques etchronologiques, l’imputabilité du cetuximab dans l’apparition deseffets indésirables cutanés semble maintenant indiscutable. De plus,différentes expériences cliniques ont émis l’hypothèse que la sur-venue des effets indésirables cutanés pouvait être un marqueurd’efficacité anti-tumorale. Cette hypothèse a principalement étéévaluée chez des patients atteints de cancers colorectaux. Dansl’étude de Cunningham et al.[5] la médiane de survie globale a étéde 9,1 mois pour les patients ayant présenté un rash par rapport à3 mois pour ceux indemnes de rash. D’autres essais ayant évalué lecetuximab en monothérapie ont montré une association entrel’apparition d’un rash et sa sévérité avec la survie globale. Ainsi res-pectivement dans l’essai de Jonker et al.[6] et de Lenz et al.,[8] lesdurées médianes de survie globale des patients ne présentant pasd’éruption ont été de 2,6 et 1,7 mois, celles des patients avec uneéruption de grade 1 de 4,8 et 4,9 mois et celles des patients avec ungrade 2 ou plus de 8,4 et 9,4 mois. Considérant ces données d’amé-lioration de survie en fonction de la survenue d’effets indésirablescutanés et l’effet de la dose, l’étude EVEREST avait pour objectifd’évaluer l’efficacité de la titration suivant une dose maximale tolé-rable pour chacun des patients. Ainsi, des patients atteints de cancercolorectal métastatique, réfractaires à l’irinotécan, ont été randomi-sés pour être traités par une association irinotécan et cetuximab àdes doses conventionnelles ou titrées jusqu’à la survenue d’un rashmaximum toléré.[24] Cependant, les résultats n’ont pas été statisti-quement significatifs et restent dans l’expectative pour une popula-tion plus large. Les données de la littérature concernant l’évaluationde la survie en fonction de la survenue d’effets indésirables cutanéschez les patients atteints de cancer des VADS sont plus rares. Bonneret al.[10] ont montré que les patients traités par cetuximab/radiothé-rapie et présentant un rash de grade 2 ou plus avaient une augmen-tation de la médiane de survie par rapport aux patients sans acné ouavec une acné de grade 1 (HR : 0,49 [0,4-0,72] ; p = 0,002). Uneautre étude a montré une relation significative entre la survie et lasurvenue d’effets indésirables cutanés tous types confondus (rash,xérose, atteinte unguéale ou autres) [HR = 0,42 [0,21-0,86] ;p < 0,01].[20] Cependant, quelques travaux ne retrouvent pas cetterelation, peut être en lien avec un manque de puissance (HR : 0,77

[0,55-1,09] ; p = 0,14).[15] Dans notre travail, nous avons trouvépour les deux types de cancer, une relation entre la survie à 6 moiset la survenue d’effets indésirables cutanés (RR ajusté 0,34 [0,20-0,58] ; p < 0,001). La proportion de patients décédés à 6 mois estde 80,4 % pour les patients indemnes d’effets indésirables par rap-port à 35,3 % pour les patients ayant développé au moins un effetindésirable cutané. Cette relation se retrouve également, à la fois,pour le groupe des patients atteints de cancer colorectal (RR ajusté0,45 [0,21-0,99] ; p < 0,047) et pour le groupe des patients atteintsde cancer des VADS (RR ajusté 0,25 [0,13-0,50] ; p < 0,001).

A notre connaissance, il n’existe que peu d’exemples différentsoù l’on observe ce lien entre la survenue d’effets indésirables etl’efficacité au traitement. Cette relation est en effet trouvée dans lalittérature avec la survenue d’hypertension artérielle lors d’exposi-tion aux médicaments antiangiogéniques. Cependant, aucune étuden’a réussi à montrer formellement cette relation, les auteurs discu-tent souvent les difficultés d’évaluer efficacement la pression arté-rielle chez cette population particulière de patients (automesure oumesure ambulatoire de la pression artérielle [MAPA]) et de la ciné-tique de survenue de cet effet indésirable. La conception d’un essaiclinique spécifique pourrait permettre de clarifier cette question.

Notre travail présente cependant un certain nombre de limites.Eneffet, nousnepouvonspasexclure l’existenced’unbiaisde tempsimmortel, certains patients décédés précocement n’ayant pas eu letemps de développer d’effet indésirable cutané.[25] Aussi, afin demieux contrôler ce biais des personnes-temps immortelles, une ana-lyse complémentaire (résultats non présentés) a été réalisée en neconsidérant la survenue d’un effet indésirable cutané que dans les42 jours suivant la première administration de cetuximab (3e quartiledu délai de survenue du 1er effet indésirable tous types confondus)et en ne considérant la survenue du décès qu’entre le J42 et le 6e

mois après la première administration du cetuximab. Cette analysecomplémentaire montre également pour la population totale un lienentre la survenue d’effets indésirables cutanés (J0 à J42) et la survieà 6 mois (décès entre J42 et M6). D’autres part, pour des raisons tech-niques de faisabilité, notre étude n’était que monocentrique. Cepen-dant, les caractéristiques de la population incluse sont comparablesaux données des grands essais cliniques.[5,11,15,18,20,26] De plus,cette stratégie monocentrique nous a permis de nous assurer del’exhaustivité des patients pris en charge par l’intermédiaire duPMSI dans la structure de soins sur la période d’intérêt, validée parune étude pilote. Le schéma d’étude a été sur un mode de recueilrétrospectif pouvant être sujet à des données manquantes. Cependant,la structure de soins a mis en place une consultation de dermatologiesystématique des patients, avec archivage du compte rendu dans ledossier informatisé du patient. Le recours à une consultation de der-matologie a permis de standardiser la sémiologie des effets indési-rables cutanés.

RemerciementsCe travail a bénéficié d’une aide de l’État agrée par l’Agence

nationale de la recherche au titre du programme « Investissements



d’avenir » ANR-11-PHUC-001. (Avec l’aimable autorisation del’ANR et de Captor).

Conflits d’intérêts. Aucun.

Abréviations. 5-FU : 5-fluorouracile ; CCrm : cancer colorectalmétastatique ; CSP : code de la santé publique ; DIM : départe-ment d’information médicale ; EGFR : epidermal growth factorreceptor ; FOLFIRI : 5-FU + irinotécan + acide folique ;FOLFOX : 5-FU + oxaliplatine + acide folique ; HER : human epi-dermal growth factor receptor ; ICR : Institut Claudius Regaud ;NCI-CTCAE : National Institute of Health National Cancer Insi-tute-common terminology criteria for adverse events ; MAPA :mesure ambulatoire de la pression artérielle ; OMS : Organisationmondiale de la santé ; PMSI : programme de médicalisation dessytèmes d’information ; RR : risque relatif ;VADS : voies aéro-digestives supérieures.

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Correspondance et offprints : Fabien Despas, Service de pharmacologieclinique, Centre hospitalier universitaire de Toulouse, 37 allées JulesGuesde, 31000 Toulouse, FranceE-mail : [email protected]


Documents

Effets indésirables cutanés sous cetuximab en conditions réelles d’utilisation : indicateur d’efficacité pour les cancers colorectaux métastatiques et les cancers des voies