Bases genéticas de la vulnerabilidad a la depresión (1)

21ANALES Sis San Navarra 2002, Vol. 25, Suplemento 3

RESUMENLa depresión es, sin duda, un complejo fenotipo,

probablemente heterogéneo en su biología y en su etio-logía. Los estudios genéticos han contribuido a escla-recer algunos aspectos de esa heterogeneidad, perotodavía nos encontramos lejos de poder establecer lasbases moleculares de la misma, aunque cierto grado devariabilidad genética en genes del sistema serotoninér-gico parecen contribuir al riesgo para la enfermedad ypara ciertos aspectos clínicos de la misma. El riesgopara la depresión aumenta en relación al número degenes compartidos con una persona afectada, espe-cialmente en formas graves de depresión. Sin embargolos estudios familiares han demostrado también queesta vulnerabilidad incluye, en menor medida, un ries-go para trastorno bipolar y esquizofrenia. Estos datoshacen reflexionar sobre el significado del riesgo genéti-co detectado en las familias y su especificidad. Quizálos estudios genéticos tengan que abandonar la defini-ción categorial de los fenotipos y empezar a utilizar lasdimensiones de la psicopatología para delimitar losverdaderos subgrupos biológicos y genéticos existen-tes en las psicosis funcionales.

Palabras clave: Depresión. Genotipo. Fenotipo.Vulnerabilidad.

ABSTRACT

Depression is a complex phenotype probablyheterogeneous in its biology and in its aetiology.Genetic studies have contributed to clarifying someaspects of that heterogeneity, but we are still far frombeing able to establish its molecular foundations,although a certain degree of genetic variability in genesof the serotoninergic system appear to contribute tothe risk of the disease and to certain of its clinicalaspects. The risk of a major depressive episodeincreases in relation to the number of genes sharedwith an affected person but, in genetic terms and giventhe differential risks found, there is also a certainoverlap with bipolar disorder and schizophrenia.These data lead to reflection on the meaning of geneticrisk detected in families and its specificity. Perhapsgenetic studies will have to leave the categorialdefinition of phenotypes and begin to use thedimensions of psychopathology for delimiting thebiological and genetic subgroups present in functionalpsychoses.

Key words: Depression. Genotype. Phenotype.Vulnerability.

Bases genéticas de la vulnerabilidad a la depresión

Genetic foundations of vulnerability to depression

L. Fañanás

Correspondencia:Lourdes Fañanás SauraDepartamento Biología Animal Facultat de BiologíaUniversitat de BarcelonaC/ Diagonal, 64508028 BarcelonaTfno. 93 402 14 61Fax 93 403 57 40

Profesora Titular. Facultat de Biología de laUniversitat de Barcelona.

ANALES Sis San Navarra 2002; 25 (Supl. 3): 21-42.

L. Fañanás

22 ANALES Sis San Navarra 2002, Vol. 25, Suplemento 3

Jo, que moro i sé

la solitud del mur i el caminant,

et demano que em recordis avui,

Yo, que muero y conozcola soledad del muro y del caminante,te pido que me recuerdes hoy,

Salvador Espriu

INTRODUCCIÓN

La tristeza es una emoción habitual enel ser humano. Cuando se instaura demanera persistente transforma profunda-mente la percepción que uno tiene de símismo, de los demás y de la vida. Esteestado emocional implica no sólo respues-tas afectivas o cognitivas en la personaque la vive, sino también cambios fisiológi-cos profundos que, al menos en parte, pue-den depender del perfil genético indivi-dual. La pérdida de las ganas de vivirimpregna la vida de estas personas de talforma que enfrentarse a la vida diaria es unsufrimiento inmovilizador, algo muy difícilde comprender por parte de quien no lo hasufrido.

Muchos niños crecen con padres queen determinados momentos, o de formapersistente, sufren algún tipo de depre-sión. Una proporción importante de estosniños presentarán problemas psíquicos, amenudo depresión, alguna vez en susvidas1. Aunque los datos aportados desdelos estudios longitudinales llevados a cabopor el grupo de Radke-Yarrow1 señalan laimportancia de la gravedad de los sínto-mas de las madres deprimidas y la disfun-ción de dichas familias como factores deriesgo de depresión en los hijos, no debenolvidarse los factores de tipo genético enla interpretación y discusión de dichosresultados; recordemos que nuestrospadres no sólo configuran el contextoinmediato de aprendizaje vital para rela-cionarnos con nosotros mismos y con losdemás, sino que también nos definen engran medida biológicamente ya que decada uno de ellos recibimos la mitad denuestros genes. De esta forma se configuraen cada hijo una combinación genéticanueva y única que, durante los primerosaños de la vida, interacciona con el medioambiente en un proceso epigenético degran importancia en el desarrollo del siste-

ma nervioso central. De la interacciónentre genes y ambiente durante etapasinfantiles deriva, en gran medida, la condi-ción única de un ser humano.

Los riesgos para la enfermedad mentalo para sufrir depresión pueden estar pre-sentes, sin embargo, en otros momentosde nuestra existencia. En este sentido nodebemos olvidar que genes y ambientecontinuarán interaccionando a lo largo dela vida de una persona dando lugar a situa-ciones biológicas cerebrales en constantecambio; los niveles de neurotransmisoresy el número de ciertos receptores neuro-nales, y de otras moléculas (fenómenos, alfin, relacionados con la expresión génica)operarán como mecanismos adaptativos ala realidad compleja y contingente de lavida.

La eficacia en desarrollar dichos meca-nismos cerebrales adaptativos quizádependa en una medida importante de lapresencia de variantes genéticas, o decombinaciones de variantes genéticas,exclusivas de cada individuo que, segúnlas circunstancias, constituirían un perfilgenético de vulnerabilidad para algunasenfermedades mentales, entre ellas ladepresión.

Actualmente está generalmente acepta-do que, como para tantas otras caracterís-ticas complejas del ser humano, factoresgenéticos y ambientales están implicadosen el origen de la depresión.

Dado que la depresión aparece con pre-valencias elevadas entre los miembros dealgunas familias y lo hace, además, a lolargo de generaciones, se asume que loshijos de padres afectados por formas gra-ves de depresión son individuos de altoriesgo para estos trastornos. Sin embargo,y a pesar de las investigaciones desarrolla-das, se desconoce de qué manera estosfactores, independiente o conjuntamente,influyen en la transmisión de la depresiónde padres a hijos y qué mecanismos gené-ticos sustentan dicha vulnerabilidad.

Los espectaculares avances observa-dos en la biología molecular durante lasúltimas décadas han abierto nuevos y pro-metedores caminos en la investigación delorigen de la enfermedad. De manera espe-cífica, los avances en genética molecular


BASES GENÉTICAS DE LA VULNERABILIDAD A LA DEPRESIÓN

han sido recibidos con una enorme espe-ranza en el campo de la psiquiatría. Sinembargo, la identificación de genes involu-crados en el origen de las enfermedadesmentales, incluidas las distintas formas dedepresión, está resultando mucho más difí-cil de lo que en un primer momento se sos-pechó.

Diferentes factores están detrás de losreiterados fracasos de los estudios genéti-cos en las enfermedades mentales másgraves. Entre estas limitaciones está ladefinición de los fenotipos que, dada laausencia de marcadores biológicos especí-ficos, se basa exclusivamente en criteriosclínicos. Por otro lado está la propia com-plejidad de los mecanismos genéticosimplicados que quizás se relacionan muyindirectamente con la génesis de los sínto-mas.

Gracias al proyecto Genoma Humanose han conocido y descrito numerososgenes de interés en psiquiatría. Muchos deellos son genes involucrados en la codifi-cación de receptores neuronales, o deenzimas que participan en la síntesis odegradación de neurotransmisores. El pro-yecto Genoma Humano ha abierto un cami-no muy importante, pero está deparandotambién algunas sorpresas y nuevos retos.Basándose en las estimaciones que estánrealizando los bioinformáticos con la infor-mación disponible en la actualidad, elnúmero final de genes en nuestra especieparece ser muy inferior al propuesto a laluz de los primeros datos. Esto significaque la comprensión, tanto de la variabili-dad normal como de la patológica en elhombre, tendrá que hacerse basándose enlos complejos mecanismos de regulación yexpresión génica, o al nivel de las proteí-nas y de sus polivalencias funcionales y/osus interacciones, todos ellos aspectosque en la actualidad desconocemos engran medida.

Asimismo, para entender el origen deltrastorno mental, tendremos que conside-rar y valorar el factor ambiente, entendidoen su sentido más amplio (biológico pre-natal, biológico postnatal, cultural y psico-lógico), como un factor en continua inte-racción con el genotipo del individuo.

El presente trabajo centrará su aten-ción en el trastorno unipolar. Sin embargo,debemos tener presente que el diagnósti-co de depresión unipolar o de la depresiónmayor, entendida según criterios DSM IV,incluye más de un trastorno; esta hetero-geneidad, discutida clásicamente, estable-ce al menos dos posibles subgrupos en losque las formas melancólicas y las formasrecurrentes de depresión parecen desta-car como un subgrupo más endógeno.Esto no significa que en las formas más“reactivas” o “no endógenas” de depresiónunipolar no debamos enfrentarnos a facto-res biológicos y genéticos de riesgo; estosfactores, que probablemente son distintosa los involucrados en las primeras catego-rías, probablemente estén relacionadoscon la capacidad biológica del individuopara tamponar o adaptarse al estrésambiental. Por tanto, en ambas aproxima-ciones etiopatogénicas serán interesanteslas aportaciones de la genética.

La inexistencia de patrones mendelia-nos de herencia en las familias afectadaspor depresión es la primera evidencia deque no sería un único gen el que estaríaimplicado en el origen de la enfermedad.Por lo tanto, si lo que se intenta encontrarson genes de efecto menor el caminoseguido hasta ahora basado en estudios deligamiento, destinados a la localización degenes de efecto mayor, sería un métodocuestionable debido a su falta de poderestadístico a la hora de detectar dichosgenes de efecto menor2.

Una nueva perspectiva se ha abierto enla genética psiquiátrica con la incorpora-ción de los estudios de asociación. Enestos estudios se determina la frecuenciade variantes genéticas situadas dentro opróximas a genes de interés, tanto en gru-pos de pacientes como en grupos control,y se estiman las diferencias en la distribu-ción de las mismas entre ambos grupos deindividuos.

En el presente trabajo se llevará a cabo:i) una introducción a los estudios familia-res y de gemelos en la depresión unipolar;ii) una revisión de los trabajos más impor-tantes desarrollados en el estudio de lagenética molecular del trastorno unipolar,con especial referencia a los estudios de

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ligamiento y estudios de asociación basa-dos en genes candidatos; iii) se discutirá laimportancia de ciertas variantes genéticasen genes del sistema serotoninérgico enalgunas características clínicas de ladepresión y en la posible existencia deheterogeneidad; iv) se discutirán los traba-jos más importantes de farmacogenética ydepresión, con especial referencia al trata-miento con fármacos inhibidores de larecaptación de serotonina y variantesgenéticas relacionadas con el gen del tras-portador de serotonina.

LAS PRIMERAS EVIDENCIAS:ESTUDIOS FAMILIARES, DEADOPCIÓN Y DE GEMELOS

La primera y más sencilla aproxima-ción a los factores hereditarios implicadosen un trastorno nace de la observación dela familia y del estudio de la prevalenciadel trastorno entre sus miembros. Estetipo de estudios permiten calcular el ries-go mórbido familiar (familial morbid risk)para el diagnóstico de interés y comparar-lo con el observado en individuos de lapoblación general; un trastorno heredita-rio presentará, en hipótesis, una mayorprevalencia entre los familiares de los afec-tados.

Sin embargo, y debido a que aspectosimportantes de nuestro comportamiento yde la psicopatología pueden estar relacio-nados con aprendizajes adquiridos en elentorno familiar, y por tanto igualmentetransmisibles, es imprescindible tambiénabordar el estudio genético de estos tras-tornos desde los estudios de adopción yde gemelos en los que, al menos y en cier-ta medida, es posible controlar el factorambiental y diferenciarlo del genético.

Los primeros estudios familiares siste-matizados se llevaron a cabo entre 1929 y1954 y pusieron claramente de manifiestoque los trastornos afectivos graves eranmás frecuentes en familiares de enfermoscon manía que en población general3.

En 1966, Angst y Perris4,5, de maneraindependiente, diferenciaron por primeravez el trastorno bipolar del trastorno uni-polar en los estudios de familia. Estos tra-bajos constataron un aumento de trastor-no bipolar, pero también de trastorno

unipolar, entre los familiares de primergrado de pacientes afectados por depre-sión bipolar. Estudios posteriores hancorroborado estos hallazgos. De maneramuy sintética, en la figura 1 se recogenalgunos de estos riesgos de trastornos psi-quiátricos graves en familiares de primergrado de pacientes con trastorno bipolar yen familiares de primer grado de pacientescon depresión unipolar. Como podemosver, los familiares de primer grado depacientes bipolares tendrían un riesgo ouna probabilidad del 8% de desarrollar untrastorno bipolar (aproximadamente 10veces más riesgo que la población gene-ral). Análogamente, el riesgo para trastor-no unipolar sería del 11,7%, el doble deldescrito en población general. Por otrolado, el riesgo de trastorno unipolar estambién superior, aproximadamente de un15%, entre familiares de pacientes con estediagnóstico; asimismo, algunos estudios6-9

también encuentran un ligero incrementode trastorno bipolar entre familiares depacientes con depresión unipolar (Fig. 1).

Por otra parte, diversos estudios des-criben un incremento del riesgo de esqui-zofrenia y trastorno esquizoafectivo entrelos familiares de primer grado de indivi-duos afectados por trastorno bipolar deaproximadamente un 3%10,11. Por otro ladohay que señalar que, entre los familiaresde pacientes esquizofrénicos, ha sido des-crito un exceso de individuos afectadospor trastorno bipolar (2,1%, según Sham ycol10) y por trastorno unipolar (un 11%según Maier y col12).

Estos hallazgos sugieren la existenciade un cierto solapamiento genético entrela esquizofrenia y las formas más graves detrastornos afectivos y estarían de acuerdocon la existencia de un continuum, en tér-minos genéticos, entre las psicosis funcio-nales, hipótesis defendida por Crow13.

Estudios de adopción y de gemelos

En los estudios de adopción se estimael riesgo para la enfermedad entre los indi-viduos de alto riesgo para el trastorno, esdecir, hijos de padres biológicos afecta-dos, que han sido criados en familias adop-tivas sanas; estas tasas se comparan conlas observadas entre los hijos de personas



afectadas criados dentro de su familianatural. Sólo los riesgos para la enferme-dad observados en la edad adulta de estosniños de alto riesgo adoptados nos permi-tirán discutir la importancia relativa de losgenes en las bases biológicas de la enfer-medad. En este punto hay que señalar quelos resultados de los estudios de adopcióndesarrollados en trastorno bipolar14 mos-traron riesgos similares entre los niños dealto riesgo adoptados y los no adoptados.Los estudios de adopción desarrollados endepresión unipolar muestran, sin embar-go, resultados más controvertidos15-17.

El estudio comparado de las concor-dancias para trastornos depresivos entregemelos idénticos o monozigóticos (quecomparten todos sus genes) con respectoa las concordancias en gemelos no idénti-cos o dizigóticos (que sólo comparten lamitad de sus genes), es otra de las formasque tenemos de estimar la contribuciónrelativa de genes y ambiente en el origende estos trastornos. La comparación de las

concordancias halladas entre ambos tiposde gemelos pueden servir para estimar laheredabilidad (h2) del trastorno. La here-dabilidad es una medida estadística delgrado en que los genes contribuyen a lavariabilidad observada en un carácter ofenotipo.

De una manera muy simplificada pode-mos decir que la variabilidad fenotípica(Vf) se divide en variabilidad genética (Vg)y variabilidad ambiental (Va). Se asume enel método que los factores genéticos y losambientales actúan de forma independien-te y que por tanto la variabilidad fenotípi-ca es la suma de las otras dos (Vf = Vg +Va). Tal y como hemos señalado anterior-mente, y en sentido muy amplio, la here-dabilidad (h2) se definiría como la propor-ción de la varianza genética implicada enla varianza fenotípica (h2 = Vg / Vf).

En general, los primeros estudios degemelos incluyeron entre los probandos apacientes afectados indistintamente contrastorno bipolar y trastorno unipolar, con

Trastorno Bipolar (TB)

Trastorno Unipolar (TU)

Esquizofrenia (ES)

T. Esquizoafectivo (EA)

0,8%

5,4%

8%

11,7%

3%

1,6%

2,6%

15%

En población general En familiares de 1er. grado de pacientes conTrastorno Bipolar

Familiares de 1er. gradode pacientes con Trastorno Unipolar

RIESGO

PARA

LA

ENFERMEDAD

TB

TU

TB

TU

ES

EA

TU

TB

Trastorno Bipolar (TB); Trastorno Unipolar (TU); Esquizofrenia (ES); Trastorno Esquizoafectivo (EA).Datos basados en la revisión de Nurnberger and Gershon104, y en los estudios de Sham y col10 y Vallèsy col11.

Figura 1. Riesgo para trastorno bipolar y trastorno unipolar en la población general y entre los fami-liares de primer grado de pacientes afectados con trastorno bipolar y con trastorno unipo-lar. Obsérvese, asimismo, el riesgo incrementado para esquizofrenia y para trastorno esqui-zoafectivo entre los familiares de primer grado de pacientes con trastorno bipolar.

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lo cual la mayor parte de los datos de losque disponemos consideran ambos tras-tornos conjuntamente en cuanto a la here-dabilidad. Según una revisión de Tsuang yFaraone3, aproximadamente un 60% de lavariabilidad fenotípica presente en ladepresión mayor puede atribuirse a facto-res genéticos; sin embargo, los trabajosdel grupo de Kendler y col18 dan cifras deheredabilidad relativamente más bajassituadas en torno al 40%. Un estudioreciente de Cardno y col19, llevado a cabosobre amplias muestras de gemelos delMaudsley Hospital de Londres, estimanheredabilidades realmente altas, inclusosuperiores al 80%, tanto para el diagnósti-co de manía, como para el de depresiónmayor. En este estudio también se contem-plan heredabilidades para esquizofreniaque se sitúan en valores parecidos.

Una de las aportaciones más interesan-tes de los trabajos de Kendler y col, hacereferencia a la investigación de la posibleheterogeneidad etiopatogénica de los tras-tornos afectivos basándose en los estudiosde gemelos18,20; uno de los aspectos intere-santes de estos estudios es que estánbasados, en su mayor parte, en muestrasde gemelos obtenidas en la poblacióngeneral. Algunos de los resultados encon-trados por estos autores sugieren que losfactores genéticos de riesgo para la depre-sión mayor están presentes tanto en hom-bres como en mujeres; sin embargo, mati-zan y sugieren que algunos de estosfactores genéticos de riesgo son comparti-dos por ambos sexos pero otros seríancaracterísticos de cada uno de ellos21,22.Algunos de estos genes de vulnerabilidad,en el caso del sexo femenino, podrían estaríntimamente relacionados con el origen delas sutiles diferencias morfológicas y fun-cionales cerebrales descritas entre hom-bres y mujeres23,24. Igualmente es interesan-te señalar que desde la perspectiva de losestudios de gemelos y según los resulta-dos de Kendler y col18, la depresión recu-rrente sería la forma que más riesgo fami-liar acumula; en este mismo sentidoalgunos rasgos biológicos relacionadoscon la fisiología del sueño podrían consi-derarse endofenotipos de alta heredabili-dad y por tanto de interés en estudiosgenéticos moleculares.

En conclusión, los estudios de gemeloscorroboran la existencia de factores genéti-cos involucrados en la etiología de los tras-tornos afectivos, pero también ponen demanifiesto que los factores ambientales,especialmente algunas experiencias en lainfancia relacionadas con la relación afecti-va padres-hijo, podrían jugar un papel en laexpresión de ese riesgo genético19,21.

MODELOS DE HERENCIA EN LADEPRESIÓN

Como acabamos de ver, en la depresiónexisten factores genéticos que se transmi-ten de generación en generación y queestán implicados en el riesgo para el tras-torno. El reto de la genética moleculardurante las últimas dos décadas ha sidointentar la identificación de genes o de susmutaciones, proceso que analizaremosposteriormente.

Ya que en la posible identificación degenes un paso esencial es conocer elmodelo de segregación o transmisión de laenfermedad dentro de la familia, comenta-remos brevemente algunas de las hipótesispropuestas a este respecto en el trastornounipolar.

Los modelos mendelianos de herenciason fácilmente identificables en un análisissegregacional cuando el número de hijosen cada generación es suficientementenumeroso; en ese caso, los porcentajes deafectados y el sexo de los mismos daránlas claves del tipo de herencia mendelianaal que se ajustan: i) de tipo dominante; ii)de tipo recesivo; iii) ligada al sexo.

Son excepcionales, por no decir inexis-tentes, genealogías pertenecientes a enfer-mos con trastorno unipolar o formas gra-ves de depresión mayor donde se puedaidentificar un patrón de herencia mende-liano. Si nos aproximamos al posible mode-lo de herencia para la depresión mayor, losmodelos de umbral de susceptibilidad son,quizás, los que mejor explican la transmi-sión de la enfermedad. En ellos se asumeque la variable “susceptibilidad para desa-rrollar la enfermedad” se distribuye deforma continua en la población, de talmanera que sólo aquellos individuos quesobrepasan un determinado umbral desusceptibilidad manifiestan el trastorno.



Según estos modelos, los familiares deindividuos afectados tendrían por términomedio una susceptibilidad mayor parapadecer la enfermedad que la de la pobla-ción general.

Dentro de esta idea del umbral de sus-ceptibilidad es, básicamente, el modelopoligénico-multifactorial (acción aditivacombinada de muchos genes y factoresambientales), el más aceptado en la actua-lidad.

¿DÓNDE ESTÁN LOCALIZADOS ELGEN O GENES INVOLUCRADOS ENLA VULNERABILIDAD PARA LADEPRESIÓN?

Dos estrategias principales se hanseguido en las últimas décadas para la bús-queda de los genes involucrados en el ori-gen de la depresión: los estudios de liga-miento y los estudios de asociación. Enambos casos los investigadores trabajansobre muestras de DNA de los pacientes yde controles analizando zonas conocidasdel genoma que tienen la cualidad de noser siempre idénticas entre los individuos,es decir, zonas polimórficas. Por tanto, ydada la importancia de comprender lo quees un marcador genético, se explica breve-mente a continuación.

Marcadores genéticos: concepto depolimorfismo

Un polimorfismo se define como: i) unasecuencia de DNA que se transmite degeneración en generación de forma simple,es decir, según los modelos mendelianosclásicos y ii) que la secuencia (que puedeser tan corta como un solo nucleótido obien ser un fragmento de longitud conside-rable) debe tener por definición dos o másformas diferentes en la población; estas“variantes” genéticas se denominan alelos.

Dado que nuestra dotación genómicaes diploide (2n), es decir, tenemos doscopias de todo el genoma (una procedentede la madre y otra del padre), los alelospodrán combinarse de diferente maneraen cada individuo. Así, para el polimorfis-mo a, la combinación de un alelo a1, pro-veniente de la madre y la de un alelo a2,proveniente del padre, dará lugar a un indi-

viduo genéticamente heterozigoto a1a2. Siel alelo menos frecuente de este polimor-fismo está presente en la población en unafrecuencia igual o superior al 1% diremosque a es polimórfico. Si conocemos la ubi-cación en el genoma de este polimorfismoa, podremos utilizarlo como marcadorgenético.

ESTUDIOS DE LIGAMIENTO

En los análisis de ligamiento (linkage,en inglés) normalmente son utilizadasgenealogías en las que la enfermedad sepresenta en distintos familiares y en lasque se observa un patrón de herenciamendeliano. En estas familias se estudia lasegregación de un determinado marcadorgenético cuya ubicación conocemos ya enel genoma y se observa si hay independen-cia entre la transmisión de la enfermedad ylos diferentes alelos de dicho marcador. Enel caso de que la enfermedad y un deter-minado alelo se transmitieran conjunta-mente podríamos postular la existencia deun gen para la enfermedad situado cercadel polimorfismo utilizado como marca-dor. La transmisión a la descendencia delmarcador y del gen para la enfermedad sehabría producido conjuntamente debido asu proximidad. “Estar ligados” significaque marcador y enfermedad se transmitenconjuntamente en la misma región cromo-sómica más a menudo de lo que se espera-ría por azar; en este caso, en un estudio deligamiento observaremos valores de “lodscore” (una estimación estadística de estaprobabilidad) superiores a 3.

Sin embargo, si el marcador y el genque determina la enfermedad se encuen-tran en diferentes cromosomas o en elmismo cromosoma, pero a cierta distanciade tal manera que permite su separaciónpor entrecruzamiento durante la meiosis,no habrá ligamiento y la transmisión deambos será independiente; en este casolos valores de “lod score” son inferiores a -2. Valores comprendidos entre -2 y 3, nosestarían indicando que los resultados noson concluyentes y que, por tanto, nopodemos ni aceptar ni descartar el posi-ble ligamiento del marcador con la enfer-medad25.

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ESTUDIOS DE LIGAMIENTO EN LADEPRESIÓN MAYOR

Los estudios de ligamiento han sidomuy numerosos en la investigación genéti-ca del trastorno bipolar, pero escasos en labúsqueda de genes para depresión mayor.La falta de un modelo mendeliano deherencia para este trastorno, la sospecha-da heterogeneidad etiológica en dichodiagnóstico y la dificultad de definición decaso han sido, entre otras, las razonespara los escasos estudios de ligamientorealizados hasta la fecha. Algunos de losmás interesantes, por su diseño y compo-sición de las muestras de familias se reco-gen en la tabla 1.

En estos estudios sólo algunos investi-gadores han utilizado una definición deenfermedad que pretende delimitar unsubtipo claramente endógeno; a pesar deello, el estudio de Balciuniene y col26 queanaliza la existencia de ligamiento bajo ladefinición fenotípica de “depresión mayorrecurrente”, o el de Wilson y col27, con lamisma aproximación, no encuentran valo-res de “lod score” claramente positivos.

Otros estudios de ligamiento en depre-sión mayor se han basado en definicionesextraordinariamente amplias del fenotipo28-

30 y en ninguno de ellos ha podido ser reco-nocida una posible zona de ligamiento.

La comprensión de estos resultados deestudios de ligamiento mayoritariamentenegativos, y a veces contradictorios entregrupos, debe hacerse desde el reconoci-miento de las limitaciones de un métodoque es útil estadísticamente cuando setrata de enfermedades de clara herenciamendeliana y donde hay genes de efectomayor implicados.

En los análisis de ligamiento es primor-dial el correcto reconocimiento del fenoti-po de los individuos. Por este motivo es tanimportante una adecuada definición de“caso”. Al establecer la prevalencia psi-quiátrica de una familia para un posterioranálisis de ligamiento pueden existir “fal-sos negativos”, personas que aún no hanenfermado pero que lo harán en un futuro,o “falsos positivos”, diagnósticos erróneoso diagnósticos que cambian posteriormen-te. Existen factores de corrección que pue-den ser aplicados en función de las edadesde los miembros de la genealogía y las eda-des de máximo riesgo descritas desde losestudios epidemiológicos, si bien esto com-plica mucho los cálculos y hace menospotente estadísticamente el análisis.

Por otro lado, la heterogeneidad gené-tica ha sido propuesta por algunos autorespara justificar los contradictorios resulta-dos obtenidos hasta ahora.

Tabla 1. Localizaciones cromosómicas en las que se ha descrito ligamiento con trastornos afectivos,incluyendo diagnóstico de depresión mayor.

Localización Ligamiento Año Referencia

9q ≈ 1989 Wilson y col27

11p ≈ 1993 Lim y col28

11p ≈ 1995 Kawada y col29

4p ≈ 1998 Balciuniene y col26

16 ≈ 1998 Balciuniene y col26



11q ≈ 2000 Serretti y col30

11p ≈ 2000 Serretti y col30

3q ≈ 2000 Serretti y col30

Sí: valores de “lod score” superiores a 3.≈: valores de “lod score” situados entre 3 y -2. Estos valores no descartan ni confirman el ligamiento, por lo que seconsideran resultados no concluyentes.

No: valores de “lod score” inferiores a 2.



En una enfermedad genéticamentecompleja, y probablemente heterogénea,es altamente improbable que ningún estu-dio individual tenga el suficiente podercomo para dar un resultado claramentepositivo. En este sentido, si algún gen deefecto mayor es detectado mediante estemétodo en el futuro, quizás pueda explicarla enfermedad en determinados linajes,pero no en otros.

ESTUDIOS DE ASOCIACIÓN ENDEPRESIÓN MAYOR

En un estudio de asociación se compa-ra la frecuencia de un posible alelo de ries-go de un gen candidato en personas afec-tadas por una misma enfermedad, con lafrecuencia en individuos sanos del mismogrupo étnico o poblacional. Esta compara-ción puede poner de manifiesto la existen-cia de una “asociación” positiva entre unalelo, o combinación de alelos, y la enfer-medad, en el caso de encontrar una fre-cuencia significativamente elevada delalelo en el grupo de enfermos con respec-to al grupo control.

El análisis de asociación es un tipo decálculo tradicional en epidemiología, sien-do utilizado muy frecuentemente en elestudio de otros factores de riesgo para laenfermedad no necesariamente genéticos.A continuación se explica, brevemente, eldiseño y estimación de riesgos conferidospor alelos o genotipos de interés en el con-texto de los estudios de asociación genéti-ca en caracteres complejos.

Cálculo del riesgo relativo paragenes candidatos

Dada una población de enfermos enque a individuos presentan el alelo de ries-go y c no lo presentan, y, siendo las res-pectivas frecuencias absolutas en contro-les sanos iguales a b y d, podemosconstruir la tabla de la figura 2: el test designificación estadística más adecuadopara valorar si la distribución del marca-dor genético es equiparable entre enfer-mos y controles, es una prueba de χ2 de ungrado de libertad. Sin embargo, puede sermuy útil también disponer de una medidadel riesgo relativo conferido por el poli-

CALCULO DE RIESGO (OR)

CASOS CONTROLES

ALELO DE RIESGOPRESENTE

ALELO DE RIESGOAUSENTE

a

c

b

d

a+b

c+d

a+c b+d

RIESGO (OR) = =a/c ad

b/d bc

Figura 2. Cálculo del riesgo para una enfermedad compleja según la presencia de alelos o variantesgenéticas de riesgo.

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morfismo considerado. En una poblaciónde individuos, este riesgo se calcula divi-diendo la proporción de casos observadaentre los portadores del alelo de riesgo [a/ (a+b)], por la proporción de casos obser-vada entre los no-portadores del alelo deriesgo [c / (c+d)].

Cuando sólo una pequeña proporciónde la población está afectada por la enfer-medad, como ocurre en el caso de enfer-medades poco frecuentes, a es muy peque-ña respecto a b, y c muy pequeña respectoa d. En estos casos, el riesgo se aproxima a(a x d) / (b x c). Si nos fijamos, en esta rela-ción se compara el número de casos queirían a favor de la hipótesis (a = enfermoscon el marcador y d = sanos sin el marca-dor) respecto a aquellos casos que la con-tradicen (c = enfermos sin el marcador y b= sanos con el marcador). En sentidoestricto, este cociente (o razón de produc-tos cruzados) es denominado odds ratio(OR) aunque con frecuencia este término yel de riesgo relativo se confunden y utili-zan de manera indistinta.

El OR indica cuántas veces es más fre-cuente la enfermedad en individuos queposeen el marcador que en individuosque no lo poseen. Una OR igual a 1 (o queno difiera significativamente de 1) indicaque no hay diferencia en lo que se refierea la susceptibilidad para la enfermedaden individuos con el marcador estudiadoo sin él. En cambio, un riesgo relativomayor que 1 indica que ese marcadorconfiere susceptibilidad para la enferme-dad. El valor de OR debe acompañarsesiempre de un intervalo de confianza(normalmente del 95%). Este rango deconfianza es otro indicador de la signifi-cación estadística de la asociación yresulta más informativo que el simplevalor de la prueba χ2 y su p (probabilidad)asociada. Los resultados del análisis deasociación serán tanto más robustoscuanto menor sea el intervalo de error, esdecir, cuanto más pequeño sea el interva-lo de confianza. Asimismo, la asociaciónserá tanto más significativa, cuando, noincluyendo el valor 1, los extremos delintervalo se alejen más de ese valor.

ESTUDIOS DE ASOCIACIÓNGENÉTICA EN DEPRESIÓN MAYOR

En la tabla 2 se detallan algunos de losestudios de asociación más relevantes lle-vados a cabo en trastorno unipolar desa-rrollados sobre genes candidatos.

Obsérvese que el camino elegido porlos investigadores se ha centrado en genesque codifican proteínas implicadas dealguna manera en las vías de neurotrans-misión del sistema nervioso central. Estees el caso de los genes que codifican paralos diferentes receptores de la amplísimafamilia de receptores de serotonina (5-HT),de los receptores de dopamina (especial-mente de los genes para los receptores D3y D4) y de genes implicados en la síntesisde enzimas como el de la tirosina hidroxi-lasa (TH), enzima limitante de la síntesisde dopamina, la monoamino oxidasa A(MAOA) o la catecol-O-metiltransferasa(COMT), responsables ambos de la meta-bolización de neurotransmisores. Otrosgenes como el GABRA5, implicado en lasíntesis de un receptor del sistema gabaér-gico, han sido igualmente investigado.

De manera muy sintética, y resumiendolos principales resultados en estudios deasociación, podemos concluir que losestudios realizados hasta el momento hanencontrado fundamentalmente una asocia-ción entre variantes alélicas de genes delsistema serotoninérgico y la depresión;entre ellos, el gen 5HTT, responsable de lasíntesis del recaptador de serotonina, y losgenes 5HT2A y 5HT2C, responsables res-pectivamente de los receptores post-sináp-ticos 5HT2A y 5HT2C.

ESTUDIOS DE ASOCIACIÓN CONGENES DEL SISTEMASEROTONINÉRGICO YHETEROGENEIDAD BIOLÓGICA YCLÍNICA EN LA DEPRESIÓN

Los estudios de asociación genética,basados en el análisis de la variabilidadnormal de genes bien conocidos, han per-mitido investigar los efectos genéticos, enhipótesis pequeños, sobre fenotipos comola depresión en los que con seguridadestán implicados también, factores de ries-go ambiental. La posibilidad de estudiar la



distribución de estas variantes genéticasen subgrupos de pacientes definidos apriori en base a su perfil clínico, historiapsiquiátrica familiar, o presencia de deter-minados marcadores biológicos, ha ayuda-do ha explorar la existencia de heteroge-neidad genética dentro del diagnóstico dedepresión mayor.

En este sentido, es bien conocida lahipótesis que clásicamente relaciona elorigen de la depresión con alteraciones enel sistema serotoninérgico del sistema ner-vioso central. Numerosos estudios a lolargo de las últimas décadas han puesto demanifiesto la existencia de estas alteracio-nes. En este sentido, ha podido ser demos-

Tabla 2. Estudios de asociación basados en marcadores de DNA situados en genes candidatos parala depresión mayor. Los genes investigados se han agrupado según el sistema de neuro-transmisión en el que están implicados.

Estudios Población Genes Alelos Asociación

Sistema serotoninérgicoFrisch y col80 Israel TPH A218C NoDikeos y col81 Grecia TPH A218C NoOgilvie y col82 U.K 5-HTT VNTR SíCollier y col83 Europeo 5-HTT VNTR SíHoehe y col84 Francia 5-HTT 5-HTTLPR NoFurlong y col85 U.K. 5-HTT 5-HTTLPR SíOhara y col86 Japan 5-HTT 5-HTTLPR NoGutiérrez y col87 España 5-HTT VNTR/5-HTTLPR SíFrisch y col80 Israel 5-HTT 5-HTTLPR NoSerreti y col88 Italia 5-HT1A Ile28Val NoOhara y col57 Japón 5-HT2A -1438G/A NoFrisch y col80 Israel 5-HT2A T102C NoDu y col55 Canadá 5-HT2A T102C NoArias y col45,46 España 5-HT2A T102C SíSerreti y col88 Italia 5-HT2C Cys23Ser NoFrisch y col80 Israel 5-HT2C Cys23Ser NoLerer y col89 Europeo 5-HT2C Cys23Ser SíArias y col90 España 5-HT2C (GT)12-18/(CT)4-5 SíBirkett y col91 U. K 5-HT5A G19C/A12T SíArias y col92 España 5-HT5A G19C/A12T No

Sistema dopaminérgicoOruc y col93 Croacia TH VNTR NoSerretti y col94 Italia TH VNTR SíRosa y col95 España TH VNTR NoManki y col96 Japón DAT1 VNTR NoFrisch y col80 Israel DAT1 VNTR NoManki y col96 Japón DRD2 Ser311Cys NoHo y col97 U.K DRD3 VNTR SíManki y col96 Japón DRD3 Ser311Gly NoManki y col96 Japón DRD4 VNTR SíOruc y col93 Croacia DRD4 VNTR NoFrisch y col80 Israel DRD4 VNTR No

Sistema gabaérgicoPapadimitriou y col98 Grecia GABRA5 VNTR No

Enzimas implicados en el metabolismo de neurotransmisoresFrisch y col80 Israel COMT Val108Met NoRosa y col95 España COMT C256G/Val108Met NoLin y col99 China MAOA (CA)n NoLin y col99 China MAOB (GT)n NoLin y col99 China MAOB (TG)n No

L. Fañanás


trado en pacientes depresivos la existen-cia de una reducción significativa de laconcentración de serotonina en determi-nadas regiones del cerebro, como el hipo-tálamo o la amígdala, así como una reduc-ción de la concentración de 5-HIAA en ellíquido cerebroespinal31,32. Por otro lado,autores como Stanley y Mann33, Mann ycol34 o Golden y col35 han demostrado laexistencia de un número incrementado dereceptores 5-HT2 post-sinápticos en cere-bros de pacientes depresivos que cometie-ron suicidio.

La expresión incrementada de este tipode receptores serotoninérgicos podría serel resultado de una reducción en la activi-dad neuronal presináptica o bien de undescenso en el número de neuronas sero-toninérgicas en individuos deprimidos.Por otro lado, diversos estudios36,37 hansugerido la existencia de un subgrupo depacientes depresivos que presentarían undescenso significativo en plasma de la con-centración de triptófano (aminoácido pre-cursor de la serotonina), lo que podríaresultar en una reducción de la concentra-ción final de serotonina cerebral. Asimis-mo, un largo número de estudios handemostrado que muchos de los pacientesdepresivos presentaban una reducción enel número de lugares de unión a imiprami-na [3H] en plaquetas38-41. Por estas razones,los genes que codifican para proteínas queforman parte del sistema serotoninérgicoson considerados como genes candidatospara trastornos afectivos en los estudiosde asociación.

Recientemente, algunos autores handescrito la existencia de una relación entrela variabilidad genética de genes que codi-fican para receptores serotoninérgicos (eltransportador de serotonina y el receptor5-HT2A) y diferentes perfiles de estaciona-lidad en pacientes con trastornos afecti-vos, sugiriendo un posible rol de ciertasvariantes alélicas en la modulación esta-cional y, en último término, en la evoluciónclínica de los síntomas depresivos42,43.

El gen del receptor de serotonina 5-HT2A presenta un polimorfismo (102T/C)que, aunque no da como resultado unasecuencia aminoacídica de la proteína alte-rada, se ha demostrado que se encuentra

en total desequilibrio de ligamiento conotro polimorfismo (-1438A/G) localizadoen la zona promotora, y por tanto de altointerés por su papel regulador en la expre-sión del gen44.

El polimorfismo 102-T/C del gen delreceptor 5-HT2A fue analizado en 159pacientes diagnosticados de depresiónmayor según criterios DSM-IV y en 164individuos sanos y no emparentados delmismo origen poblacional que los pacien-tes según un diseño clásico caso-con-trol45,46. La versión española de la StructuralClinical Interview para DSM-IIIR (SCID)47 fueutilizada para el diagnóstico clínico de lospacientes. La severidad de los síntomasdepresivos fue evaluada con la escala deHamilton para depresión de 17 ítems(HDRS)48.

No se encontraron diferencias en la dis-tribución de frecuencias alélicas y genotí-picas para este polimorfismo entre el totaldel grupo de pacientes con depresiónmayor y los controles. Sin embargo, fueposible detectar el efecto de este polimor-fismo en algunos aspectos clínicos relacio-nados con la evolución del episodio depre-sivo mayor como el patrón estacional o elcomportamiento suicida.

Se encontraron diferencias estadística-mente significativas para las distribucionesgenotípicas entre los pacientes que presen-taban un patrón estacional en sus episodiosdepresivos (DME) y aquellos pacientes queno lo presentaban (N-DME) (χ2 = 10,63; P =0,004) (Tabla 3). El riesgo de presentar unpatrón estacional en los episodios depresi-vos era más de siete veces mayor para aque-llos individuos portadores del alelo 102Cque para los homocigotos 102T (95,1% delos pacientes DME eran portadores del alelo102C versus el 72% de los pacientes N-DME(χ2 = 9,45; gl = 1; P = 0,002; OR = 7,57 [95% IC:1,65-48,08]) (Tabla 3).

Estos resultados sugieren que la varia-ción del gen del receptor 5-HT2A podríajugar un rol en el desarrollo de la depre-sión mayor con un patrón estacional yapoyan la hipótesis de la existencia de unaheterogeneidad genética y etiológica sub-yacente al diagnóstico de depresiónmayor.



El hecho de que este subgrupo depacientes con patrón estacional presenteun perfil clínico significativamente diferen-te caracterizado por: i) una edad de iniciode la enfermedad más temprana; ii) episo-dios índices más severos; iii) un mayornúmero de tentativas de suicidio; iv) unmayor porcentaje de melancolía, así comov) episodios depresivos de menor dura-ción, apoyarían la existencia de una hete-rogeneidad clínica y etiológica dentro deltotal del grupo de pacientes depresivos(Tabla 4).

Por otro lado, diferentes líneas deinvestigación sugieren que los factoresgenéticos podrían constituir un importan-

te determinante en el comportamientosuicida49. En este sentido, diferentes auto-res han sugerido que los factores genéti-cos podrían influir en la actividad seroto-ninérgica modulando, de alguna manera,el riesgo para cometer suicidio50-52. Recien-tes estudios de asociación genética handescrito la existencia de una relaciónentre ciertas variantes de genes candida-tos de la vía serotoninérgica y el compor-tamiento suicida en pacientes con depre-sión mayor53-55. Estos estudios, así comolos comentados anteriormente con res-pecto al patrón estacional, coinciden a lahora de considerar al gen del receptor 5-HT2A como un gen candidato que podría

Tabla 3. Distribución de las frecuencias alélicas y genotípicas del polimorfismo –102-T/C del gen delreceptor 5-HT2A en pacientes con depresión mayor (DM), pacientes con DM y patrón esta-cional (DME), pacientes sin patrón estacional (N-DME) y controles.

n Frecuencias genotípicas (%) Frecuencias alélicas (%)

T102/T102 T102/C102 C102/C102 T102 C102

Depresión 159 35 (22,0) 81 (50,9) 43 (27,1) 151 (47,5) 167 (52,5)Mayor (DM)

DME 41 2 (4,9) 28 (68,3) 11 (26,8) 32 (39,0) 50 (61,0)

N-DME 118 33 (28,0) 53 (44,9) 32 (27,1) 119 (50,4) 117 (49,6)

Controles 164 30 (17,9) 81 (49,3) 53 (32,8) 141 (42,9) 187 (57,1)

DM vs Controles; genotípicas: χ2 = 1,35, P = 0,509; alélicas: χ2 = 1,32, P = 0,251.

DME vs N-DME; genotípicas: χ2 = 10,63, P = 0,004; alélicas: χ2 = 3,17, P = 0,04.

DME vs Controles; genotípicas: χ2 = 6,3, P = 0,04; alélicas: χ2 = 0,42, P = 0,51.

Tabla 4. Distribución de las variables clínicas y demográficas en el grupo de pacientes con depresiónmayor y patrón estacional (DME) y sin patrón estacional (N-DME).

DME (n = 41) N-DME (n = 118)

Porcentaje P

SexoHombres: 26,8% Hombres: 33,9%

0,263Mujeres: 73,2% Mujeres: 66,1%

*HF+ 43,9% 30,5% 0,087

Síntomas psicóticos 26,8% 28,8% 0,489

Melancolía 73,2% 55,1% 0,031

Media (DE) P

Edad de inicio 34,34 (DE=11,88) 46,36 (DE =15,28) 0,000

Hamilton Episodio Índice 28,12 (DE =6,36) 25,46 (DE =5,09) 0,008

Tentativas de suicidio 0,61 (DE =1,16) 0,27 (DE =0,65) 0,022

Duración del episodio 5,00 (1,91) 7,92 (4,40) 0,000

*HF+: al menos un familiar de primer grado afectado por depresión mayor, trastorno bipolar o esquizofrenia.

L. Fañanás


representar un papel importante en lamodulación de estas variables de severi-dad clínica asociadas a los episodiosdepresivos.

El análisis de este gen fue incluido en unestudio de asociación genética llevado acabo por nuestro grupo en muestras de ori-gen español46. El comportamiento suicidaen la muestras se determinó revisando, porun lado, los historiales clínicos de lospacientes, por otro, la puntuación obtenidaen el ítem 3 de la escala HDRS y, finalmen-te, por las respuestas a un cuestionariocorto basado en la entrevista SADS (Sche-dule for Affective Disorders and Schizophre-nia) aplicado a cada uno de los pacientes y,como mínimo, a dos familiares de primergrado56. La ideación suicida se definió cuan-do la puntuación en el ítem 3 de la escalaHDRS era superior a uno. El intento de sui-cidio se definió como un acto autodestruc-tivo en el que el paciente trató de poner fina su vida y que, por tanto, necesitó de tra-tamiento médico en el hospital.

El análisis de los datos genéticos obte-nidos para el polimorfismo 102-T/C mostróla existencia de diferencias significativasen la distribución alélica (χ2 = 4,13; gl = 1; P= 0,04) y genotípica (χ2 = 6,19; gl = 2; P =0,04) entre los pacientes sin tentativas desuicidio y aquellos con tentativas de suici-dio. La asociación aumentó cuando se con-sideró alelo C dominante: el 93,9% de lospacientes con tentativas eran portadoresdel alelo C versus el 73,8% observado entrelos pacientes sin tentativas de suicidio (χ2

= 6,17; gl = 1; P = 0,01; OR = 5,50 [95% CI:1,18-35,20]).

Cuando se consideró una definiciónmás amplia del comportamiento suicida,incluyendo no sólo los pacientes que pre-sentaban intentos de suicidio sino tambiénaquellos con ideación suicida (individuosque puntuaban 1 ó más en el ítem 3 de laescala de HDRS), se observaron diferen-cias estadísticamente significativas en ladistribución de las frecuencias genotípicasentre el grupo con comportamiento suici-da definido ampliamente y el resto depacientes (χ2 = 8,50; gl = 2; P = 0,01). Denuevo, se encontró un exceso de portado-res del alelo C en el subgrupo de pacientescon comportamiento suicida: 83,3% vs

66,6% (χ2 = 5,61; gl = 1; P = 0,01; OR = 2,50[95% CI: 1,08-5,80]). En conclusión, losresultados obtenidos confirman, en unamuestra independiente y más numerosa, laasociación descrita por Du y col55 entre elalelo C del gen del receptor 5-HT2A y elcomportamiento suicida.

La posible influencia del diagnósticocategorial, del tamaño muestral, de proble-mas de estratificación étnica o simplemen-te la modesta contribución del gen dereceptor 5-HT2A en el comportamientosuicida o el patrón estacional puede favo-recer la aparición de asociaciones espúre-as en nuestros estudios. Sin embargo, losdatos aportados por Du y col55 y estudiosprevios que muestran la relación entre elgen 5-HT2A y los trastornos afectivos esta-cionales42,57,58 parecen indicar un efectoreal, aunque limitado, de la variabilidad deeste gen en el complejo fenotipo que repre-senta la depresión mayor.

FARMACOGENÉTICA Y DEPRESIÓN

El término farmacogenética, utilizadopor primera vez por Vogel59 y Motulsky60,hace referencia a la relación existenteentre el perfil genético de un individuo y larespuesta clínica al tratamiento con undeterminado fármaco. La farmacogenéticasupone el estudio de los factores genéticosque influyen sobre el modo en el que el fár-maco actúa sobre el organismo (farmaco-dinamia), y de los factores genéticos quemodulan la forma en la que el organismoactúa sobre el fármaco (farmacocinética).

En los últimos años algunos estudioshan puesto de manifiesto la relación entreciertas variantes de genes implicados enlos mecanismos de acción de algunos psi-cofármacos, y la respuesta clínica delpaciente a dichos tratamientos. Los prime-ros estudios controlados de farmacogené-tica en psiquiatría se desarrollaron a fina-les de los 90 sobre muestras de pacientescon esquizofrenia que habían sido trata-dos con el antipsicótico clozapina. Enestos primeros estudios Arranz y col61

pusieron de manifiesto la relación entreuna variante del gen 5-HT2A (C102) y lamala respuesta clínica al tratamiento. Estu-dios posteriores, incluyendo el análisis devariantes genéticas de genes implicados



en la síntesis de otras moléculas dianapara este fármaco (dopaminérgicos, sero-toninérgicos, alfa-adrenérgicos e histamíni-cos), han confirmado la utilidad de la far-macogenética en la predicción de larespuesta clínica al tratamiento para esteantipsicótico62; en este estudio la capaci-dad predictiva de respuesta al tratamientodel amplio perfil genético individual mane-jado, alcanzaba valores del 76,6%. Actual-mente, nueva variabilidad para distintosgenes, entre los que se incluyen el 5-HT3Ay 5-HT3B, está siendo analizada en relacióna la respuesta a clozapina63.

De manera similar, en los tres últimosaños se han llevado a cabo los primerosestudios de farmacogenética en pacientesafectados por depresión mayor. Estos pri-meros estudios se han basado en la res-puesta clínica a antidepresivos inhibidoresde la recaptación de serotonina (ISRS). Lamolécula diana de estos antidepresivos esel transportador de serotonina (SERT),proteína localizada en la membrana pre-sináptica. Los ISRS actuarían selectivamen-te sobre el transportador bloqueando sumecanismo de recaptación de serotoninadel espacio intersináptico.

El gen 5-HTT, que codifica para elrecaptador de serotonina, se localiza en elcromosoma 17q12 y presenta un polimor-fismo en la zona promotora con dosvariantes alélicas, la 528 y la 484. Segúnalgunos estudios realizados “in vitro”64 lapresencia del alelo corto 484 parece deter-minar una menor expresión del gen, y enconsecuencia, un menor número de trans-portadores de serotonina en la membrananeuronal.

Smeraldi y col65, basándose en unamuestra de 102 pacientes diagnosticadosde depresión mayor y tratados con fluvo-xamina, mostraron que la respuesta clínicaa las 6 semanas de tratamiento farmacoló-gico era peor si el paciente era portadordel alelo 484. Resultados similares fueronobtenidos por Zanardi y col66 en una nuevamuestra de enfermos depresivos tratados,en este caso, con paroxetina (Tabla 5).

Dentro de esta misma línea, Arias ycol67,68 han investigado recientemente larespuesta clínica al tratamiento con otroISRS, el citalopram, en una muestra espa-

ñola de 131 pacientes diagnosticados dedepresión mayor. En este estudio longitu-dinal a largo término, la respuesta clínicaal tratamiento ha sido valorada cada 4semanas y hasta el tercer mes mediante laescala de Hamilton de 21 ítems, y ha per-mitido establecer la categoría de remisióno ausencia de remisión en cada paciente alfinal de los tres meses (a diferencia de losestudios anteriores de más corto segui-miento) (Tabla 5).

Nuestros resultados han permitidoestablecer una relación clara entre el geno-tipo homocigoto 484/484 para el gen delrecaptador de serotonina y la falta de remi-sión de un episodio depresivo tratado conCitalopram (OR = 3,23 [95% CI: 1,24-8,5]; χ2:7,29, P = 0,006), siendo el primer estudiolongitudinal que valora remisión del episo-dio depresivo y genotipo de riesgo para elmencionado gen.

Otros genes implicados en el sistemaserotoninérgico han sido estudiados másrecientemente en relación a la respuesta altratamiento con fármacos ISRSs (Tabla 6).Serreti y colaboradores69,70 han descrito unposible efecto del genotipo A/A del gen dela triptófano hidroxilasa con una peor omás lenta respuesta a corto plazo al trata-miento con fluvoxamina y paroxetina enpacientes con trastornos afectivos. Resul-tados recientes de Arias y col71 han descri-to un posible efecto, quizás de tipo aditivo,con respecto al gen del SERT, y al genotipoG/G del polimorfismo –1018G/C localizadoen la zona promotora del gen del receptor5HT1A. Este gen se perfila como un gen dealto interés debido a la función reguladoraque parece ejercer sobre la acción de losSSRI y sobre el metabolismo de la neuronapresináptica. Estudios posteriores debe-rán profundizar en estos efectos aditivos,no sólo sobre la respuesta al tratamiento aISRSs, sino sobre su efecto como genotipode riesgo en la génesis de síntomas depre-sivos graves frente a situaciones de estréso demandantes de altos niveles de seroto-nina en el espacio intersináptico. La varia-ción genética descrita hasta el momentoen el gen 5HT1A no parece tener un efectoimportante en la etiología de la depresiónmayor72, pero nuevas mutaciones podríanser descritas en los próximos años.

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CONCLUSIONES

Dentro de las aproximaciones cuantita-tivas a la genética de la depresión mayor,los estudios familiares y de gemelos cons-tatan la importancia de los factores genéti-cos en el origen de estos trastornos.Muchos aspectos metodológicos han sidomejorados en los últimos años, desde lasentrevistas diagnósticas hasta el trata-miento estadístico de los datos, queactualmente incorporan aspectos funda-mentales de la epidemiología del trastornocomo el riesgo diferencial por edad y sexo.Queda patente, en todos estos trabajos,que el riesgo para la depresión mayoraumenta con relación al número de genescompartidos con una persona afectadapero que, en términos genéticos y dadoslos riesgos diferenciales encontrados, exis-te también un cierto solapamiento entreambos trastornos y la esquizofrenia. Estosdatos hacen reflexionar sobre el significa-do del riesgo genético detectado en lasfamilias y su especificidad. Quizá los estu-dios genéticos tengan que abandonar ladefinición categorial de los fenotipos yempezar a utilizar las dimensiones de lapsicopatología para delimitar los verdade-ros subgrupos biológicos y genéticos exis-tentes en las psicosis funcionales. Estametodología, aplicada2 en los últimos añospor diferentes equipos73-79 puede abrir nue-vos caminos sobre los que la epidemiolo-gía genética y la genética molecular pue-dan trabajar en estrecha relación en unfuturo.

En definitiva, la comprensión de cual-quier característica compleja del serhumano no será posible sin considerarsimultáneamente el efecto de genes yambiente, entendiendo este último en susentido más amplio. La depresión es, sinduda, un complejo fenotipo, probablemen-te heterogéneo en su biología y en su etio-logía. Los estudios genéticos han contri-buido a esclarecer algunos aspectos de esaheterogeneidad, pero todavía nos encon-tramos lejos de poder establecer las basesmoleculares de la misma, aunque ciertogrado de variabilidad genética en genesdel sistema serotoninérgico parecen con-tribuir al riesgo para la enfermedad y paraciertos aspectos clínicos de la misma.

El hallazgo de nuevas variantes genéti-cas de riesgo nos remitirá, probablemente,a polimorfismos comunes y relativamentefrecuentes en las poblaciones humanas,como es lógico esperar para trastornos tanprevalentes y consustanciales con la expe-riencia de la vida como son las depresio-nes. Ya hemos comentado la importanciade comprender las funciones de nuestrogenoma en un contexto dinámico en el quegenes y ambiente interaccionan continua-mente a lo largo de la vida de la persona.

La pérdida del impulso más básico yprimitivo, el de vivir, es una gran paradojapara cualquier especie animal. El mundode las emociones en el ser humano hasobrevivido en contextos familiares y cul-turales muy diversos y más o menos afor-tunados en los que siempre ha habido indi-viduos que han sufrido, algunos de ellosmanifestando este sufrimiento en forma dedepresión.

Muchos epidemiólogos hablan, sinembargo, de la depresión como un trastor-no de nuestro tiempo. Quizás la búsquedaactual de la felicidad basada en el pensa-miento puramente cognitivo, en una suce-sión de actos bien pensados, esté lejos dela verdadera naturaleza del hombre en elque pervive, además, un mundo emocionalcaracterístico y compartido con otrasespecies. Ninguna función cerebral del serhumano que tenga que ver con el modo desentir o percibir la realidad que le rodea, ysobre todo, de sentirse o percibirse a símismo, es ajena al proceso evolutivo denuestra especie y a los genes sobre los quehan operado los mecanismos de la selec-ción natural. Algunos de esos genes quizápuedan ayudarnos un día a comprenderpor qué nos deprimimos, y en última ins-tancia, a comprendernos a nosotros mis-mos.

AgradecimientosMi gratitud a Bárbara Arias, Sergi

Papiol y Mar Fatjó-Vilas por su ayuda en larecopilación y organización de la informa-ción incluida en el presente trabajo.

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Bases genéticas de la vulnerabilidad a la depresión (1)