PURPURA TROMBOCITOPENICA IDIOPATICA

PURPURA TROMBOCITOPENICA IDIOPATICA

Trastorno adquirido que desencadena la destrucción de plaquetas mediada por factores inmunitarios y posiblemente la inhibición de la liberación de plaquetas a partir del megacariocitoEl sistema inmune del

paciente produce anticuerpos anti plaquetarios que

destruyen las plaquetas y suprimen su

producción en la médula ósea.

Harrison Principios de Medicina Interna 17 Edicion Espanol

riesgo elevado

de sangrad

osevero

DEFINICIÓN

Trombocitopenia inmune – Guía práctica 2011

HISTORIA

• Descrita por el doctor alemán Paul Gottlieb Werlhof en 1735 por lo que fue conocida como enfermedad de Werlhof

• Willaim J. Harrington y James W. Hollingsworth establecieron que la PTI era una enfermedad autoinmune.3 Postularon que la destrucción de plaquetas era causada por un factor que circulaba en la sangre.

• En su experimento Harrington recibió sangre de un paciente con PTI y en menos de 3 horas su propio nivel de plaquetas había disminuido tan drásticamente que le causó un ataque convulsivo.

• Tardó 5 días en normalizarse su nivel de plaquetas.

Hasta hace poco, la PTI ha sido conocida como purpura

trombocitopenica idiopatica, pero el nombre se cambio por

trombocitopenia inmune, ya que muchos de los pacientes no

sufren de purpura y en la mayoría de los casos es un trastorno

autoinmune y no idiopático.

EPIDEMIOLOGIA

• Ambos sexos • Todas las edades• Se estima que la PTI afecta a 3.3/100,000

adultos por año y entre 1.9 y 6.4/100,000 niños por año.

• La frecuencia de la PTI aumenta con la edad y, en adultos entre 18 y 65 anos, es mas alta en mujeres que en hombres.

• La frecuencia esta aumentando, en parte debido a que también se incluye el recuento de plaquetas en exámenes de sangre rutinarios.

• Mas del 20% de los pacientes con PTI tienen otros trastornos inmunológicos (p. ej. LES, enfermedad tiroidea inmune) o infecciones crónicas.

Incidencia de PTI según sexo y edad

Trombocitopenia inmune – Guía práctica 2011

ETIOLOGIA

Desconocida

60% de los casos la causa de la

trombocitopenia es de origen autoinmune

!Destrucción

extravascular fundamentalmente

esplénica

FISIOPATOLOGÍA

Trombocitopenia inmune – Guía práctica 2011

Trombocitopenia inmune – Guía práctica 2011

Trombocitopenia inmune – Guía práctica 2011

¿Cómo identificar un paciente con PTI?

trombocitopenia aislada (recuento deplaquetas < 100 x 109/L)

150-450x109

Med Int Mex 2012;28(2):171-176 - Artículo de revisión- Actualidades en el tratamiento de la púrpura trombocitopénicaIdiopática pagina web (http://www.nietoeditores.com.

CUADRO CLINICO

• Petequia o purpura.• Hematomas inusuales

y con golpes muy leves.

• Síntomas de sangrado persistente en caso de cortes u otras heridas.

• Sangrado de la mucosa.

• Sangrados de nariz frecuentes o muy severos

• Hemorragias en cualquier localización.

DIAGNOSTICO : LABORATORIAL

• Historial médico del paciente.

• La exploración física

• Un hemograma o recuento

• sanguíneo completo (RSC) Examen del frotis sanguíneo

Aspiración de medula ósea:

Para descartar: Sd. Mielodisplasicos,

atípicos.

• Articulo de revisión - Trombocitopenia inmune – Una guía práctica para enfermeras y otros profesionales la salud -European Group for Blood and Marrow Transplantation

Articulo de revisión - Trombocitopenia inmune – Una guía práctica para enfermeras y otros profesionales la salud -European Group for Blood and Marrow Transplantation

PTI TRATAMIENTO

Tratamiento de primera línea

Los Corticosteroidesprevienen la destrucción de plaquetas por los macrófagos en el bazo y el hígado y así aumentan el nivel de plaquetas en el paciente

Si no hay respuesta después de 4 semanas, se considera que el tratamiento ha fallado y debe ser interrumpido

Al interrumpir el tratamiento la dosis debe ser disminuida gradualmente. Tratamiento de segunda línea -Pacientes que reciben corticosteroidesa largo plazo , requieren observación de la densidad de los Huesos - Esplenectomía

inmunoglobulinas

Las inmunoglobulinas son usadas para desensibilizaral sistema inmunológico

Hay dos tiposde inmunoglobulinas: inmunoglobulina intravenosa (IVIg) yinmunoglobulina anti-D intravenosa (IV anti-D lg)(eliminnada)

La inmunoglobulina intravenosa ha sido asociada con efectossecundarios muy poco comunes, pero muy serios, tal como lainsuficiencia renal y la trombosis.

Globulina inmune por vía intravenosa

La gammaglobulina intravenosa (IVGG) es una proteína que contiene muchos anticuerpos y también reduce la destrucción de las plaquetas. Funciona más rápidamente que los esteroides (en 24 ó 48 horas). Un régimen de 1 g kg/d por dos días se incrementará el recuento de plaquetas en la mayoría de los pacientes dentro de los tres días.

Articulo de revisión -Hematología y Enfermedades de SangrePagina web ( http://nyp.org)

•Azatioprina• ciclosporina A • micofenolato de mofetilo, • ciclofosfamida

Inmunosupresores

Tratamiento secundarioEl objetivo es proporcionarle al paciente un nivel segurode plaquetas (>50 x 109/L) que minimice los riesgos desangrado

Agentes economizadores de corticosteroides-Danazol :La respuesta al tratamiento es alrededor del 60% , contraindica para pacientes con enfermedad preexistentedel hígado. - Dapsone tiene efectos anti-inflamatoriose inmunomoduladores y la respuesta es alrededor del 50%.Se usa cuando la esplenectomía esta contraindicada.

Anticuerpos monoclonalesRituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico que se une al antígeno CD20 presente en la superficie de las células B y actúa como un inmunosupresor. la dosis optima no ha sido fijada aproximadamente un tercio de los pacientes tienen una respuesta total que dura por lo menos 1 año.Se contraindicaen hepatitis B activa. efectos secundarios : leucoencefalopatia multifocal progresiva y la neutropenia.

ARTÍCULOS DE REVISIÓN-Rituximab: history, pharmacology and perspectives IInstituto de Hematología e Inmunología. Ciudad de La Habana, Cuba.

-Se recomienda la esplenectomía para pacientes que tienen la PTI refractaria o muy severa intolerantes a los corticosteroides y que tienen sangrados severos. - esperar al menos 6 meses desde el dx- Aproximadamente el 20% de los pacientes pueden recaer despues de semanas, meses - serán susceptibles a infecciones, que recibirán vacunas continuamente antibióticosprofilácticos antes de cualquier cirugía y tratamientos sumamente agresivos en caso de una infección.- Si el paciente ha recibido rituximab en los 6 meses previos a la esplenectomía, las vacunas pueden llegar a ser inefectivas

ESPLENECTOMIA

estimulan la producción de plaquetas en la medula ósea.

-eltrombopag (un medicamento que se toma diario y oralmente) - romiplostim (una inyección subcutánea semanal).

Ambos medicamentos se indican cuando se trata de pacientes adultos esplenectomizados que tienen una PTIrefractaria a otros tipos de tratamientos mantienen el recuento de las plaquetas arriba de 50 x 109/L.Si después de 4 semanas detratamiento con la dosis máxima no hay respuesta, el paciente es considerado insensible al tto. Si se observan anormalidades morfológicasde las células el tratamiento tiene que ser discontinuado y es necesaria una biopsia de medula ósea para establecer losniveles de reticulina..

Articulo de revisión -ELTROMBOPAG EN PURPURA TROMBOCITOPENICA INMUNE PRIMARIA REFRACTARIA - CONGRESO DE SAH 2011 - MAR DEL PLATA - pagina web(http://www.osecac.org.ar/popup2.html)

Agonistas de los receptores de la trombopoyetina

Alcaloides de la vinca

la vincristina y la vinblastina se usan para inhibir el funcionamiento de las células fagocitica. Los alcaloides de la vinca se unen a los microtubulos de las plaquetas actúan como un tratamiento local en contra de las células fagocitica que destruyen a las plaquetas. La respuesta aeste tratamiento no es duradera y por ello es útil en aumento de plaquetas a corto plazo.

Med Int Mex 2012;28(2):171-176 - Artículo de revisión- Actualidades en el tratamiento de la púrpura trombocitopénicaIdiopática pagina web (http://www.nietoeditores.com.

Med Int Mex 2012;28(2):171-176 - Artículo de revisión- Actualidades en el tratamiento de la púrpura trombocitopénicaIdiopática pagina web (http://www.nietoeditores.com.

Articulo de revisión - Trombocitopenia inmune – Una guía práctica para enfermeras y otros profesionales la salud -European Group for Blood and Marrow Transplantation

Pronostico

muy variable: • Los adultos son mas propensos a desarrollarPTI crónica y la recuperación espontanea es muy rara aunque muchos adultos con PTI tienen la enfermedad enuna forma leve y estable y no requieren tratamiento.•En cambio en niños, la PTI es por lo general aguda y larecuperación se ve en la mayoría de los casos. Alrededor del 80% de los niños se recuperan espontáneamente después de 6 meses con o sin tratamiento.•Sin embargo, del 15 a 20% de los niños desarrollan PTI crónica.•Entre los pacientes que no responden a la terapia dentro de losprimeros años, el riesgo de morbilidad y mortalidad sonmas elevados. La muerte pueden ser hasta un 3% de los pacientes con PTI refractaria.

Complicaciones Pacientes con PTI tienen un riesgo elevado de hematomas y de sangrados espontáneos Pacientes con un recuento de plaquetas menor al 30 x 109/L tienen un riesgo elevado de sangrado serio o mortal (p. ej. hemorragiaintracraneal, sangrado de la mucosa, sangrado gastrointestinal bajo, otros sangrados internos y menorragia). Sin embargo, sangrados tan severos ocurren muy rara vez en pacientes conrecuento de plaquetas por encima de 10 x 109/L.La edad parece ser un factor de riesgo independiente en la gravedad de los sangrados, siendo los pacientes mayores losque tienen un riesgo mas elevado.

ASPECTOS GENERALES

GUIA ELABORADA POR LA SOCIEDAD ESPAÑOLA DE HEMATOLOGIA Y HEMOTERAPIA

Directrices de diagnostico, tratamiento y seguimiento de la PTI 2011 MADRID

La PTI es una enfermedad autoinmune adquirida, de curso clínico muy variable, en la que hay una destrucción

acelerada y una producción inadecuada de plaquetas. El diagnóstico sigue siendo de exclusión.

DEF

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RA DE CRITERIO

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E RESPUESTA EN

LA PTI

•La PTI primaria se caracteriza por un recuento de plaquetas <100 x 10⁹/L, en ausencia de otros problemas o enfermedades que la justifiquen.• Cursa con un aumento del riesgo de hemorragia,aunque no siempre hay manifestaciones hemorrágicas.•Según el tiempo de evolución (<3 meses, 3-12 meses y >12 meses) se proponen los términos de PTI de reciente diagnóstico, PTI persistente y PTI crónica, respectivamente.•El criterio actual de respuesta exige obtener una cifra de plaquetas≥30 x 10⁹/L, con un incremento de más de 2 veces la cifra basal y ausencia de hemorragia. La respuesta completa se define por un recuento >100 x 10⁹/L y ausencia de hemorragia.

El diagnóstico de PTI se realiza por exclusión sistemática de otrascausas de trombocitopenia y, esencialmente, se basa en la amnanesis,la exploración física, el hemograma y la extensión de sangreperiférica. La determinación de anticuerpos antiplaquetarios no estáindicada. El estudio de médula ósea no se debe realizar de formasistemática en enfermos de edades inferiores a los 60 años.

PRUEBAS RECOMENDADAS PARA EL DIAGNOSTICO

Tratamiento de primera líneaLos objetivos principales del tratamiento de la PTI son revertir y evitarla hemorragia manteniendo la cifra de plaquetas en un nivel seguro.

Algoritmo de decisión a la hora de iniciar tratamiento en pacientes diagnosticados de PTI

Tratamiento de segunda línea• Es el tratamiento de segunda línea más eficaz para

la PTI. El 60% de los pacientes responden y mantienen la respuesta a los 5 años, sin que se hayan definido factores predictivos de respuesta.

Esplenectomia

• Alternativa en pacientes que no es viable la esplenectomía.• Respuesta del 50%, con un 30 % de recaidas en los

primeros 3 años.

Irradiación y embolizacion

esplénica• Para pacientes con PTI refractarios a la esplenectomía o para

aquellos que esta contraindicado esta intervención o no acepten su realización

• Romiplostim:Se administra por vía subcutánea una vez por semana iniciando con una dosis de 1 µg/kg, aumentando en 1 µg/kg/semana si el recuento de plaquetas es <50 x 10⁹/L, sin exceder la dosis máxima de 10 µg/kg.

• Eltrombopag: Se administra por vía oral a la dosis inicial de 50 mg al día. Se podrá subir la dosis hasta un máximo de 75 mg al día con el fin de alcanzar un recuento plaquetario >50 x 10⁹/L.

Agentes trombopoyeticos

Tratamiento en pacientes refractarios

Rituximab:

Quimioterapias

Agentes inmunosupresores/

inmunomoduladores

Trasplante de progenitores

hematopoyeticos (TPH)

•Ac monoclonal dirigido contra el receptor CD20 de linfocito B.

•Se administra en infusión intravenosa a la dosis de 375 mg/m2/semana, durante 4 semanas, pero también se han propuesto dosis más reducidas (100 mg/m2

• Quimioterapia con agente único: vincristina 1mg/m²/semana x 4 sem; Ciclofosfamida 1-3 mg/kg/día; Azatioprina 150-300 mg /dia

• Quimioterapia en combinación

• Alemtuzumab• Ciclosporina A 5mg/kg/día x 6 dias• Micofenolato 1000mg/12hx 3-4sem

• TPH autogenico• TPH alogenico

No existen evidencias de tratamiento más efectivo en estos casos, por lo que el tratamiento continúa siendo empírico.

Sin embargo, entre el 10 y el 30 % de los pacientes no responden a la exéresis quirúrgica del bazo, que constituyen el grupo de pacientes con PTI crónica refractarios

al tratamiento.

Aproximadamente un tercio de los casos no responden a los regímenes esteroideos y el tratamiento de segunda línea es la esplenectomía, tratamiento con el que se logran las

mayores tasas de curación.

Puesto que las remisiones espontáneas son muy poco frecuentes, los pacientes son tratados desde el inicio, usualmente con esteroides.

La forma crónica de la enfermedad afecta fundamentalmente a los adultos.

TROMBOCITOPENIA INMUNE PRIMARIA REFRACTARIA: OPCIONES TERAPEUTICAS

Revista cubana de hematologia. 2011;28(4); 327-346

ESQUEMAS UTILIZADOS

Inhibidores de la función de los receptores Fcγ de los macrófagos

Esteroides: Por 3 mecanismos fundamentales: 1.Disminución del secuestro esplénico de plaquetas recubiertas con anticuerpos al disminuir los receptores Fc en los macrófagos y monocitos. 2. Disminución de la producción de anticuerpos. 3. Incremento en la producción plaquetaria debido al efecto de la reducción de anticuerpos antiplaquetarios sobre la trombopoyesis.

Inctaglobin: Demostró recuperación del recuento de plaquetas ejerce su accion: • Modulación de la activación del complemento: impide la deposición de C3b y C4b en la membrana celular y evita la activación del complejo de ataque a la membrana . • Regulación de anticuerpos anti-idiotipos. • Saturación de los receptores Fc en los macrófagos.

Alcaloides de la vinca: Vincritina y Vinblastina

Supresores de la produccion de Ac

• Azatioprina• Ciclofosfamida.• Ciclosporina A• Micofenolato de

mofetilo.

Ac monoclonales

• Rituximab• Alemtuzumab• Daclizumab

Estimuladores de la producción plaquetaria

• Romiplostin.

Los ensayos iníciales implicaron el uso de formas de trombopoyetina recombinante. Sin embargo, se interrumpieron ensayos clínicos cuando se produjo trombocitopenia resultando del desarrollo de autoanticuerpos contra la trombopoyetina endógena.

Así, se inició el desarrollo de una segunda generación de "trombopoyetina miméticos o agonistas" que son estructuralmente diferentes a la trombopoyetina, por lo tanto no conducen a la formación de autoanticuerpos.

Romiplostim une al receptor de trombopoyetina y activa vías de señalización intracelular, el cual estimula la producción de plaquetas.En los primeros estudios farmacodinámicos, un solo IV o SC de dosis de romiplostim resultó en un aumento en el recuento de plaquetas después 5 a 8 días de una manera dependiente de la dosis.

Eltrombopag es una pequeña molecula que se une a la región transmembrana del receptor de trombopoyetina, que activalas mismas vías intracelulares que se activanpor romiplostim.

•Romiplostim y Eltrombopag y son aprobados por la FDA para pacientes con trombocitopenia inmune crónica que tienen una respuesta insuficiente a glucocorticoides, inmunoglobulina intravenosa, o esplenectomía.

•Clínicamente, estos agentes son típicamente utilizado en pacientes que tienen trombocitopenia inmune persistente o crónica, con sangrado en curso, con o sin esplenectomía anterior y uno omás cursos de rituximab.

Recuentos de plaquetas en sujetos sanos que recibieron dosis diferentes de romiplostim, en comparación con el placebo.Se muestran en la media los recuentos de plaquetas en sujetos sanos que recibieron una única dosis de romiplostim o placebo (con 8 sujetos que recibieron 2,0 g de romiplostim por vía subcutánea, 4 sujetos que recibieron todas las otras dosis de romiplostim, y sujetos que recibieron placebo). Las líneas discontinuas muestran el rango normal para el recuento de plaquetas 150.000 a 450.000 por mm3).

En el manejo de las citopenias autoinmunitarias refractarias rituximab es una de las alternativas que está siendo evaluada.

Los hallazgos muestran una Respuesta Global al tratamiento del 71%, de los cuales un 80% alcanza respuesta completa (RC). La tolerancia al tratamiento es buena, facilitando la disminución de otros tratamientos en el 100% de los respondedores.

Varios estudios muestran la ausencia de diferencias significativas en la respuesta a Rituximab tras esplenectomía.

Además, la presencia de respuestas mantenidas y la adecuada reconstitución inmunitaria de LB tras rituximab sugieren que rituximab puede anticiparse a la esplenectomía con el fin de evitarla o retrasarla.

Gracias..