Intoxicación por Antidepresivos tricíclicos

INTOXICACIÓN ANTIDEPRESIVOS TRICÍCLICOSDr. José Pinto Llerena

MR2 Medicina Interna

Enero 2014

TEMAS A TRATAR

• Introducción

• Farmacología

• Fisiopatología del Envenenamiento

• Diagnóstico y Abordaje clínico

• Manejo Terapéutico

• Conclusiones

• Bibliografía

INTRODUCCIÓN

• Es una clase de antidepresivo que es utilizado principalmente como segunda línea de tratamiento para depresión. Además en ataques de pánico, desorden de ansiedad generalizada, estrés postraumático, bulimia y para dejar el tabaquismo.

• Nombre = estructura química

¿QUÉ ES UN ATC?

Hirsch M., Birribaum R. Tricyclic and tetracyclic drugs: Pharmacology, administrations, anda side effects. UPTODATE. Sep 27, 2013.

INTRODUCCIÓN

• Imipramina: antihistamínico► antipsicótico ► antidepresivo

• Iproniazida + imipramina ► 1956 pioneros

• Roland Kuhn: sustancias iminodibencílicas en la depresión melancólica.

• Munsterlingen usó el antihistamínico G 22355 en tr mentales (300 ptes) con resultados satisfactorios

• Los resultados de Kuhn ► II Congreso Internacional de Psiquiatría en Zurich ►Imipramina(tofranil) se comercializa en 1958 como primer ATC y por 30 años antidepresivo de primera elección ►Inhibidores de la recaptura de serotonina desplaza los ATC.

HISTORIA

INTRODUCCIÓN

• 18 % DE LOS ENVENENAMIENTOS EN UK

• 272 MUERTES POR SOBREDOSIS

50 muertes por cada millón de veces que se prescriben ATC

FARMACOLOGÍA

• Inhiben la recaptura de serotonina y noradrenalina presináptico

• Otros efectos

• Bloquean el receptor postsináptico de dopamina y H1 de histamina

• Bloquean los canales rápidos de Na+ a nivel cardiaco

• Antagonismo de los receptores de acetilcolina muscarínicos tanto central como periféricos

• Antagonismo de receptores alfa 1 adrenérgicos

• Antagonismo de los receptores GABA (gamma-aminobutírico) en SNC

MECANISMO DE ACCIÓN

FARMACOLOGÍA

Aminas Terciarias: Bloquean más la recapt serotonina

• 2 grupos metilos al final de la cadena lateral• Amitriptilina, clomipramina, doxepina, imipramina y trimipramina

Aminas Secundarias: bloquean recapt NA

• Un grupo metilo al final de la cadena lateral• Desipramina, nortriptilina y protriptilina• Maprotilina

FARMACOLOGÍA

• La concentración sérica máxima: 2 a 8 horas

• Efecto anticolinérgico retarda vaciamiento gástrico

• Absorción rápidamente y casi completa ► intestino delgado

• Circulación porta ► Metabolismo de primer paso (hepático) ► 90 % se une a proteína y solo fracción libre es activa (lipofílicos ► alta distribución).

• METABOLISMO• HEPÁTICO• Las isoenzimas CYP (2D6, 1ª2, 3ª4, 1C19)• Demetilación de la cadena lateral de amina terciaria a secundaria y se hidroxila el anillo

central• Amitriptilina ► nortriptilina. Imipramina ► desipramina• Vida media casi 24 h. Amoxapina vida media 8 h.• Excreción 70 % RENAL, 30 % BILIAR

FARMACOCINÉTICA

Hirsch M., Birribaum R. Tricyclic and tetracyclic drugs: Pharmacology, administrations, and side effects. UPTODATE. Sep 27, 2013.Cárdenas ML, Intoxicación por antidepresivos tricíclicos. Cap IX. Guías para manejo en urgencias. Univ Nal de Colombia. 31agosto 2003.Salhanick S. Envenenamiento por Antidepresivos Tricíclicos. UPTODATE. Dic 2013.

•Se considera ingesta tóxica de antidepresivos tricíclicos aquella superior a 20 mg/Kg, y de carácter grave la superior a 40 mg/Kg

FISIOPATOLOGÍA DEL ENVENENAMIENTO

• Inhibe los canales rápidos de sodio en el sistema His-Purkinje y el miocardio. Disminuye velocidad de conducción, incrementa la duración de la repolarización y prolonga el periodo refractario absoluto. Antiarrítmicos clase IA

• Hipotensión ►disminuye contractilidad en miocito ventricular al disminuir flujo de calcio, bloquear canales rápidos de sodio y VD periférica por bloquear los rt alfa 1 adrenérgicos.

Cardiaco

Salhanick S. Envenenamiento por Antidepresivos Tricíclicos. UPTODATE. Dic 2013.

DIAGNÓSTICO Y ABORDAJE CLÍNICO

Historia clínica + Hallazgos clínicos+ EKG

DIAGNÓSTICO Y ABORDAJE

• Historia de ingestión de ATC o APP de depresión con ingesta de medicamentos para tratarse (caso sugestivo)

• Descartar presencia de otros medicamentos que puedan confundir el diagnóstico (difenhidramina, carbamacepina, bupropión, sedantes hipnóticos)

• Intento de suicidio previo o intoxicación previa por estos medicamentos

Hx Clínica

Salhanick S. Envenenamiento por Antidepresivos Tricíclicos. UPTODATE. Dic 2013.

DIAGNÓSTICO Y ABORDAJE

• Signos• Sedación, confusión, delirio o alucinaciones• Alteración de la conducción cardiaca, arritmias nuevas, hipotensión • Toxcicidad anticolinérgica (hipertermia, rubicundez, midriasis)• Avance rápido del deterioro neurológico.

• Ingesta de 10 a 20 mg/kg ► cardio y neurotoxicidad

Hallazgos Clínicos

CARDIOTOXICIDAD

Taquicardia sinusal

Hipotensión

TV y FV (4%)

Muerte súbita

CARDIOTOXICIDAD

HALLAZGOS ELECTROCARDIOGRÁFICOS SUGESTIVOS DE TOXICIDAD

Prolongación de QRS > 100 mseg

Morfología anormal del QRS (Onda S profunda, mellada en DI y AVL)

Tamaño anormal de la onda R y relación R:S aumentada en AVR (R en AVR > 3 mm, R:S > 0,7 )

Hirsch M., Birribaum R. Tricyclic and tetracyclic drugs: Pharmacology, administrations, and side effects. UPTODATE. Sep 27, 2013..Salhanick S. Envenenamiento por Antidepresivos Tricíclicos. UPTODATE. Dic 2013.

CARDIOTOXICIDAD

• Sistema His-Purkinje (+ afectado)

• BCRDHH

• Patrón Brugada

• Prolongación del QT• Taquicardia Ventricular Polimórfica ►Torsade de Pointes (casi no se observa)

• Incremento del 35 % de riesgo de eventos CV (Muerte CV, IAM no fatal, Cx cardíaca, ECV o falla cardíaca).

CARDIOTOXICIDAD

QRS > 100 mseg

• 26 % convulsiones

QRS > 160 mseg

• 50 % de Arritmia ventricular

Duración de QRS = Cambio + prominente en EKG

NEUROTOXICIDAD

• Cambios en estado mental ► Disminución del nivel de conciencia (antihistamínico)

• Delirio

• Convulsiones• Relacionado a dosis y nivel sérico de ATC• Amitriptilina y doxepina tasas de 1 a 4 % a dosis de 250 mg a 450 mg/día• Clomipramina 0.5% dosis < 250 mg/día y 1,7 % dosis > 250 mg/día.

TOXICIDAD ANTICOLINÉRGICA

• Hipertermia

• Taquicardia

• Rubicundez

• Pupilas dilatadas con pobre respuesta a la luz

• Delirio

• Íleo paralítico

• Retención urinaria

• Boca seca

• Visión borrosa

• Empeora glaucoma de ángulo estrecho

FÁRMACOS MÁS RELACIONADOS

• Amoxapina

• Maprotilina

• Desipramina

• nortriptilina

Hirsch M., Birribaum R. Tricyclic and tetracyclic drugs: Pharmacology, administrations, and side effects. UPTODATE. Sep 27, 2013.

ANTIHISTAMÍNICO

• SEDACIÓN

• Incremento del apetito ►ganancia de peso

• Confusión

• Delirio

FÁRMACOS MÁS RELACIONADOS

• Amitriptilina

• Doxepina

• Trimipramina

• Maprotilina

Hirsch M., Birribaum R. Tricyclic and tetracyclic drugs: Pharmacology, administrations, and side effects. UPTODATE. Sep 27, 2013.

TERATOGENICIDAD

NO RELACIONADO A ESTOS FÁRMACOS

OTROS EFECTOS ADVERSOS

Disfunción sexual

(excitación y orgasmo) (ST)

Diaforesis (NA)

TemblorHepatitis

PRUEBAS DIAGNÓSTICAS

Abordaje General

•EKG (Grado B)•Glucemia capilar•GSA(grado E)

Abordaje General

•Niveles de salicilatos•Niveles de paracetamol

Abordaje General

•Prueba de embarazo

Hirsch M., Birribaum R. Tricyclic and tetracyclic drugs: Pharmacology, administrations, and side effects. UPTODATE. Sep 27, 2013.Body R., Bartram T, Azam F, Mackway-Jones K. Guidelines for management of Tricyclic antidepressant overdose. Dic 2009. GEMNET.Salhanick S. Envenenamiento por Antidepresivos Tricíclicos. UPTODATE. Dic 2013.

PRUEBAS DIAGNÓSTICAS

Fármacos con reacción cruzada en orina para ATC

Carbamacepina

Difenhidramina

Ciclobenzaprina

Quetiapina

¿NIVELES DE ATC?NO

Orina y sangre

¿SON NECESARIOS?

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Alteran Nivel de Conciencia

Producen Convulsiones

Hipotensión con Taquicardia refleja

Ensanchamiento de QRS

Sedantes hipnóticosAntiepilépticosAlcoholOpiáceosCOCianuroAntipsicóticos

CocaínaMetilxantinasBupropiónTramadolPropoxifenoBaclofenoProcainamidaQuinidinatrihexifenidilo

Antagonistas alfa adrenérgicos (prazocin)NitratosCalcioantagonistas dihidropiridínicos (amlodipina, nifedipina)

Difenhidramina Fenitoína

MANEJO INICIAL

ASEGURAR Vía

aérea

Circulación

Respiración

MAYORÍA MORIBUNDO REQUIERE INTUBACIÓN

PTE hipotenso evitar sustancias que lo hipotensen más

Brindar O2 suplementario de ser necesario

Hirsch M., Birribaum R. Tricyclic and tetracyclic drugs: Pharmacology, administrations, and side effects. UPTODATE. Sep 27, 2013.Body R., Bartram T, Azam F, Mackway-Jones K. Guidelines for management of Tricyclic antidepressant overdose. Dic 2009. GEMNET.Salhanick S. Envenenamiento por Antidepresivos Tricíclicos. UPTODATE. Dic 2013.

PROTECCIÓN DE VÍA AÉREA

• GCS ≤ 8 se intuba • Nivel de evidencia = GRADO C

• GCS > 8 Con compromiso de Vía aérea o hipoventilación se intuba• GRADO C

• Benzodiacepinas deben ser consideradas para controlar agitación psicomotora • Lorazepam 1 mg IV o diacepam 5 mg IV y repetir cada 5 a 10 minutos si es

necesario.• GRADO E

Body R., Bartram T, Azam F, Mackway-Jones K. Guidelines for management of Tricyclic antidepressant overdose. Dic 2009. GEMNET.Salhanick S. Envenenamiento por Antidepresivos Tricíclicos. UPTODATE. Dic 2013.

CIRCULACIÓN

• HIPOTENSIÓN• Debe evitarse todo medicamento que provoque hipotensión durante la

secuencia de intubación rápida• SSN IV en bolos de 250 ml a 500 ml pueden repetirse hasta que el paciente

responda • GRADO D

• Emplear bolos IV de Bicarbonato de sodio• GRADO C

BICARBONATO DE SODIO

CARDIOTOXICIDAD(QRS o

Arritmias)

1 a 2 mEq/Kg en bolo (2 a 3

viales 44 mEq c/u 50 mL c/u)

Repetir dosis cada 5 mins hasta que se vea

cambios en EKG (Disminución de R en

AVR o estrechez de QRS)

Si se reduce QRS INICIAR INFUSIÓN

(150 mEq en 1 a 5 L de D/A 5% pp IV a

250 mL/h)

GRADO E

BICARBONATO DE SODIO

REDUCIR INFUSIÓN 25 % POR HORA EN 4

SI SE ENSANCHA QRS COLOCAR NUEVO BOLO Y

RESTAURAR INFUSIÓN AL MÁX

Beneficio del pH alcalino y el

incremento de Na+ sérico

QRS: 80 % responde a NaHCO3Hipotensión: 90 %

de incremento

GRADO E

TERAPIA ANTICONVULSIVA

• BENZODIACEPINAS • Diacepam 5 mg IV• Loracepam 1 mg IV• Disminución en la inhibición de rt GABA central ► GABA agonistas son útiles

• BARBITÚRICOS SI FALLAN LAS BENZODIACEPINAS (muy inusual)

GRADO E

POR FAVOR!! NO COLOCAR FENITOÍNAGRADO D

DESCONTAMINACIÓN GASTROINTESTINAL

•Luego de asegurar vía aérea, circulación y respiración pensamos en esta terapia.

Carbón activado 1g/Kg (máx. 50 g)a 2 h de

ingestión

No admin en sedados a no ser que esté intubado

No dar múltiples dosis puesto que no funciona

Lavado Gástrico en la 1h si la sobredosis atenta

contra la vida

Grado D

TOXICIDAD REFRACTARIA

• No hay punto de corte establecido

• Se propone iniciar terapias adjuvantes si el QRS o la Hipotensión SE MANTIENEN luego de DOS TRATAMIENTOS con NAHCO3

• Se debe consultar con un toxicólogo o experto en manejo de envenenamientos de fracasar terapia inicial.

HIPOTENSIÓN REFRACTARIA

Si fracasa el NAHCO3 y líquidos IV

Agonistas alfa adrenérgicos

directos (NA O neosinefrina)

SS hipertónica 3% hasta 2 dosis con intervalo de

10 mins

10 mg de glucagón IV para tratar hipotensión y

arritmias refractaria

Grado D

ARRTIMIAS REFRACTARIAS

Recordar que primera línea de Tx es NaHCO3

MgSO4 1 a 2 g IV por 15 mins o más

rápido si tiene arresto cardíaco

Lidocaína 1 a 1,5 mg/Kg IV en bolo y luego infusión

1 a 4 mg/min

No se recomienda Fenitoína por su

resultado controversial

OTRAS TERAPIAS

Emulsión de lípidos

• Contrarresta la actividad de drogas lipofílicas• 1 a 1.5 mL/Kg en 1 min de Soln con 20 % de lípidos• Con arresto cardiaco repetir dosis cada 3 a 5 min hasta 3 bolos• Infusión a 0.25 a 0.5 mL/Kg por min hasta recuperar. • Descontinuar al alcanzar 8mL/Kg

OTRAS TERAPIAS

Marcapaso (bradicardia de

la unión x imipramina)

TERAPIAS CONTRAINDICADAS O NO ACEPTADAS

• AUMENTANDO ELIMINACIÓN• Recambio plasmático• Hemoperfusión con carbón

• MEDICAMENTOS CONTRAINDICADOS• Flumazenil • Fisostigmina • Antiarrítmicos Clase IA Procainamida o Clase IC flecainida• Fenitoína

CASO CLÍNICO

• Paciente femenina de 17 años que acude con su tutor legal al Servicio de Urgencias quien es tratada por un síndrome depresivo con amitriptilina y alprazolam y esta tarde han descubierto que había tenido acceso a su medicación (normalmente se la dan en monodosis) y que ha ingerido una cantidad aproximada de 30 comprimidos de Amitriptilina de 50 mg y50 de alprazolam de 0,50 mg. Entra en la unidad en silla de ruedas. Muestra un estado de somnolencia y obnubilación. Según nos informa el tutor, ha podido ingerir los medicamentos en las últimas 2 o 3 horas. María pesa unos 52 kg y mide aproximadamente 162 cm.

• Signos vitales y datos objetivos:

• PA 85/52 mmHg, FC 123 lpm, ritmo irregular FR 16. T 37.8°. Piel caliente y roja, seca. Pupilas midriáticas. Presenta apertura de ojos al dolor, retirada de la mano ante dolor y lenguaje confuso y desorientado. Además con globo vesical al examen abdominal.

• La glucemia capilar fue de 98 y la gasometría arterial mostró los siguientes resultados: PO2 107, PCO2 46, pH 7,25 y bicarbonato 20

¿CÓMO ABORDARÍAMOS A ESTE PACIENTE?

Body R., Bartram T, Azam F, Mackway-Jones K. Guidelines for management of Tricyclic antidepressant overdose. Dic 2009. GEMNET.

CONCLUSIONES

• El diagnóstico se basa en la historia clínica, hallazgos clínicos y EKG

• Hallazgos clínicos más relevantes• Neurológicos: sedación, coma o convulsiones• Cardíacos: taquicardia, hipotensión, anomalías en la conducción• Anticolinérgicas: midriasis, boca seca, íleo, retención urinaria

• EKG:• Duración de QRS > 100 ms• Onda S profunda en I y AVL. Onda R alta en AVR• R en AVR > 3 mm, R/S ratio en AVR > 0.7

• Niveles séricos de ATC no nos sirven de nada

CONCLUSIONES

• TRATAMIENTO

• Vía aérea-Circulación-Respiración

• Hipotensión o arritmias• NaHCO3 1 a 2 mEq/Kg en bolo y luego infusión 150 mEq en 1 a 5 L de D/A

5% pp IV a 250 mL/h

• Luego de estabilizar al paciente se deberá tratar la descontaminación GI• Carbón activado si llegó hace 2 horas• Lavado gástrico a 1 h si atenta contra la vida de forma inminente

• Convulsiones• Benzodiacepinas (diacepam o loracepam)• No dar Fenitoína

MUCHAS GRACIAS

Intoxicación por Antidepresivos tricíclicos

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