Cels NKT salud_enfermedad

Importancia de las

Células NKT: en la

Salud y la Enfermedad

Dr. Juan Rodríguez-Tafur D.

Profesor Asociado de Inmunología y Farmacología

Facultad de Medicina

Universidad Nacional Mayor de San Marcos

Secretario de la Sociedad Peruana de Inmunologia y Alergia

Circulación Linfocitaria Transito de Linfocitos T

DiRosa Trends Immunol 26:360

Que es una célula NKT?

Immunology Today November 2000 Vol21 No.11 573

Definición

Las células NKT son células que presentan

la cadena del TCR invariante

Vα24- Jα18 (humanos) o Vα14- Jα18 (ratones) .

y una reactividad especial a la α-Galactosil-

ceramida.

Annu. Rev. Immunol. 2005. 26:877–900

Reordenación génica para dar un gen funcional que

codifique el receptor TRC αβ de la Célula de T

Características

Expresa tanto receptores de célula T y receptores NK1.1

(ratones), CD3+,CD56+ (humanos) y expresión de

CD4+ — por eso su nombre.

Responde a antígenos glicolípidos presentados por el

CD1d (similar a MHC I).

Restringido por CD1 más bien que restringido por el MHC.

CD4+ o doble negative, en el ratón.

Secreta grandes cantidades de cualquiera de estas

citoquinas IFN-γ, IL-4, o TNF.

Perdida de la memoria immunológica

Glicolípido presentación por CD1d

MHC class I MHC class II CD1d (MHC class Ib)

crosspriming/crosspresentation

loading via lipid transfer proteins:saposins (SAPs),

GM2-activator protein (GM2A) microsomal triglyceride-transfer protein (MTP),

Un glicoesfingolípido derivado de una esponga marina.

La porción lipídica de α-GalCer interacciona con el surcohidrofóbico de unión al antígeno de CD1d, y la porción decarbohidrato es accesible para la interacción con el receptorde la célula T de la NKT invariante (iNKT).

Como se interaccionan las Células NKT

con la -Galactosil-Ceramida

Antígenos Celulares Endógenos -iGb3 en

las células NKT

Un hallazgo reciente es que un glicoesfingolipido lisosomal endógeno,el soglobotrihexosilceramida (iGb3) era necesario para el desarrollointratímico de las células NKT y era capaz de activar las células deNKT, no obstante menos potentemente que el α-Galactosil-ceramida.

Otros Ligandos

Esfingomonas son glicolípidos que pueden

activar células NKT sin la ayuda de iGb3

Desarrollo: no convencional

Distribución

Las células de NKT pueden ser detectadas dondequiera que se

encuentren las células de T convencionales, en ratones

La tasa de células NKT y de células T varia muy ampliamente y este

cambio es tejido específico.

La células NKT se encuentran más frecuentemente en el hígado

(30–50%), médula ósea (20–30%) y timo (10–20%).

Las células NKT humanas estan limitadas a la sangre periférica.

La distribución de las células NKT en otros tejidos humanos queda

aun por ser determinada.

Localización de las Células NKT

en el hígado

Godfrey: Immunol Today 21:573 Emoto: Trends Immunol 24:364

CXCR6 on NKT x CXCL16 on sinusoidal endothelium

&

CD54 on NKT x CD11a/CD18 on NK

Subpoblaciones

Nature Reviews immunology vol 4 march 2004. 231

Clasificación de las células NKT y células parecidas a NKT

Células Tipo Ⅰ(Células NKT clásicas)

Células Tipo Ⅱ(Células NKT No clásicas)

Células parecidas

a NKT

CD1d

dependienteSi Si No

Reactivo α-

GalCerSi No No

TCR cadena

alfa

Vα14-Jα18(ratón)

Vα24-Jα18(humano)

Diverso Diverso

Producción de

IL-4Si Si No

Producción de

IFN-γSi Si Si

Emoto: Trends Immunol 24:364

Celulas NKT: Subpoblaciones humanas y

de ratón

NKT CLASICA (Tipo 1) celula que tiene bTCR semi-invariante y especificidad CD1d-GalCer (tetrámero).

hombre: V24-J18 mas un Vb11

ratón: V14-J18 mas un Vb8.2

NKT CLASICA (Tipo 2) célula que tienen bTCR variable y es CD1d-dependiente.

NKT NO CLASICA – con TCR (b o gd) variable y es CD1d- o sea es MHC dependiente.

Current Opinion Immunol 2003, 15:683–689

Th0Thp’Thp

Th1

Th2

Precursor

CD4+

IL-2 IL-2

IL-2

LT

IFN-g

IL-4*

IL-5*

IL-6

IL-9

IL-10

IL-13*

IL-25

IL-31

IL-2,IL-4

IFN-g

IL-12

(+) IFN-g

(-) IFN-g

(-) IL-4

(+) IL-4

Th3

TGF-bSuprimer Th1

y Th2

Linfocitos CD4+

TCR /b

Tr1

CD4+

CD25+

Suprime Th1

IL-10

TGF-b

Tr

Regulación de las Células NKT (Th1 x Th2)

Van Kaer: Nature Reviews Immunology 5:31

Linfocitos T reguladores

Natural vs. Inducidos (bTCR x gdTCR)

Otros Linfocitos T

• Célula NK (TCR-, NCR+ - natural killer receptors)

• Célula NK T (bTCR+ - canonico a V24J18, NCR+)

• Linfocito T gd (gdTCR+ semivariable, NCR+/-)

• MAIT mucosal associated invariant cells

(bTCR+ - canónico a V7.2J33, NCR+/-)

• CD8 IEL linfocitos T b (bTCR+ semivariable, NCR+/-)

• Treg: Linfocitos T reguladores (variabilidad bTCR+, NCR-)

– Muchas subpoblaciones

– Puente entre la inmunidad

natural y adaptativa

– mecanismo regulatorio defensivo de respuesta muy rapida.

Van Kaer: Nature Reviews Immunology 5:31

LIN

FO

CIT

OS

NO

VA

RIA

NT

ES

(CD

R3

lon

git

ud

co

ns

tan

te)

NKT vs. MAIT

Treiner: Microbes Infection 7:552

Funciones de las Células NKT

• Control de la infección

• Son un puente entre la Inmunidad innata y la Inmunidad adquirida.

• Potencial terapeutico para las enfermedades autoinmunes

• Rechazo de tumores

1.Control de la Infección

Current Biology Vol 15 No 11,2005

2. Puente entre la Inmunidad Innata y la

Inmunidad Adquirida

Nature Immunol vol 4:12; Dec 2003

3.Blanco para la inmunoterapia de las Enfermedades

Autoinmunes: modulando la autoinmunidad Th1-dominante

Nature Reviews Immunol vol 5 Jan 2005

Dos posibles vías para modular la autoinmunidad

Trends Immunol Vol.25 No.9 September 2004

Linfocitos Auto-reactivos

Bendelac: Nature Reviews Immunol 1:177

Producción de citoquinas en Modelos de

Autoinmunidad por Células NKT

Kronenberg: Nature 435:598

d

c

b

a

Número de células Treg autoreactivasALTO BAJO

BAJO

ALTO

Núm

ero d

e c

élu

las T

autoagresiv

as

SALUD

Enfermedad

Autoinmune

Umbral de la

Síntomas

Clínicos

LA AUTOINMUNIDAD UN BALANCE ENTRE

CELULAS AUTORREACTIVAS VS AUTOAGRESIVAS?

Un glicoesfingolípido derivado de una esponga marina.

La porción lipídica de α-GalCer interacciona con el surcohidrofóbico de unión al antígeno de CD1d, y la porción decarbohidrato es accesible para la interacción con el receptorde la célula T de la NKT invariante (iNKT).

Como se interaccionan las Células NKT

con la -GalCer

Impacto de la Inmunoterapia con -GalCer en

la Enfermedades Autoinmunes en ratón

Van Kaer: Nature Reviews Immunology 5:31

4. Inmunidad Antitumor

Immunology and Cell Biology (2004)82, 323–331

5. NKT en el Asma alérgica

Pacientes con Asma

Pacientes con Sarcoidosis

Pasado y Progreso….…

Nature Reviews Immunol vol 4 p231 march 2004.

Muchas Gracias!!!!!!

Dr. Juan Rodríguez-Tafur Dávila

jrodriguezt@unmsm.edu.pe

rodrigueztafur@gmail.com