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Importancia de las
Células NKT: en la
Salud y la Enfermedad
Dr. Juan Rodríguez-Tafur D.
Profesor Asociado de Inmunología y Farmacología
Facultad de Medicina
Universidad Nacional Mayor de San Marcos
Secretario de la Sociedad Peruana de Inmunologia y Alergia
Circulación Linfocitaria Transito de Linfocitos T
DiRosa Trends Immunol 26:360
Que es una célula NKT?
Immunology Today November 2000 Vol21 No.11 573
Definición
Las células NKT son células que presentan
la cadena del TCR invariante
Vα24- Jα18 (humanos) o Vα14- Jα18 (ratones) .
y una reactividad especial a la α-Galactosil-
ceramida.
Annu. Rev. Immunol. 2005. 26:877–900
Reordenación génica para dar un gen funcional que
codifique el receptor TRC αβ de la Célula de T
Características
Expresa tanto receptores de célula T y receptores NK1.1
(ratones), CD3+,CD56+ (humanos) y expresión de
CD4+ — por eso su nombre.
Responde a antígenos glicolípidos presentados por el
CD1d (similar a MHC I).
Restringido por CD1 más bien que restringido por el MHC.
CD4+ o doble negative, en el ratón.
Secreta grandes cantidades de cualquiera de estas
citoquinas IFN-γ, IL-4, o TNF.
Perdida de la memoria immunológica
Glicolípido presentación por CD1d
MHC class I MHC class II CD1d (MHC class Ib)
crosspriming/crosspresentation
loading via lipid transfer proteins:saposins (SAPs),
GM2-activator protein (GM2A) microsomal triglyceride-transfer protein (MTP),
Un glicoesfingolípido derivado de una esponga marina.
La porción lipídica de α-GalCer interacciona con el surcohidrofóbico de unión al antígeno de CD1d, y la porción decarbohidrato es accesible para la interacción con el receptorde la célula T de la NKT invariante (iNKT).
Como se interaccionan las Células NKT
con la -Galactosil-Ceramida
Antígenos Celulares Endógenos -iGb3 en
las células NKT
Un hallazgo reciente es que un glicoesfingolipido lisosomal endógeno,el soglobotrihexosilceramida (iGb3) era necesario para el desarrollointratímico de las células NKT y era capaz de activar las células deNKT, no obstante menos potentemente que el α-Galactosil-ceramida.
Otros Ligandos
Esfingomonas son glicolípidos que pueden
activar células NKT sin la ayuda de iGb3
Desarrollo: no convencional
Distribución
Las células de NKT pueden ser detectadas dondequiera que se
encuentren las células de T convencionales, en ratones
La tasa de células NKT y de células T varia muy ampliamente y este
cambio es tejido específico.
La células NKT se encuentran más frecuentemente en el hígado
(30–50%), médula ósea (20–30%) y timo (10–20%).
Las células NKT humanas estan limitadas a la sangre periférica.
La distribución de las células NKT en otros tejidos humanos queda
aun por ser determinada.
Localización de las Células NKT
en el hígado
Godfrey: Immunol Today 21:573 Emoto: Trends Immunol 24:364
CXCR6 on NKT x CXCL16 on sinusoidal endothelium
&
CD54 on NKT x CD11a/CD18 on NK
Subpoblaciones
Nature Reviews immunology vol 4 march 2004. 231
Clasificación de las células NKT y células parecidas a NKT
Células Tipo Ⅰ(Células NKT clásicas)
Células Tipo Ⅱ(Células NKT No clásicas)
Células parecidas
a NKT
CD1d
dependienteSi Si No
Reactivo α-
GalCerSi No No
TCR cadena
alfa
Vα14-Jα18(ratón)
Vα24-Jα18(humano)
Diverso Diverso
Producción de
IL-4Si Si No
Producción de
IFN-γSi Si Si
Emoto: Trends Immunol 24:364
Celulas NKT: Subpoblaciones humanas y
de ratón
NKT CLASICA (Tipo 1) celula que tiene bTCR semi-invariante y especificidad CD1d-GalCer (tetrámero).
hombre: V24-J18 mas un Vb11
ratón: V14-J18 mas un Vb8.2
NKT CLASICA (Tipo 2) célula que tienen bTCR variable y es CD1d-dependiente.
NKT NO CLASICA – con TCR (b o gd) variable y es CD1d- o sea es MHC dependiente.
Current Opinion Immunol 2003, 15:683–689
Th0Thp’Thp
Th1
Th2
Precursor
CD4+
IL-2 IL-2
IL-2
LT
IFN-g
IL-4*
IL-5*
IL-6
IL-9
IL-10
IL-13*
IL-25
IL-31
IL-2,IL-4
IFN-g
IL-12
(+) IFN-g
(-) IFN-g
(-) IL-4
(+) IL-4
Th3
TGF-bSuprimer Th1
y Th2
Linfocitos CD4+
TCR /b
Tr1
CD4+
CD25+
Suprime Th1
IL-10
TGF-b
Tr
Regulación de las Células NKT (Th1 x Th2)
Van Kaer: Nature Reviews Immunology 5:31
Linfocitos T reguladores
Natural vs. Inducidos (bTCR x gdTCR)
Otros Linfocitos T
• Célula NK (TCR-, NCR+ - natural killer receptors)
• Célula NK T (bTCR+ - canonico a V24J18, NCR+)
• Linfocito T gd (gdTCR+ semivariable, NCR+/-)
• MAIT mucosal associated invariant cells
(bTCR+ - canónico a V7.2J33, NCR+/-)
• CD8 IEL linfocitos T b (bTCR+ semivariable, NCR+/-)
• Treg: Linfocitos T reguladores (variabilidad bTCR+, NCR-)
– Muchas subpoblaciones
– Puente entre la inmunidad
natural y adaptativa
– mecanismo regulatorio defensivo de respuesta muy rapida.
Van Kaer: Nature Reviews Immunology 5:31
LIN
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te)
NKT vs. MAIT
Treiner: Microbes Infection 7:552
Funciones de las Células NKT
• Control de la infección
• Son un puente entre la Inmunidad innata y la Inmunidad adquirida.
• Potencial terapeutico para las enfermedades autoinmunes
• Rechazo de tumores
1.Control de la Infección
Current Biology Vol 15 No 11,2005
2. Puente entre la Inmunidad Innata y la
Inmunidad Adquirida
Nature Immunol vol 4:12; Dec 2003
3.Blanco para la inmunoterapia de las Enfermedades
Autoinmunes: modulando la autoinmunidad Th1-dominante
Nature Reviews Immunol vol 5 Jan 2005
Dos posibles vías para modular la autoinmunidad
Trends Immunol Vol.25 No.9 September 2004
Linfocitos Auto-reactivos
Bendelac: Nature Reviews Immunol 1:177
Producción de citoquinas en Modelos de
Autoinmunidad por Células NKT
Kronenberg: Nature 435:598
d
c
b
a
Número de células Treg autoreactivasALTO BAJO
BAJO
ALTO
Núm
ero d
e c
élu
las T
autoagresiv
as
SALUD
Enfermedad
Autoinmune
Umbral de la
Síntomas
Clínicos
LA AUTOINMUNIDAD UN BALANCE ENTRE
CELULAS AUTORREACTIVAS VS AUTOAGRESIVAS?
Un glicoesfingolípido derivado de una esponga marina.
La porción lipídica de α-GalCer interacciona con el surcohidrofóbico de unión al antígeno de CD1d, y la porción decarbohidrato es accesible para la interacción con el receptorde la célula T de la NKT invariante (iNKT).
Como se interaccionan las Células NKT
con la -GalCer
Impacto de la Inmunoterapia con -GalCer en
la Enfermedades Autoinmunes en ratón
Van Kaer: Nature Reviews Immunology 5:31
4. Inmunidad Antitumor
Immunology and Cell Biology (2004)82, 323–331
5. NKT en el Asma alérgica
Pacientes con Asma
Pacientes con Sarcoidosis
Pasado y Progreso….…
Nature Reviews Immunol vol 4 p231 march 2004.
