Distribución de Fármacos. Farmacología General 2012 I

Distribución de los Fármacos

Alejandra OspitiaSergio CáceresJosé David ForeroCristian Reina

DEPARTAMENTO DE FARMACIA PREGRADO EN FARMACIAFARMACOLOGÍA GENERAL

Distribución• La distribución de los fármacos es el proceso en virtud del

cual un fármaco abandona reversiblemente la corriente sanguínea y penetra en el espacio intersticial o en las células de los tejidos.

• La llegada de un fármaco desde el plasma al intersticio depende principalmente:

Flujo sanguíneo regionalPermeabilidad capilarGrado de unión del fármaco a las proteínas plasmáticas e hísticasHidrofobia relativa del fármacopHVolumen tisular

Transporte en la sangre y unión a proteínas plasmáticas

• Las moléculas de un fármaco son transportadas en la sangre: disueltas en el plasma, fijadas a las proteínas plasmáticas o unidas a las células sanguíneas.

• Los fármacos unidos son farmacológicamente inactivos; sólo el fármaco libre puede actuar sobre los sitios diana en los tejidos, provocar una respuesta biológica y estar disponible para los procesos de eliminación.

• Principales proteínas plasmáticas: Albúmina α – Glucoproteína Globulinas α, ß y γ Lipoproteínas

Fármaco + Sitios Libres Fármaco-Proteína

K1

K2

Albúmina

Se debe tener en cuenta que la hipoalbuminemia puede modificar la concentración del fármaco libre.

Porcentaje de unión a las proteínas del plasma

0 Atenelol, litio

20 Gentamicina

30 Digoxina

52 Penicilina G

60 Teofilina, fenobarbital

80 Quinidina

90 Fenitoina

93 Propranolol

96 Nifedipino

97 Amiodarona

98 Clorpromazina

99 Diazepam

99.5 Warfarina, Ibuprofeno

99.8 Naproxeno

99.9 Flubiprofeno

Sitios de fijación de los fármacos ácidos a la albúmina plasmática

Sitio I (Warfarina)AcenocumarolÁcido NalidícixoClorpropamidaDicumarol (1)FenitoínaFurosemidaGlibenclamida*Ketoprofeno (2)Naproxeno*ValproatoWarfarina

Sitio II (Diazepam)Ácido ClofíbricoÁcico SalicílicoBenzodiazepinasDicumarol (2)Glibenclamida*Naproxeno*ProbenecidaTamoxifeno (2)TolozamidaTolbutamida

Sitio DigitoxinaAcetildigitoxinaDigitoxina

Sitio TamoxifenoClomifenoTamoxifeno (1)

VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN

Volumen de agua corporal en el que el fármaco se disuelve. El volumen de distribución (Vd) relaciona la cantidad de fármaco presente en el cuerpo con su concentración en plasma (Cp)

Vd = Dosis/concentración plasmática

Cuantifica la distribución de un medicamento en todo el cuerpo posterior a la administración.

• El volumen de distribución puede verse incrementado por fallas renales (debido a retención de líquidos) o por fallas hepáticas (debido a alteraciones en el fluido corporal o en la unión a proteínas plasmáticas). Por el contrario, puede ser disminuido por un estado de deshidratación.

UNIDADES: VOLUMEN ; VOLUMEN/MASA;% DE PESO CORPORAL

Volumen de distribución

COMPARTIMENTOS ACUOSOS EN EL ORGANISMO

• COMPARTIMENTO PLASMÁTICO: Fármaco con alto peso molecular o unión extensa a proteínas. Ejem: heparina

• LÍQUIDO EXTRACELULAR: fármaco con bajo peso molecular e hidrófilo puede atravesar uniones fisuradas endoteliales capilares y pasar al líquido intersticial. Sin embargo no puede atravesar las membranas lipídicas de las células. Se distribuyen en agua plasmática y líquido e intersticial. Ejem: antibióticos aminoglucósidos

• Agua corporal total: fármaco con bajo peso molecular e hidrófobo puede pasar al intersticio y atravesar las membranas celulares y llegar al líquido intracelular. Ejem: etanol

• Otros lugares: en el embarazo, el feto puede captar fármacos y por lo tanto incrementar el volumen de distribución.

El tiopental muy liposoluble puede presentar volúmenes elevados.

COMPETENCIA ENTRE LOS FÁRMACOS POR LA UNIÓN

• Los fármacos compiten con sustancias endógenas por las proteínas plasmáticas. Ej: Sulfas vs Bilirrubina no conjugada

• Clasificación según si su dosis ( cantidad de fármaco que se halla en el organismo en las circunstancias clínicas habituales) es mayor o menor que la capacidad de fijación de la albúmina ( cuantificada por el número de milimoles de albúmina multiplicado por el número de lugares de unión)

• FÁRMACOS DE CLASE I :

Dosis del fármaco es inferior a la capacidad de fijación de la albúmina. Cociente dosis/capacidad bajo.

Ejem: warfarina

• FÁRMACOS CLASE II :

Dosis supera el número de lugares de unión. Cociente elevado

ejem: antibiótico sulfamídico

Figura no 1: unión de los fármacos de las clases I y II a la albúmina cuando se administran solos (A Y B) o conjuntamente (C)

El efecto de desplazamiento por un agente que compite por la unión a proteínas puede desencadenar toxicidad. Ej: Warfarina

• Las consecuencias del desplazamiento de un fármaco de su unión a la albúmina depende del Vd y del índice terapéutico.

RELACIÓN ENTRE EL DESPLAZAMIENTO DE LOS

FÁRMACOS Y EL Vd

• Vd > fármaco desplazado se distribuye por la periferia - cambio en concentración no significativo.

• Vd < fármaco no se moviliza tanto- aumento fármaco libre en el plasma es importante

• Índice terapéutico pequeño - el aumento de concentración puede tener consecuencias clínicas significativas.

INTERACCIONES POR DESPLAZAMIENTO DE LA UNIÓN

A PROTEÍNASCompetencia entre fármacos por sitios de

unión de proteínas o tisulares:• – El incremento de la fracción libre puede

llevar • a un mayor efecto farmacológico:• • Warfarina - sulfametoxazol• • Digoxina - quinidina

Se debe prestar atención a los fármacos que:

– Exhiben alta unión a proteínas (>95%)

– Tienen estrecho rango terapéutico

– Saturan los puntos de fijación a dosis terapéuticas

– Tienen bajo volumen de distribución

– Tienen vida media larga

Distribución en los tejidos

• El fármaco disuelto en la sangre pasa de los capilares a favor del gradiente de concentración.

• La velocidad de distribución depende de la perfusión del órgano:

• El fármaco se logra difundir dependiendo de su naturaleza y de la permeabilidad capilar, la cual viene determinada por su estructura.

Muy irrigados: Hígado, riñón, cerebro y el corazón Irrigados en < proporción: Músculo, piel, vísceras, grasa,

válvulas cardíacas.

Formas de Distribución y vías de administración

Hígado:• No existe ninguna barrera para el intercambio de

sustancias entre la sangre y el intersticio, y las células endoteliales presentan grandes aberturas o ventanas (100 nm de diámetro) hacia el espacio de Disse, donde ningún diafragma ni membrana basal dificulta el intercambio de sustancias

Páncreas:• A pesar de que las células están estrechamente

unidas, aparecen poros.• El diafragma y la membrana basal puede ser

atravesado por sustancias de bajo peso molecular, es decir, la mayoría de medicamentos y sustancias como la insulina.

Músculo Cardíaco:• Hay un transporte de líquido desde el torrente

sanguíneo hacia el intersticio y viceversa.• Las sustancias pueden cruzar la barrera

hematoística

Barrera Hematoencefálica• Por circulación capilar

• Por difusión al líquido cefalorraquídeo

Ingreso al SNC

• Formada por un conjunto de estructuras que dificultan notablemente el paso de sustancias hidrófilas desde los capilares al SNC.

Las células endoteliales están íntimamente adosadas sin dejar espacios intercelulares

Entre una y otra célula existen bandas o zónulas occludens que cierran herméticamente el espacio intercelular.

Existencia de una membrana basal con revestimiento continuo

Pericitos forman capa discontinua de prolongaciones citoplamáticas que rodean el capilar

Las prolongaciones de los astrocitos forman un mosaico que cubre el 85% de la superficie capilar

• Fármacos con carga eléctrica• Fármacos liposolubles• Sustancias mediadas por transportadores

Ambas barreras, la hematoencefálica y hematocefalorraquídea, se engloban en el concepto de barrera hematoencefálica, esta barrera confiere cierta impermeabilidad al SNC y constituye para este un facto de protección.

A: barrera hematoencefálicaB: barrera hematocefalorraquídea

Barrera Placentaria

La placenta es una barrera celular muy compleja. La mayoría de los fármacos administrados a la madre son también capaces de atravesar esta barrera y entrar en la circulación fetal. Los fármacos pueden de hecho, afectar al feto, cuando se utilicen a lo largo de la gestación.

Barrera Ocular

La barrera ocular es una barrera formada por los capilares del epitelio de la retina, el iris, el epitelio ciliar y el epitelio pigmentario retinal. Es una barrera física entre los vasos sanguíneos locales y la mayoría de las partes del ojo, impidiendo que muchas sustancias, como drogas y moléculas grandes, penetren en el ojo.

Otras barreras

• Entre la sangre y el testículo.• Acceso a secreciones exocrinas como

lágrimas, saliva, leche o líquido prostático.

Depósitos de Fármacos

• Luego de distribuirse por el organismo los fármacos pueden depositarse, es decir, establecerse en un lugar diferente al sitio de acción y permanecer allí hasta volver a ser liberados (redistribuirse) o ser metabolizados, según sea el caso.

• Hay 5 sitios de depósitos que vale la pena revisar, dada su relevancia.

Lugares de Depósito

• Proteínas Plasmáticas y de tejidos.– Aquellas que no son relevantes en la función de

distribución.– E.G. La Quinacrina en los hepatocitos.

• Tejido Conectivo.– Sobre todo en los mucopolisacaridos (azucares de

las mucosas).– I.e. Sulfato de Condroitina.

• Tejido Óseo.– Se tienden acumular los metales pesados o iónicos

administrados.– Existe una potencial toxicidad aumentada debido a la

baja irrigación del tejido.– P.ej. Tetraciclinas, plomo, radio.

• Tejido Adiposo.– Aquellos fármacos muy liposolubles tienden a

acumularse allí. Al igual que el óseo se ve favorecida su acumulación dada su baja irrigación.

– Como ejemplo están los Barbitúricos, el RMND (Relajantes Musculares No Despolarizantes)

• Otros sitios de Almacenamiento.– En la piel y Faneras

tienden a acumularse los antimicóticos como la griseofulvina.

– En el tejido especializado ocular puede almacenarse Amiodarona.

• Los tejidos blanco o los órganos metabolizadores o excretores PUEDEN TAMBIÉN SER SITIOS DE DEPÓSITO.

Redistribución de Fármacos

• Como efecto del depósito, los fármacos pueden volverse a liberar y cumplir con su acción farmacológica.

• El tejido adiposo es quien más aporta a este fenómeno; sin embargo son también los sitios mas irrigados donde ocurre la acumulación, quienes ayudan al cumplimiento de esta función.

• Tiopental

• RMND

• La redistribución es uno de los fenómenos que disminuyen la efectividad del fármaco.

• Son altamente redistribuibles aquellos liposolubles de rápida administración, como los hipnóticos, las benzodiacepinas y los RMND.

Proceso General de Difusión de Fármacos en el cuerpo.

Bibliografía:

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Richard Finkel, Clark A. Michelle, Cubeddu Luigi X. Farmacaolgía, 4ta edición. Lippincott Williams & Wilkins, 2009. Págs. 8-13

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