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Sommario
Introduzione ......................................................................................................................... 1
La chiralit. ...................................................................................................................... 1
La sintesi asimmetrica...................................................................................................... 3
Tecniche separazione di enantiomeri ............................................................................... 6
Lammino-catalisi ............................................................................................................ 8
Catalisi tramite ammine primarie................................................................................... 10
Lammina di Betti .......................................................................................................... 12
Risoluzione dellammina di Betti .................................................................................. 16
Scopo del progetto ............................................................................................................. 19
Risultati e discussione. ....................................................................................................... 21
Substrati delle prove organo catalitiche ......................................................................... 21
a.Sintesi dei derivati dellammina di Betti. .................................................................... 23
b.Risoluzione dei derivati dellammina di Betti ............................................................ 24
c.Determinazione della configurazione assoluta del derivato di-sostituito ................ 26
d.Verifica dellefficienza del derivato di-sostituito come catalizzatore organico. ..... 33
e.Variazione dei parametri di reazione. ......................................................................... 35
Screening degli additivi acidi. ........................................................................................ 35
Screening dei solventi .................................................................................................... 36
Screening Substrati ........................................................................................................ 37
Conclusioni .................................................................................................................... 39
Parte Sperimentale ............................................................................................................. 41
Sequenza sintetica per lottenimento del catalizzatore di-sostituito in forma racema......................................................................................................................................... 42
Stadio 1 ...................................................................................................................... 42
Stadio 2 ...................................................................................................................... 44
Stadio 3 ...................................................................................................................... 46
Stadio 4 ...................................................................................................................... 47
Risoluzione dei derivati della base di Betti raceme con acido (L)-malico. ................... 48
Derivato di-sostituito ................................................................................................. 48
Derivato monosostituito ............................................................................................. 55
Sintesi del derivato indolico 1: ...................................................................................... 64
Sintesi del derivato indolico 2........................................................................................ 65
Procedura generale per le prove di organo catalisi ........................................................ 67
Procedura generale per la riduzione dei prodotti ........................................................... 67
Ringraziamenti. .................................................................................................................. 73
Bibliografia ........................................................................................................................ 75
Abstract
Il progresso della conoscenza avviene perch noi possiamo basarci
sul lavoro dei grandi geni che ci hanno preceduto.
M. Hack
Abstract
Abstract
Abstract
In this thesis, the development of asymmetric -alkylation of aldehydes using two new
organocatalysts is described. Nowadays organocatalized asymmetric synthesis uses
preferentially primary or secondary amines. In our case two new Betti bases derivatives
have been used as organocatalysts. We tried to find a method based on resolution to
obtain both enantiomers with ee major than 90%. At the end we tried them in an
organocatalytic processes which involve indole derivatives and aldehydes as substrates.
In questa tesi descritto lo sviluppo del processo di alfa-alchilazione di aldeidi
utilizzando due nuovi catalizzatori organici chirali. Al giorno doggi la sintesi
asimmetrica organo catalitica sfrutta principalmente ammine primarie e secondarie
chirali.
Come organo catalizzatori, sono stati utilizzati due nuovi derivati della base di Betti. E
stato ricercato un metodo che permettesse di risolvere entrambi gli enantiomeri e che
permettesse di ottenere un eccesso enantiomerico maggiore del 90%.
Infine questi catalizzatori sono stati utilizzati e ottimizzati in micro-processi che
utilizzano un substrato indolico e di unaldeide.
Introduzione
Introduzione
1
Introduzione
La chiralit.
La chiralit la propriet di una molecola di non essere sovrapponibile alla propria
immagine speculare. Una molecola, per essere definita chirale, non deve contenere alcun
elemento di simmetria nella sua struttura. Al contrario, se la struttura di una molecola
possiede almeno un piano di simmetria, la molecola sicuramente non risulta essere
chirale. Il caso pi semplice e pi comune di chiralit riguarda i composti organici nei
quali uno o pi atomi di carbonio sono legati a quattro atomi o gruppi di atomi diversi tra
loro.
In chimica organica, la presenza di atomi di carbonio (ibridati sp3 e con sostituenti
diversi) detti asimmetrici (pi modernamente denominati centri chirali o centri di
chiralit), fu individuata gi nel 1874 da J. Van't Hoff come causa dell'attivit ottica dei
composti.
Una propriet importante dei composti chirali la cosiddetta attivit ottica, ovvero la
propriet intrinseca a ciascuno dei due enantiomeri di ruotare il piano di un fascio di luce
polarizzata di uno stesso angolo, ma con segno opposto. Storicamente, stata questa
propriet dei composti chirali a permetterne l'identificazione e lo studio.
In particolare sono definiti enantiomeri due isomeri configurazionali che sono immagini
speculari ciascuna dell'altra e non sovrapponibili mentre sono definiti diastereoisomeri
due isomeri configurazionali che non sono luno limmagine speculare dellaltro. Ai
centri chirali di una molecola, possono essere attribuite diverse nomenclature in modo da
poter specificare di quale enantiometro (o diastereoisomero) si sta trattando. Le due
Figura 1.1: Esempio di due enantiomeri
Introduzione
2
nomenclature pi comuni sono quelle IUPAC (International Union of Pure and Applied
Chemistry) e CIP (Cahn-Ingold-Prelog). La prima prevede di anteporre al nome della
molecola un simbolo (+) o (-) in modo da specificare il verso in cui lenantiomero in
questione devia un fascio di luce polarizzata incidente (principio di funzionamento del
polarimetro). In particolare il segno (+) attribuito a quelle molecole che deviano il piano
di luce polarizzata in senso orario mentre il segno (-) attribuito se la deviazione v nel
senso opposto. La nomenclatura CIP invece risulta essere un po pi complicata in quanto
vanno seguite determinate regole per lattribuzione di priorit dei gruppi funzionali del
carbonio chirale. Una volta determinate le priorit possibile specificare se un carbonio
(R) o (S). E da notare che se si in presenza di pi centri chirali (n) esistono 2n
stereoisomeri. Nel caso in cui si sia in presenza di 2 centri chirali si hanno
complessivamente 4 stereoisomeri in cui, a coppie, esistono 4 diastereoisomeri e 2
enantiomeri.
Schema 1.1: Esempi di diastereoisomeri e enantiomeri
Introduzione
3
Due composti enantiomerici che ad un primo impatto possono sembrare identici, in realt
possono essere profondamente diversi soprattutto per quanto riguarda la loro attivit
biologica.
Ad esempio, mentre l(S)-ibuprofene un farmaco dotato di attivit analgesica ed
antipiretica, il suo enantiomero biologicamente inattivo. Un farmaco simile, l(S)-
naprossene, anchesso dotato di attivit analgesica ma il suo enantiomero risulta essere
addirittura tossico.
Figura 1.2: Enantiomeri dellibuprofene e del naprossene
L'attivit ottica dei due opposti enantiomeri si compensa, in modo tale che se si fa
incidere un fascio di luce polarizzata su un campione di sostanza costituito da una eguale
quantit dei due enantiomeri (miscela racemica), non si osserva alcuna rotazione del
piano di polarizzazione. Per i motivi precedentemente elencati risulta essere fortemente
interessante ricercare una via sintetica in cui la formazione di uno dei due enantiomeri
prevale sullaltra.
La sintesi asimmetrica.
La sempre crescente richiesta di molecole enantiomericamente pure da parte
dellindustria, ha indotto nelle ultime decadi un ampio sforzo per quanto riguarda la
ricerca e lo sviluppo della sintesi asimmetrica.
Introduzione
4
Esistono principalmente tre vie che permettono di mirare allobiettivo di sintetizzare
preferenzialmente una forma enantiomerica rispetto allaltra:
1. Chiral pool
2. Ausiliario chirale
3. Catalisi asimmetrica
Il chiral pool una particolare tecnica sintetica che utilizza un reagente
enantiomericamente puro (in genere sostanze di origine naturale) da inglobare nel
substrato in modo da ottenere il composto finale desiderato con una chiralit certa dovuta
al reagente utilizzato.
Lausiliario chirale, come si pu capire dal nome, un composto otticamente attivo che
viene inserito momentaneamente allinterno della molecola. In questo modo si crea un
intorno con un determinato impedimento sterico. In un secondo momento, viene quindi
effettuata una reazione che porta alla formazione di un secondo centro chirale sulla
molecola. Una volta formato questultimo, lausiliario chirale rimosso ed eventualmente
riciclato.
La catalisi asimmetrica pu utilizzare, al fine di ottenere una determinata
stereoselettivit, enzimi, molecole a base metallica (catalizzatori organometallici) o
piccole molecole organiche chirali a basso peso molecolare. La caratteristica della catalisi
asimmetrica, a differenza delle due precedentemente descritte, consiste nellutilizzo di
quantit sub-stechiometriche di catalizzatore. Questi composti formano dei complessi
reversibili con la molecola di substrato permettendo cos di risultare funzionali per pi
cicli catalitici.
Biocatalisi asimmetrica
Questa tecnica di sintesi utilizza quali catalizzatori enzimi, anticorpi o dei veri e propri
microrganismi (vedi Figura 1.3). Lenantio-selezione pu essere legata alla natura stessa
del catalizzatore poich in natura molto spesso presente solo uno tra tutti gli
stereoisomeri possibili. Questo generalmente permette di indirizzare la sintesi nei
confronti di un solo enantiomero, rendendo inaccessibile la formazione dellaltro (o gli
altri). Gli svantaggi principali che si incontrano nella biocatalisi riguardano
principalmente le condizioni di reazione che richiedono gli enzimi. Questi infatti sono
molto sensibili a variazioni di temperatura, umidit, pH e molti altri parametri che devono
essere accuratamente monitorati e controllati.
Introduzione
5
Figura 1.3: Esempio di biocatalisi 1
Catalisi metallorganica
Questa branca della sintesi organica asimmetrica, utilizza catalizzatori in cui
presente almeno un sito attivo metallico coordinato da leganti organici. Il grande
vantaggio di questa classe di catalizzatori lelevata efficienza. A questa caratteristica
si associano altre peculiarit: grandi possibilit di derivatizzare la parte organica del
catalizzatore insieme ad una grande variet di scelta del centro metallico. Tutte queste
qualit permettono di fare della catalisi metallorganica una tecnica molto utilizzata
nellindustria farmaceutica grazie ad un facile scale up.
Sono da sottolineare anche gli svantaggi nellutilizzo di composti metallorganici tra
cui:
1. Tossicit dei complessi.
2. Elevato costo (del metallo e quello di separazione dello stesso dai prodotti).
3. Elevata sensibilit agli agenti atmosferici come ossigeno ed umidit.
Organocatalisi asimmetrica
Lorganocatalisi asimmetrica riconosciuta universalmente come una tecnica efficiente e
che permette facilmente di ottenere molecole chirali con elevata stereoselettivit.
Lutilizzo di piccole molecole organiche otticamente pure si recentemente molto
sviluppato andando ad aggiungersi ai gi noti processi che coinvolgono composti
organometallici e composti di origine biologica.
Introduzione
6
Questa tecnica si pone come una valida alternativa rispetto alle tecniche tradizionali viste
finora nellattivare svariati tipi di substrato e inoltre ha anche diversi vantaggi tra cui:
a) Stabilit del catalizzatore alle condizioni atmosferiche, che ne permettono un
impiego molto pi semplice.
b) Facile reperibilit dei catalizzatori che sono generalmente composti commerciali o
sintetizzabili facilmente da starting material commerciali.
c) Generalmente sono atossici
Da questi vantaggi si pu capire come un impiego di questa tecnica, a discapito di quelle
tradizionali, consenta di non dover adottare una serie di procedure atte ad evitare il
deterioramento del catalizzatore rendendo il processo catalitico molto pi semplice.
Tecniche separazione di enantiomeri
Nonostante lavvento della sintesi asimmetrica, non possibile ottenere molecole
enantiomericamente pure utilizzando in maniera esclusiva questa tecnica. Per questo
motivo le tecniche di separazione degli enantiomeri svolgono un ruolo fondamentale per
raggiungere questo obiettivo. La separazione degli enantiomeri a partire da miscele
racemiche comunemente chiamata risoluzione.
A differenza della sintesi asimmetrica dove esiste una sola via per raggiungere lo scopo,
la risoluzione di enantiomeri dispone di molte pi variabili e molte pi tecniche2.
Tra le tecniche principali troviamo:
i. Risoluzione cinetica.
ii. Risoluzione per complessazione con molecole chirali.
iii. Risoluzione tramite utilizzo di HPLC che sfrutta la presenza di colonne contenenti
una fase chirale.
In particolare la risoluzione cinetica consiste nelloperare in condizioni per cui un
enantiometro, in presenza di un reagente chirale, reagisce pi velocemente dellaltro.
Questa tecnica viene spesso eseguita utilizzando particolari enzimi (per esempio lenzima
lipasi).
La risoluzione per complessazione con molecole chirali una tecnica che si avvale
dellutilizzo di molecole enantiomericamente pure commercialmente disponibili o di
facile preparazione. Lutilizzo di queste molecole permette di formare dei sali
diastereoisomerici in cui le propriet chimiche e fisiche, come punto di fusione e
solubilit, possono essere particolarmente differenti tra un diastereoisomero e laltro.
Il metodo pi semplice e pi conveniente sfrutta la cristallizzazione frazionata dei due
diastereoisomeri. Questa tecnica particolarmente adatta per composti racemi acidi o
basici come le ammine e gli acidi carbossilici
sali distereoisomerici (Schema 1.2)
Schema 1.2: Schema risoluzione per complessazione con molecole chirali
Le molecole chirali utilizzate per formare il sale diastereosiomerico sono chiamati agenti
risolventi. Questi sono classifi
li contraddistinguono:
1. Agenti risolventi acidi (es. acido tartarico, malico, derivati della canfora)
2. Agenti risolventi basici (es. chinina, cinconidina)
3. Altri agenti risolventi (es. (
La risoluzione tramite la tecnica HPLC (o GC dipende dalla volatilit dei composti che
vogliono essere analizzati e/o separati) invece una tecnica relativamente nuova rispetto
alle altre descritte in precedenza. Questo strumento nelle ultime deca
miglioramenti raggiungendo quindi livelli di affidabilit e riproducibilit elevati. Questo
ha spinto verso la ricerca di sempre pi efficienti fasi stazionarie chirali. Attualmente
sono disponibili una quantit notevole di fasi stazi
separazione degli enantiomeri. Le colonne pi utilizzate contengono come fase chirale dei
derivati (generalmente carbammati o esteri) di polisaccaridi come cellulosa e amilosio.
7
Il metodo pi semplice e pi conveniente sfrutta la cristallizzazione frazionata dei due
diastereoisomeri. Questa tecnica particolarmente adatta per composti racemi acidi o
e gli acidi carbossilici in quanto reagiscono facilmente formando
(Schema 1.2).
Schema risoluzione per complessazione con molecole chirali
Le molecole chirali utilizzate per formare il sale diastereosiomerico sono chiamati agenti
risolventi. Questi sono classificati a seconda delle caratteristiche dei gruppi funzionali che
Agenti risolventi acidi (es. acido tartarico, malico, derivati della canfora)
Agenti risolventi basici (es. chinina, cinconidina)
Altri agenti risolventi (es. (-)-fenil-glicina)
La risoluzione tramite la tecnica HPLC (o GC dipende dalla volatilit dei composti che
vogliono essere analizzati e/o separati) invece una tecnica relativamente nuova rispetto
alle altre descritte in precedenza. Questo strumento nelle ultime decadi ha subito notevoli
miglioramenti raggiungendo quindi livelli di affidabilit e riproducibilit elevati. Questo
ha spinto verso la ricerca di sempre pi efficienti fasi stazionarie chirali. Attualmente
sono disponibili una quantit notevole di fasi stazionarie facilitando cos le operazioni di
separazione degli enantiomeri. Le colonne pi utilizzate contengono come fase chirale dei
derivati (generalmente carbammati o esteri) di polisaccaridi come cellulosa e amilosio.
Introduzione
Il metodo pi semplice e pi conveniente sfrutta la cristallizzazione frazionata dei due
diastereoisomeri. Questa tecnica particolarmente adatta per composti racemi acidi o
facilmente formando
Schema risoluzione per complessazione con molecole chirali
Le molecole chirali utilizzate per formare il sale diastereosiomerico sono chiamati agenti
cati a seconda delle caratteristiche dei gruppi funzionali che
Agenti risolventi acidi (es. acido tartarico, malico, derivati della canfora)
La risoluzione tramite la tecnica HPLC (o GC dipende dalla volatilit dei composti che
vogliono essere analizzati e/o separati) invece una tecnica relativamente nuova rispetto
di ha subito notevoli
miglioramenti raggiungendo quindi livelli di affidabilit e riproducibilit elevati. Questo
ha spinto verso la ricerca di sempre pi efficienti fasi stazionarie chirali. Attualmente
onarie facilitando cos le operazioni di
separazione degli enantiomeri. Le colonne pi utilizzate contengono come fase chirale dei
derivati (generalmente carbammati o esteri) di polisaccaridi come cellulosa e amilosio.
Introduzione
8
Grazie a queste colonne, iniettando dei campioni racemi, si possono trovare le condizioni
operative (variando la fase fissa, miscele e flusso di eluenti) per cui possibile separare
gli enantiomeri su scala analitica. Se necessario ottenere quantit pi consistenti di
molecole enantio-pure possibile trasporre le condizioni ideali dalla scala analitica alla
scala semi-preparativa o preparativa.
Questo permette, con lausilio di colonne chirali con dimensioni maggiori, di separare le
miscele raceme con una maggiore velocit e ottenendo quantit maggiori
dellenantiomero desiderato otticamente puro.
Uno dei difetti di questa tecnica lutilizzo di notevoli quantit di solventi necessari per
la formazione della miscela eluente. Inoltre le colonne chirali su scala preparativa e semi-
preparativa necessitano di grossi investimenti. Per tutti questi motivi preferibile
utilizzare questa tecnica solo nei casi in cui non sia possibile ottenere gli stessi risultati
tramite altre tecniche.
Lammino-catalisi
Lammino-catalisi una branca dellorgano-catalisi che utilizza ammine come
catalizzatori organici chirali. Essa pu essere scomposta in 5 sottogruppi3 che si
differenziano per la modalit di attivazione del substrato carbonilico:
1. Via ione imminio
2. Via enammina
3. Via SOMO
4. Via Dienammina
5. Via Trienammina
I meccanismi di attivazioni di substrati carbonilici pi utilizzati sono quelli via enammina
e via ione imminio e sono rappresentati nella Figura 1.4.
In particolare nel primo riquadro riportato il meccanismo via enammina mentre nel
secondo riquadro riportato il meccanismo via ione imminio.
Introduzione
9
Figura 1.4: Metodi di attivazione di substrati carbonilici via enammina (1) e via ione imminio (2).
Questa categoria di Organocatalisi rimasta pressoch inesplorata per lungo tempo fino a
quando nel 2000 List, Lerner e Barbas III riportarono in un ormai celebre articolo4 la
possibilit da parte della L-Prolina di catalizzare la prima reazione aldolica asimmetrica
intermolecolare (Figura 1.5).
Figura 1.5: Reazione messa a punto da List, Lerner, Barbas III
Da allora le ricerche nel campo dellorgano-catalisi hanno registrato una crescita
esponenziale.
Nel 2004 stato pubblicato, da List e Vignola, il primo esempio di reazione di -
alchilazione intramolecolare di una alo-aldeide.5 Questo articolo riporta come la prolina
attivi, via enammina, in maniera soddisfacente la suddetta reazione. Ma cambiando
leggermente la struttura del catalizzatore, i risultati in termini di resa e di stereo selettivit
migliorarono eccezionalmente.
Introduzione
10
I CHO
COOEt
COOEt
NH
COOH
Et3N
CH2Cl2-30C, 24h
CHO
COOEt
COOEt
I CHO
COOEt
COOEt
NH
COOH
Et3N
CH2Cl2-30C, 24h
CHO
COOEt
COOEt
Me
resa 80%ee 68%
resa 92%ee 95%
Figura 1.6: Primo esempio di -alchilazione asimmetrica intramolecolare
Negli ultimi anni la ricerca stata quindi fortemente ampliata. In questo modo sono stati
sintetizzati e provati come organo catalizzatori numerosissimi derivati della prolina.
La L-prolina risultato essere un ottimo organo catalizzatore grazie allelevata capacit
catalitica dimostrata in svariate reazioni organiche come la reazione aldolica, la reazione
di Mannich, la reazione di addizione di Michael e la reazione di Diels-Alder6.
Le caratteristiche principali della Prolina, che hanno fatto s che questa particolare
molecola divenisse molto importante nella catalisi asimmetrica, sono:
1. Molecola non tossica.
2. Poco costosa di cui sono disponibili entrambi gli enantiomeri.
3. una molecola bi-funzionale (funzionalit acide e amminiche).
Catalisi tramite ammine primarie
Come si pu capire dal paragrafo precedente, nellambito dellammino catalisi sono state
utilizzate prevalentemente ammine secondarie, a discapito delle ammine primarie. La
catalisi con ammine primarie prevede un meccanismo piuttosto simile a quello delle
ammine secondarie aggiungendo anche la possibilit di poter essere utilizzate con
substrati molto ingombrati. Nella figura riportata di seguito, si pu notare lanalogia tra
lammino catalisi mediata da ammine primarie e le ammine secondarie precedentemente
citate.
Introduzione
11
Schema 1.3: Attivazione via ione imminio e via enammina con ammine primarie.
Nella maggior parte delle pubblicazioni che riguardano lorganocatalisi mediata da
ammine primarie, si utilizzano come catalizzatori organici chirali amminoacidi primari
naturali o loro derivati e derivati degli alcaloidi della Cinchona7.
Un caso ben noto in letteratura di reazione aldololica mediata da amminoacidi primari f
riportata da Crdova dove alcuni amminoacidi come lalanina, valina, isoleucina e serina
sono risultati eccellenti organo catalizzatori per reazioni aldoliche tra chetoni e aldeidi
aromatiche8 .
Figura 1.7: Aldolica intermolecolare mediata da amminoacidi, Crdova et al. 2005.
Introduzione
12
Un esempio invece di reazione aldolica intramolecolare mediata da alcaloidi della
Cinchona rappresentata in letteratura dalla pubblicazione di List9.
Figura 1.8: Reazione aldolica intramolecolare pubblicata da List et al. ,2008
Grazie a questi, e numerosi altri esempi, stata provata lenorme versatilit delle ammine
primarie in organo catalisi (anche in reazioni di ciclo addizione, addizioni di Michael,
Mannich). Questo rapido sviluppo pu essere attribuito sia alla scoperta di nuove
molecole contenenti una funzionalit amminica primaria che alla messa a punto di
reazioni organiche che sfruttano a pieno le particolari specialit di questa classe di
composti.
Lammina di Betti La reazione di Betti10 ,messa a punto nel 1900, una reazione che permette di sintetizzare
derivati 1,3-amminoalcolici. La caratteristica principe di questa reazione sta nel fatto che
rappresenta un ottimo esempio di reazione a pi componenti, -naftolo, benzaldeide e
ammoniaca, che reagiscono a cascata. Tale reazione risulta avere risvolti interessanti in
quanto pu essere estesa ad altri substrati per formare una notevole quantit di ammine di
Betti derivatizzate.
Inoltre risulta essere una reazione atomicamente molto efficiente. Il fattore di efficienza,
ai tempi della messa a punto della reazione, non assumeva limportanza che le attribuita
oggi in quanto, in virt dei principi della green chemistry, la ricerca mira fortemente
verso processi pi eco-sostenibili.
Mario Betti11 (1875 1942) si laure presso l'Universit di Pisa nel 1897. Fu docente di
Chimica Generale in svariate universit tra le quali quelle di Firenze, Cagliari, Siena e
Genova. Nel 1923 si trasfer presso l'Universit di Bologna, per ottenere la cattedra di
Chimica Generale lasciata vacante da Giacomo Ciamician e nel 1929 venne nominato
Preside della Facolt di Scienze Fisiche Matematiche e Naturali. Oltre alla reazione che
Introduzione
13
porta il suo nome, comp studi innovativi sulle basi organiche, sullo sdoppiamento in
antipodi ottici e sulle reazioni di ossidazione spontanea. Mario Betti progett e pubblic
per la prima volta la sintesi (Figura 9) dell1-(-amminobenzil)-2-naftolo in forma
racema, un composto 1,3-amminoalcolico meglio conosciuto in seguito con il nome di
base o ammina di Betti. La reazione veniva realizzata sulla scala dei grammi
mescolando i tre componenti: -naftolo, benzaldeide ed una soluzione satura di
ammoniaca in etanolo, in rapporto rispettivamente 1:2:1, la procedura venne descritta
sullOrganic Syntheses nel 1941 ed tuttoggi seguita.
Figura 1.9: La reazione di Betti
La reazione di Betti pu essere classificata come un caso particolare della pi generale
reazione di Mannich (1917). Tale reazione12 prevede la condensazione tra un composto
carbonilico enolizzabile ed uno ione imminio. Lo ione imminio viene formato in situ
grazie alla reazione che avviene tra laldeide e lammina, generalmente in presenza di un
catalizzatore acido. Il sale cos ottenuto subisce lattacco nucleofilo da parte dellenolo
del composto carbonilico. Il prodotto della reazione un composto -ammino
carbonilico, noto come Base di Mannich.
Introduzione
14
Figura 1.10 : Meccanismo reazione Mannich
Figura 1. 11: Meccanismo reazione Betti
Si pu notare che la differenza sostanziale tra la reazione di Mannich e la reazione di
Betti, riguarda la natura del nucleofilo coinvolto. Nella reazione di Betti infatti il
substrato carbonilico enolizzabile sostituito da un sistema aromatico elettron ricco
attivato in posizione alfa come il 2-naftolo.
Figura 1.12: Differenza tra i nucleofili nella reazione di Mannich e reazione di Betti
Introduzione
15
Per quanto riguarda la sintesi di suddetti composti, recentemente sono stati riportati alcuni
metodi che possono sostituire la reazione di Betti classica. In particolare sono stati
pubblicati nel 2009 da Sapkal et al. due metodi di sintesi che prevedono lutilizzo di
ammonio acetato come fonte di ammoniaca allo stato solido13.
I due metodi differiscono per le condizioni operative utilizzate per la reazione. C da
sottolineare il fatto che entrambe le reazioni avvengano allo stato solido, evitando quindi
lutilizzo di solventi e catalizzatori. Per questo motivo le reazioni sono di particolare
interesse in quanto abbracciano appieno i principi fondamentali della green chemistry
andando a sommarsi allelevata efficienza che caratterizza la reazione di Betti.
Il primo metodo prevede di sottoporre il miscuglio solido ad una sorgente irradiante
micro-onde, il secondo prevede invece di portare il miscuglio ad una temperatura
prossima ai 60C. Entrambi i metodi portano al prodotto intermedio ciclico 1,3-ossazinico
in tempi brevi e con elevate rese.
Schema 1.4: Due nuovi metodi per la sintesi di ossazine 1,3 disostituite, 2009 Sapkal et al.
Introduzione
16
Le basi di Betti derivate hanno tutte le potenzialit per diventare una nuova famiglia di
organocatalizzatori, in quanto:
1. Possiedono un centro stereogenico vicinale al gruppo amminico.
2. Sono facilmente sintetizzabili con materiali di partenza commerciali e facilmente
reperibili.
3. Sono molto versatili perch cambiando un solo reagente possono essere
funzionalizzate in maniera differente.
4. Sono ammine primarie.
Stranamente, le propriet che caratterizzano la classe di composti delle ammine di Betti,
sono state largamente ignorate o sottovalutate nonostante le enormi possibilit che alcuni
gruppi di ricerca intravedono.
Risoluzione dellammina di Betti
Per quanto riguarda la risoluzione dellammina di Betti, era nota in letteratura un metodo
che prevedeva lutilizzo dellacido tartarico in una miscela di etanolo e metanolo14.
Hu et al. nel 2005 misero a punto un nuovo metodo che prevedeva lutilizzo di acetone
come solvente. Scoprirono quindi che la separazione dei due enantiomeri era
particolarmente efficiente (elevate rese ed elevato eccesso enantiomerico di entrambi gli
enantiomeri). Inoltre resero noti i motivi di questa facile ed efficiente risoluzione15:
innanzitutto stabilirono che lutilizzo di solventi protici risultava dannoso per le rese di
questa risoluzione a causa della reazione secondaria che prevede una retro-Betti che
conduce alla formazione dei reagenti iniziali.
In pi scoprirono che lacido utilizzato (L-(+)-acido tartarico), in un primo momento
catalizza la formazione del chetale di tutti e due gli enantiomeri con lacetone.
Successivamente invece catalizza la reazione di dechetalizzazione del solo enantiometro-
(S). Questultimo reagisce con lacido presente nellambiente di reazione a formare il sale
tartrato.
Introduzione
17
NH2
OHL-(+)-acido tartarico
acetone, rt, 6h
(R)HN
O
(S) NH3+
OH
HO-O
O
O
OH
OH
Rac
1.5eq D-(-)-acido tartarico
acetone, 1eq H2O, rt, 3h
(R) NH3+
OH
HO-O
O
O
OH
OH(R)
HN
O
resa 48%ee > 99%
resa 47%ee > 99%
Schema 1.5: Risoluzione ammina di Betti mediata da acetone
Per ottenere lenantiomero (R) necessario trattare il chetale formato in precedenza con il
D-(-) acido tartarico. Analogamente a quanto succede allenantiomero (S), questultimo
acido catalizza la dechetalizzazione dellenantiomero (R) permettendo cos una sua
successiva complessazione con lacido stesso.
Una volta ottenuti e separati i due sali, possibile ottenere le rispettive ammine di Betti
trattandole con una base.
Con questa procedura inizialmente precipita il solo enantiometro (S) salificato dallacido
L-tartarico. Per semplice filtrazione si elimina dallambiente il suddetto sale e per un
successivo trattamento delle acque madri con lenantiomero (D) dellacido tartarico, si
forma un altro sale che possibile filtrare e trattare in modo da ottenere lammina di Betti
in entrambe le forme enantiomeriche.
La base di Betti classica per non possibile da utilizzare come catalizzatore in reazioni
di attivazione di substrati carbonilici in quanto, come nel caso della risoluzione, viene
formata unossazina.
Introduzione
18
Figura 1.13: Reazione competitiva tra lammina di Betti e unaldeide
Come si pu notare dalla Figura 1.13, lammina di Betti reagisce irreversibilmente con
laldeide che dovrebbe attivare. In questo modo in poco tempo tutto il catalizzatore
fuori uso e la reazione di conseguenza non inizia.
Per questo motivo stato pensato di derivatizzare lammina di Betti classica.
La prima derivatizzazione stata la metilazione dellOH del naftolo ponendo quindi una
barriera alla reazione competitiva sopra descritta.
possibile inoltre derivatizzare la base di Betti utilizzando aldeidi diverse come ad
esempio aldeidi aromatiche sostituite in vario modo o addirittura cambiare la fonte di
ammoniaca e utilizzare ammine primarie o secondarie in questo modo si possono ottenere
svariate molecole con un nucleo simile ma con caratteristiche e comportamenti, dal punto
di vista organo catalitico, che possono cambiare in maniera radicale.
Scopo del progetto
19
Scopo del progetto
Lobiettivo centrale di questo progetto, svolto presso il dipartimento di Chimica
industriale T. Montanari, stato quello di mettere a punto una reazione di -
alchilazione asimmetrica di aldeidi prochirali con derivati indolici impiegando due nuovi
derivati chirali dellammina di Betti. Tale approccio rientra nellambito
dellorganocatalisi asimmetrica.
Figura 2.1 : I due nuovi derivati dellammina di Betti.
In particolare a partire dalle ammine in forma racema, precedentemente sintetizzate, si
cercato un metodo per ottenerle in forma enantiopura o comunque con un eccesso
enantiomerico elevato ( 90%) creando le condizioni ideali per le prove di
organocatalisi.
Una volta ottenuta questa forma, il progetto ha previsto di utilizzarle in reazioni
catalitiche organiche verificandone il funzionamento, ovvero determinando se tali
composti inducono chiralit nelle reazioni di interesse.
Scopo del progetto
20
Risultati e discussione
21
Risultati e discussione.
Substrati delle prove organo catalitiche
Per quanto riguarda le prove catalitiche, in cui verranno provati i derivati dellammina di
Betti, il substrato centrale contiene un derivato indolico. Linteresse in
questo campo giustificato dalla struttura base che caratterizza gli indoli.
Essi infatti sono composti eterociclici e sono presenti in svariati prodotti
farmaceutici, agrochimici e alcaloidi.
Figura 3.1 : Reazione utilizzata in questa tesi.
In particolare considerando la tipologia di reazione provata in questa dissertazione (figura
3.1), si viene a formare un intermedio enamminico in equilibrio con la forma imminica tra
il catalizzatore e laldeide.
In questo modo, il carbonio in al gruppo carbonilico dellaldeide iniziale, attacca il
carbonio elettrofilo del derivato indolico.
Il sistema progettato prevede che il derivato indolico in determinate condizioni generi un
centro con carattere elettrofilo.
In particolare nello schema riportato in seguito si propone un meccanismo per la reazione:
NH
Risultati e discussione
22
Schema 3.1: Meccanismo ipotizzato per laddizione di un derivato indolico ad un substrato attivato da
ammina primaria.
In letteratura presente una pubblicazione dalla quale ci si basati per lo sviluppo del
progetto16.
In particolare nel 2012, Guo riporta esempi di -alchilazioni di aldeidi linerai con indoli
sostituiti mediata da unammina primaria.
Figura 3.2: Alchilazione di aldeide -branched, Guo et al. 2012.
Risultati e discussione
23
Sulla base degli ottimi risultati da loro ottenuti, in particolare resa del 71% in un tempo di
40h ed un ee del 90%, si pensato che questo sistema catalitico potesse funzionare con i
derivati delle ammine di Betti che si vogliono testare.
La realizzazione del progetto ha visto come fasi salienti:
a. Sintesi del solo derivato di-sostituito.
b. La risoluzione dei derivati della base di Betti in modo da disporre di queste
sostanze con un eccesso enantiomerico elevato e ben definito.
c. Determinazione della configurazione assoluta del derivato dellammina di Betti
di-sostituito.
d. Verificare la funzionalit del derivato dellammina di Betti confrontandola con i
risultati ottenuti da altre ammine chirali.
e. Ottimizzazione del processo tramite variazioni di additivi acidi, solvente e substrati
differenti.
a. Sintesi dei derivati dellammina di Betti.
Il derivato dellammina di Betti di-sostituito stato preparato in quattro passaggi. La
peculiarit di questa via di sintesi quella di non prevedere alcuna purificazione degli
intermedi. Questo permette a questa sintesi un facile scale up. In particolare si possono
sottolineare i seguenti vantaggi:
1. Nel primo stadio della sintesi la reazione avviene in assenza di solvente
abbracciando a pieno i principi della green chemistry.
2. Nel terzo stadio viene a formarsi un sale cloroidrato insolubile in fase organica.
Questo facilit la separazione del sale dallaldeide liberatasi dalla reazione.
3. Tutte gli stadi sono caratterizzati da buone rese.
Risultati e discussione
24
Schema 3.2: Schema sintetico per lammina di-sostituita.
La procedura per la sintesi del derivato mono-sostituito gi stata descritta nellelaborato
finale presentato da Matteo Bonfiglioli17.
b. Risoluzione dei derivati dellammina di Betti
Nella prima parte del lavoro di tesi si cercato un metodo per ottenere i derivati
dellammina di Betti in forma enantiopura. Come si pu apprendere dalla parte
sperimentale di questa dissertazione, solo il derivato di-sostituito stato ottenuto con un
eccesso enantiomerico maggiore del 90%. In particolare utilizzando come agente
risolvente lacido (L)-malico si sono ottenuti entrambi gli enantiomeri rispettivamente con
eccessi enantiomerici del 92% (R) e del 96% (S). Per quanto riguarda la risoluzione del
derivato mono-sostituito, si proceduto con la risoluzione classica con agenti chirali (
anche in questo caso acido (L)-malico) ma con risultati nulli. Per questo motivo si virato
verso altre tecniche di separazione. In particolare stato protetto il gruppo amminico
(come derivato N-Boc) e una volta determinate le condizioni migliori per la separazione
Risultati e discussione
25
su HPLC analitica, si passati alla scala semi-preparativa. Una volta separati entrambi gli
enantiomeri si proceduto separatamente con la deprotezione del gruppo amminico di
ciascun enantiomero.
Figura 3.3: HPLC dei derivati N-Boc separati tramite HPLC semi-preparativa in ordine: enantiomero A, miscela racema, enantiomero B.
Risultati e discussione
26
Figura 3.4 : Reazione di deprotezione sullammina monosostituita protetta ed otticamente pura.
La reazione di deprotezione (Figura 3.4) ha presentato un problema in quanto si notato
che durante la fase di deprotezione ha luogo la reazione retro-Betti (reazione provata
dallisolamento del 2-metossi naftalene isolato come sottoprodotto della reazione) a causa
delle condizioni acide necessarie. In questo caso si proceduto anche con la verifica
delleccesso enantiomerico del prodotto deprotetto determinando che il derivato N-Boc
enantiomericamente puro nella fase di deprotezione racemizza totalmente rendendolo cos
inutilizzabile ai fini organo-catalitici.
c. Determinazione della configurazione assoluta del derivato di-sostituito
L'analisi a raggi X non pu determinare la configurazione assoluta a causa della
mancanza di un atomo sufficientemente pesante da permettere la analisi a raggi X in
dispersione anomala.
Per queste ragioni siamo passati ad un approccio diverso, basato su analisi
conformazionali e metodi chiro-ottici. La determinazione della configurazione assoluta di
molecole chirali utilizzando tecniche come la rotazione ottica (OR), il dicroismo circolare
elettronico (ECD), e il dicroismo circolare vibrazionale (VCD) hanno raggiunto un
elevato grado di affidabilit a causa dello sviluppo di metodi teorici per la previsione di
queste propriet basate principalmente sulla teoria del funzionale della densit (DFT) e
sul suo formalismo dipendente dal tempo (TD-DFT)18. Nella fattispecie stato
selezionato il calcolo teorico degli spettri ECD per l'assegnazione della configurazione
assoluta. Per utilizzare questo tipo di tecnica risulta assolutamente necessario determinare
la struttura di tutte le conformazioni a bassa energia, in quanto lo spettro ECD
sperimentale la risultante della somma degli spettri di tutte le conformazioni. Altrettanto
importante per questo tipo di approccio quindi la valutazione accurata delle energie
relative tra le varie conformazioni, che consente di inserire nella simulazione le
percentuali relative tra le conformazioni.
Risultati e discussione
27
Nel caso del catalizzatore con ee=96%, la rigidit dei due anelli aromatici dello scheletro
principale della molecola riduce il numero di conformazioni da considerare e permette di
semplificare l'analisi conformazionale. Daltra parte la presenza dei due metossili
sullanello fenilico rende disponibile una vasta gamma di conformazioni dovute alle loro
differenti disposizioni relative.
Una ricerca conformazionale preliminare stata effettuata utilizzando il metodo Monte
Carlo insieme alla meccanica molecolare utilizzando campo di forza MMFF94. Questo
tipo di calcolo permette di esplorare lo spazio conformazionale in maniera molto rapida.
Questa ricerca ha fornito, come atteso, un grande numero di conformazioni dovute alla
libert rotazionale dei metossili. Prima di proseguire con l ottimizzazione finale, basata
su calcoli quantomeccanici, sono state scartate tutte le conformazioni che differivano tra
loro solo per una differente disposizione dei gruppi metossilici legati allanello fenilico.
La loro conformazione infatti non influenza la forma dello spettro, in quanto non sono dei
cromofori in campo UV. Per lo stesso motivo prevedibile che anche lo spettro ECD non
venga influenzato in maniera significativa da una diversa conformazione dei metossili.
La possibilit di trascurare le conformazioni che differiscono sui metossili riduce il
numero di conformazioni possibili alle quattro rappresentate in figura 3.5 .
Figura 3.5: Geometrie ottimizzate mediante
per il prodotto di sostituito con ee96%. Per ciascuna riportata lenergia di stato fondamentale e la
popolazione relativa calcolata. I numeri in verde indicano lordine dei centri dellangolo di
Le quattro conformazioni sono
centro stereogenico che pu essere orientato verso il metossile oppure verso lH
dellanello naftalenico. Nel primo caso la conformazione viene definita come
sinperiplanare (sp) mentre nel secondo la conformazione antiperiplanare (
Lassegnazione sp e ap viene ottenuta
C2, C3 come indicato in Figura 3.
dalla disposizione del gruppo 3,4
differenti che derivano dalla rotazione di
Risultati e discussione
28
ottimizzate mediante DFT B3LYP/6-31G(d) delle quattro conformazioni possibili
per il prodotto di sostituito con ee96%. Per ciascuna riportata lenergia di stato fondamentale e la
popolazione relativa calcolata. I numeri in verde indicano lordine dei centri dellangolo di
Le quattro conformazioni sono divise in due coppie a causa della posizione del CH del
centro stereogenico che pu essere orientato verso il metossile oppure verso lH
dellanello naftalenico. Nel primo caso la conformazione viene definita come
) mentre nel secondo la conformazione antiperiplanare (
viene ottenuta in base allangolo diedro relativo ai centri H
igura 3.5. Il secondo grado di libert conformazionale deriva
dalla disposizione del gruppo 3,4-dimetossifenilico, che pu assumere due conformazioni
differenti che derivano dalla rotazione di 180 dellanello. Nel caso delle conformazioni
Risultati e discussione
delle quattro conformazioni possibili
per il prodotto di sostituito con ee96%. Per ciascuna riportata lenergia di stato fondamentale e la
popolazione relativa calcolata. I numeri in verde indicano lordine dei centri dellangolo diedro.
posizione del CH del
centro stereogenico che pu essere orientato verso il metossile oppure verso lH-8
dellanello naftalenico. Nel primo caso la conformazione viene definita come
) mentre nel secondo la conformazione antiperiplanare (ap)19.
in base allangolo diedro relativo ai centri H1, C1,
grado di libert conformazionale deriva
assumere due conformazioni
180 dellanello. Nel caso delle conformazioni
Risultati e discussione
29
ap-1 e sp-1, il metossile in posizione 3 risulta lontano dallanello naftalenico, mentre
nelle conformazioni ap-2 e sp-2 il metossile in 3 risulta vicino allanello naftalenico.
Le energie calcolate dopo ottimizzazione mediante DFT sono comprese in meno di 1
kcal/mol (vedi fig.3.5) e, dati gli errori di questo tipo di calcolo, non sono una indicazione
completamente affidabile della effettiva distribuzione delle popolazioni. Mediante calcolo
DFT stato localizzato lo stato di transizione corrispondente allinterconversione del
conformero ap in quello sp. La barriera energetica calcolata di circa 10 kcal/mol, un
valore che rientra nellintervallo accessibile alla tecnica di NMR dinamico. Un campione
NMR stato preparato utilizzando come solvente un freon deuterato (CDFCl2) che
premette di registrare spettri NMR fino a -150C. A -10C il segnale del CH (figura 3.6)
un singoletto che si allarga scendendo di temperatura fino a raggiungere la coalescenza a
-70C, fino a restringersi in due segnali distinti in rapporto 75:25 a -130C. La presenza
dei due segnali a bassa temperatura indica che la conversione ap/sp stata fermata nella
scala dei tempi NMR. In analogia a quanto gi osservato per sistemi analoghi20, il segnale
pi deschermato a 6.08 ppm pu essere assegnato al diastereoisomero sp, dove il CH
risente della vicinanza dellossigeno elettronegativo. Tenendo conto della temperatura a
cui vengono osservate le percentuali, il rapporto 75:25 corrisponde un G di 0.31
kcal/mol che calcolato tramite lequazione di Boltzmann (eq 3.1), Da questo dato, si
possono calcolare le popolazioni dei conformeri a temperatura ambiente che
corrispondono ad un rapporto di 63:37.
=
= 1,98.10
(eq. 3.1)
d. Figura 3.6: Spettri NMR a temperatura varia
Il rapporto sperimentale dei
accordo con i dati ottenuti dal calcolo DFT, che pertanto si sono dimostrati molto
affidabili nella previsione. Purtroppo la barriera rotazionale del gruppo 3,4
dimetossifenilico risulta troppo pic
mediante NMR dei rapporti di popolazione dovuti alla rotazione CH
grande accuratezza dei calcoli osservata nel caso della interconversione
utilizzare i dati teorici con buona affidabilit.
Per la simulazione teorica degli spettri ECD sono stati utilizzati quattro diversi metodi
calcolo per verificare la consistenza
Risultati e discussione
30
pettri NMR a temperatura variabile ottenuti in un campione del catalizzatore di
con ee96% in CDFCl2 .
conformeri sp e ap e la loro energia relativa in ottimo
accordo con i dati ottenuti dal calcolo DFT, che pertanto si sono dimostrati molto
affidabili nella previsione. Purtroppo la barriera rotazionale del gruppo 3,4
dimetossifenilico risulta troppo piccola per permettere la determinazione sperimentale
mediante NMR dei rapporti di popolazione dovuti alla rotazione CH-fenile. Tuttavia la
grande accuratezza dei calcoli osservata nel caso della interconversione sp/ap
n buona affidabilit.
Per la simulazione teorica degli spettri ECD sono stati utilizzati quattro diversi metodi
a consistenza delle simulazioni. Partendo dalle geometrie
Risultati e discussione
bile ottenuti in un campione del catalizzatore di-sostituito
e la loro energia relativa in ottimo
accordo con i dati ottenuti dal calcolo DFT, che pertanto si sono dimostrati molto
affidabili nella previsione. Purtroppo la barriera rotazionale del gruppo 3,4-
cola per permettere la determinazione sperimentale
fenile. Tuttavia la
sp/ap consente di
Per la simulazione teorica degli spettri ECD sono stati utilizzati quattro diversi metodi di
Partendo dalle geometrie
ottimizzate della figura 3.5
400 nm, utilizzando i funzionali CAM
utilizzando per tutti i calcoli il set di orbitali 6
un buon compromesso tra laccuratezza delle simulazione
risultati delle simulazioni sono riassunti nella
Figura 3.7. : Simulazioni dello spettro ECD delle quattro conformazioni di ee96 ottenute con quattro differenti funzionali. Gli spettri sono stati ottenuti utilizz
Come si pu osservare in figura 3.
andamenti molto differenti tra loro. Lo spettro ECD risultante dalla media pesata dei
conformeri risulta quindi mo
ECD correttamente simulato necessario quindi utilizzare lesatta popolazione dei
conformeri.
Avendo a disposizione la percentuale sperimentale ottenuta dalle misure NMR (63:37)
possibile ottenere lo spettro simulato in maniera molto affidabile. Bisogna sottolineare di
nuovo che le energie delle quattro conformazioni ottenute dal calcolo DFT sono in ottimo
accordo con i dati sperimentali NMR, in quanto la somma di popolazioni dei due
conformeri ap somma al 60% mentre quelli
Risultati e discussione
31
5 stato calcolato lo spettro ECD nella zona compresa tra 180 e
400 nm, utilizzando i funzionali CAM-B3LYP, BH&HLYP, M06-2X e LC
utilizzando per tutti i calcoli il set di orbitali 6-311++G(2d,p), che si dimostrato essere
un buon compromesso tra laccuratezza delle simulazione e il costo computazionale
risultati delle simulazioni sono riassunti nella figura 3.6.
Simulazioni dello spettro ECD delle quattro conformazioni di ee96 ottenute con quattro differenti funzionali. Gli spettri sono stati ottenuti utilizzando 50 transizioni UV e una larghezza di riga di
0.30 eV.
Come si pu osservare in figura 3.7 le simulazioni di ciascun conformero mostrano
andamenti molto differenti tra loro. Lo spettro ECD risultante dalla media pesata dei
conformeri risulta quindi molto sensibile ai rapporti utilizzati, e per ottenere uno spettro
ECD correttamente simulato necessario quindi utilizzare lesatta popolazione dei
Avendo a disposizione la percentuale sperimentale ottenuta dalle misure NMR (63:37)
ottenere lo spettro simulato in maniera molto affidabile. Bisogna sottolineare di
nuovo che le energie delle quattro conformazioni ottenute dal calcolo DFT sono in ottimo
accordo con i dati sperimentali NMR, in quanto la somma di popolazioni dei due
somma al 60% mentre quelli sp rappresentano il rimanente 40%.
Risultati e discussione
CD nella zona compresa tra 180 e
2X e LC-B97XD,
, che si dimostrato essere
e il costo computazionale. I
Simulazioni dello spettro ECD delle quattro conformazioni di ee96 ottenute con quattro
ando 50 transizioni UV e una larghezza di riga di
le simulazioni di ciascun conformero mostrano
andamenti molto differenti tra loro. Lo spettro ECD risultante dalla media pesata dei
lto sensibile ai rapporti utilizzati, e per ottenere uno spettro
ECD correttamente simulato necessario quindi utilizzare lesatta popolazione dei
Avendo a disposizione la percentuale sperimentale ottenuta dalle misure NMR (63:37)
ottenere lo spettro simulato in maniera molto affidabile. Bisogna sottolineare di
nuovo che le energie delle quattro conformazioni ottenute dal calcolo DFT sono in ottimo
accordo con i dati sperimentali NMR, in quanto la somma di popolazioni dei due
rappresentano il rimanente 40%.
Figura 3.8. : Simulazioni dello spettro ECD sperimentale del prodotto quattro differenti funzionali. Ogni simulazione (in rosso, blu, verde e viola)
pesata sulla popolazione delle quattro conformazioni. Il campione di ee96 per lacquisizione dello spettro sperimentale stato preparato in acetonitrile (5 10espresso in mol L-1 cm-1. Gli spettri simulati sono stati adattati in scala verticale e aumentati in lunghezza
donda per combaciare con il picco sperimentale a 197 nm.
Lo spettro sperimentale del cata
acetonitrile ad una concentrazione di
sperimentale mostra una larga banda negativa strutturata
transizione UV della naftalina, che ha massimi diversi a seconda della conformazione , e
ad una banda positiva pi stretta (197
dimetossibenzene. Gli spettri simulati sono stati ottenuti utilizzando le popolazioni
indicate in figura 3.4 e la scala verticale stata ridotta fino ad adattarsi alla intensit
sperimentale del picco a 197nm. Le simulazioni mostrano un buon accordo con lo spettro
sperimentale, a parte la minore larghezza della banda negativa dovuta alla naftalina.
Questo effetto potrebbe essere dovuto al fatto che la simulazione viene fatta sulla
molecola isolata mentre lo spettro viene fatto in soluzione. La migliore simulazione
stata ottenuta con il funzionale BH&HPLYP. Avendo utilizzato lenantiomero di
configurazione assoluta S per i calcoli computazionali e visto laccordo tra lo spettro
Risultati e discussione
32
Simulazioni dello spettro ECD sperimentale del prodotto con ee=96% (in nero) ottenute con quattro differenti funzionali. Ogni simulazione (in rosso, blu, verde e viola) stata ottenuta come media
pesata sulla popolazione delle quattro conformazioni. Il campione di ee96 per lacquisizione dello spettro sperimentale stato preparato in acetonitrile (5 10-5 M, 0.2 cm lunghezza cammino ottico della cella).
. Gli spettri simulati sono stati adattati in scala verticale e aumentati in lunghezza donda per combaciare con il picco sperimentale a 197 nm.
Lo spettro sperimentale del catalizzatore con ee=96% stato ottenuto in soluzione di
acetonitrile ad una concentrazione di 5 10-5 M. Il espresso in
.
sperimentale mostra una larga banda negativa strutturata (245-215nm) corrispondente alla
UV della naftalina, che ha massimi diversi a seconda della conformazione , e
banda positiva pi stretta (197nm) dovuta alla transizione UV del 3,4
dimetossibenzene. Gli spettri simulati sono stati ottenuti utilizzando le popolazioni
ra 3.4 e la scala verticale stata ridotta fino ad adattarsi alla intensit
sperimentale del picco a 197nm. Le simulazioni mostrano un buon accordo con lo spettro
sperimentale, a parte la minore larghezza della banda negativa dovuta alla naftalina.
effetto potrebbe essere dovuto al fatto che la simulazione viene fatta sulla
molecola isolata mentre lo spettro viene fatto in soluzione. La migliore simulazione
stata ottenuta con il funzionale BH&HPLYP. Avendo utilizzato lenantiomero di
e assoluta S per i calcoli computazionali e visto laccordo tra lo spettro
Risultati e discussione
(in nero) ottenute con
stata ottenuta come media pesata sulla popolazione delle quattro conformazioni. Il campione di ee96 per lacquisizione dello spettro
M, 0.2 cm lunghezza cammino ottico della cella). . Gli spettri simulati sono stati adattati in scala verticale e aumentati in lunghezza
lizzatore con ee=96% stato ottenuto in soluzione di
. Lo spettro
215nm) corrispondente alla
UV della naftalina, che ha massimi diversi a seconda della conformazione , e
nm) dovuta alla transizione UV del 3,4-
dimetossibenzene. Gli spettri simulati sono stati ottenuti utilizzando le popolazioni
ra 3.4 e la scala verticale stata ridotta fino ad adattarsi alla intensit
sperimentale del picco a 197nm. Le simulazioni mostrano un buon accordo con lo spettro
sperimentale, a parte la minore larghezza della banda negativa dovuta alla naftalina.
effetto potrebbe essere dovuto al fatto che la simulazione viene fatta sulla
molecola isolata mentre lo spettro viene fatto in soluzione. La migliore simulazione
stata ottenuta con il funzionale BH&HPLYP. Avendo utilizzato lenantiomero di
e assoluta S per i calcoli computazionali e visto laccordo tra lo spettro
Risultati e discussione
33
sperimentale e teorico possiamo concludere che la configurazione assoluta del
catalizzatore di-sostituito con ee=96% (S).
Essendo stata analizzata tramite ECD la frazione con ee=96% ed avendo attribuito
allenantiomero prevalente la configurazione assoluta (S), conoscendo lo spettro NMR
della miscela racema del catalizzatore, stato quindi possibile attribuire al catalizzatore
con ee=92% la configurazione assoluta (R).
d. Verifica dellefficienza del derivato di-sostituito come catalizzatore
organico.
Screening dei catalizzatori
La terza parte del lavoro di tesi stata mirata ad uno screening di catalizzatori che ha
permesso di confrontare la reattivit del derivato dellammina di Betti con altre ammine
primarie e secondarie chirali differentemente ingombrate nei confronti della reazione di
-alchilazione di aldeidi.
Figura 3.9 : Enantiomero (R) (ee =92%), miscela racema ed enantiomero (S) (ee=96%) analizzato tramite ECD.
(S)
Risultati e discussione
34
Come si pu notare dai risultati ottenuti riportati in tabella 1, lefficienza come
catalizzatore del derivato dellammina di Betti di-sostituita risulta essere buona ma
leccesso enantiomerico ottenuto decisamente scarso.
Confrontando questo risultato (resa 71% - ee=6%) con quelli ottenuti dalle altre ammine
ne emerge che:
il derivato indolico e laldeide isobutirrica in presenza dei catalizzatori elencati in figura
3.10 non fornisce risultati soddisfacenti dal punto di vista delleccesso enantiomerico. Si
ipotizzato che la natura ingombrata dellaldeide (-ramificata) non permettesse di
raggiungere i risultati desiderati. Sono state eseguite quindi una serie di prove con aldeidi
non ramificate sul carbonio .
Figura 3.10 : Schema di reazione utilizzato per lo screening di catalizzatori.
Figura 3.11 : Ammine primarie e secondarie utilizzate per lo screening.
Risultati e discussione
35
Reazionec
Catalizzatore
Tempo (h) Temperatura Resa b
(%)
ee a
(%)
1 A 117 rt 28 2
2 B 117 rt 43 5
3 C 143 rt 85 15
4 D 96 rt 12 nd
5 E 141 rt 4 nd
6 F 24 rt 71 6
Tabella 3.1: a) Determinato con HPLC chirale su tutta laldeide ridotta con NaBH4, b) Determinata
sullaldeide purificata, c) Reazione condotta in 2mL di CHCl3 filtrato su allumina neutra.
e. Variazione dei parametri di reazione.
Screening degli additivi acidi.
In un secondo momento sono stati provati numerosi additivi acidi in modo da verificare
se la variazione di acidit nellambiente di reazione influisce in un qualche modo sulla
stereo selettivit della reazione. Da queste prove ne emerso che sia in termini di resa che
in termini di stereo selettivit, ladditivo acido migliore, tra quelli testati, lacido p-
nitro-benzoico. Per questo motivo stato scelto come additivo acido per le successive
prove.
Figura 3.12 : Schema di reazione utilizzato per lottimizzazione degli additivi acidi.
Risultati e discussione
36
Figura 3.13 : Additivi acidi utilizzati per lo screening.
Reazione1
Co-
Catalizzatore
Catalizzatore Tempo
(h)
Resa4
(%)
dr5
ee6
(%)
1 a no 168 0 nd nd
2 a R2 66 47 2:1 49
3 a S3 66 33 2:1 -54
4 b S3 66 17 1:1 nd
5 c S3 66 84 2:1 -57
6 c7 R2 16 67 2:1 46
7 d S3 16 33 2:1 -46
8 e S3 16 44 2:1 -50
9 f R2 18 47 2:1 44
10 g R2 18 45 2:1 52
11 h R2 66 0 nd nd
Tabella 3.2: 1) Reazione condotta in 2mL CHCl3 filtrato su allumina neutra, 2) Catalizzatore in forma R, ee
92%, 3) Catalizzatore in forma S, ee 96%, 4) Resa determinata sul peso dellalcol, 5) dr determinato sul
prodotto grezzo tramite 1HNMR 400MHz rapporto tra i doppietti a 4.37ppm e 4.51ppm, 6) Determinato sul
diastereoisomero maggioritario tramite HPLC su fase chirale sullalcol. 7) additivo acido 0.2eq.
Screening dei solventi
Dopo aver determinato le condizioni acide migliori dal punto di vista di resa e stereo
selettivit, si cercato il solvente che permettesse di ottenere i migliori risultati. Per
questo motivo sono stati scelti solventi a diversa polarit. Da queste prove di
ottimizzazione ne emerso che il miglior solvente il cloroformio. Mentre solventi come
Risultati e discussione
37
acetato di etile, etere etilico o metil-terbutil etere non permettono alcun progresso della
reazione in questione.
Figura 3.14 : Schema di reazione utilizzato per lottimizzazione degli additivi acidi.
Reazione
Solvente
Catalizzatore Tempo
(h)
Resa3
(%)
dr2
ee1
(%)
1 CHCl34 R 66 84 2:1 -57
2 H2O / THF S 96 6 2:1 nd
3 toluene S 44 57 2:1 25
4 EtOAc S 168 0 nd nd
5 Et2O S 168 0 nd nd
6 MTBE S 168 0 nd nd
Tabella 3.3: 1) ee determinato sullalcol del diastereoisomero maggioritario con HPLC su colonna chirale,
2) Determinato sul prodotto grezzo tramite 1HNMR 400MHz rapporto tra i segnali 4.37ppm e 4.51ppm, 3)
Resa determinata sul prodotto ridotto 4)filtrato su allumina neutra per eliminare gli stabilizzanti.
Screening Substrati
Avendo identificato nel cloroformio (filtrato su allumina neutra per eliminare gli
stabilizzanti del solvente commerciale) il solvente migliore e nellacido p-nitro benzoico
il miglior additivo acido, si provveduto a modificare gli indoli e le aldeidi reagenti
sottoponendoli alla reazione nelle condizioni descritte.
Risultati e discussione
38
NH
OHR4
O
R1R2 N
H
R4
O
R1
R2
R3 R3
HOOC
NO2
NH2
OMe
MeO
ent. R o ent. SNaBH4
NH
R4
HO
R1
R2
R3
OMe
Figura 3.15: Schema di reazione per lo screening dei substrati.
Reazione
R1 R2 R3 R4 Catalizzatore Tempo
(h)
Resa3
(%)
dr2
ee1
(%)
1 Me Me H Ph R 66 47 / 12
2 n-Bu H H Ph S 66 84 2:1 -57
3 n-Bu H H p-NO2-Ph R 168 0 nd nd
4 i-Pr H H Ph R 48 40 2:1 48
5 i-Pr H Me Ph R 168 0 nd nd
6 C(Ph)3 H H Ph R 96 0 nd nd
7 Ph-CH2 H H Ph R 48 36 2:1 37
Tabella 3.4: 1) Determinato sullalcol del diastereoisomero maggioritario su HPLC con colonna chirale, 2)
Determinato sul prodotto grezzo tramite 1HNMR su segnali caratteristici, 3) Determinata sullaldeide
purificata.
Alcuni dei risultati ottenuti (reazioni 4 e 5 tabella 3.4) sono stati confrontati con quelli
ottenuti da Melchiorre.21 In particolare le condizioni di reazione differiscono nel
catalizzatore ( L-Prolina) e negli additivi (additivi basici). Comparando i risultati ottenuti
con quelli riportati da Melchiorre si pu notare come nel caso della reazione 4, leccesso
enantiomerico da noi ottenuto molto pi elevato (48% contro 11%).
Andando ad ingombrare i substrati indolici (reazione 5) la reazione nel nostro caso non
procede in alcun modo mentre quella quella descritta da Melchiorre porta ad un ee=90%.
Risultati e discussione
39
Conclusioni
In conclusione, dalle prove effettuate emerge che il derivato della base di Betti di-
sostituito ha influenza nella stereo selettivit della reazione in questione. I risultati
ottenuti non vanno oltre a valori di eccesso enantiomerico superiori al 57%. I risultati
variano notevolmente al variare del substrato carbonilico utilizzato nellambito della
reazione di -alchilazione. In particolare si pu notare come nel caso di unaldeide
ramificata la stereoselezione sia la peggiore tra quelle ottenute. Nel caso di aldeidi non
ramificate (reazioni 2-4-7 tabella 3.4) i valori di eccesso enantiomerico sono pi alti del
primo caso citato.
In particolare tra le prove con aldeidi non ramificate si pu notare come landamento
degli eccessi sia inversamente proporzionale allingombro sterico del substrato
carbonilico. Per quanto riguarda il derivato dellammina di Betti mono-sostituito, esso
non stato ottenuto in forma enantiopura a causa dei problemi sorti in fase di
deprotezione del derivato N-Boc enantiopuro e quindi non si riusciti ad effettuare prove
catalitiche su di esso.
Possibili sviluppi futuri riguardano principalmente il derivato monosostituito in quanto
lingombro dellOMe adiacente al centro chirale della molecola potrebbe influenzare la
stereo selezione della reazione. Inoltre si possono provare altri metodi di risoluzione sia
classica che per HPLC in modo da poter disporre di entrambi gli enantiomeri ad elevata
purezza ottica. In particolare possibile immaginare di proteggere il gruppo amminico
con altri gruppi protettori per poi determinare le condizioni per separare gli enantiomeri
del derivato tramite HPLC.
Risultati e discussione
40
Parte sperimentale
41
Parte Sperimentale
Ove non diversamente specificato, i reattivi ed i solventi sono prodotti commerciali e
sono utilizzati senza ulteriore purificazione. Landamento delle reazioni stato seguito
tramite:
TLC, utilizzando piastre di gel di silice 60F254 (Fluka).
HPLC-DAD, utilizzando uno strumento Hewlett Packard 1100 con colonna a
fase diretta chirale.
(Lux-5u-cellulose-2 250mm 4.6mm; Chiralcel OD-H 250mm - 4.6mm;
Chiralcel AD-H 250mm 4.6mm).
HPLC semipreparativa Waters con colonna a fase diretta chirale Chiralcel AD-
H 250mm 20mm.
Le purificazioni dei prodotti sono effettuate mediante cromatografia flash su colonna con
fase fissa SiO2 Kieselgel Merck (230-400 Mesh, 60 ; Sigma-Aldrich).
Gli spettri 1H-NMR sono registrati a 300 MHz e 400 MHz, gli spettri 13C-NMR a 75
MHz e 100 MHz, utilizzando CDCl3 pi tetrametilsilano 0.03% come riferimento interno,
DMSO pi tetrametilsilano 0.03% e D2O . Le molteplicit al carbonio sono stabilite
attraverso esperimenti DEPT. La numerazione utilizzata per lassegnazione dei segnali
NMR non sempre corrisponde alla numerazione IUPAC.
I punti di fusione sono determinati con un apparecchio Bibby Stuart Scientific SMP3 .
I poteri rotatori specifici sono misurati con polarimetro Perkin Elmer 341.
Sigle ed abbreviazioni
Ac: acetato
DCM: diclorometano
DMSO: dimetilsolfossido
dr: rapporto diastereoisomerico
EA: etile acetato
ee: eccesso enantiomerico
Et: etile
I-Pr : isopropile
Me: metile
Ph: fenile
Rf: rapporto al fronte del solvente (TLC)
THF: tetraidrofurano
TLC : cromatografia su strato sottile
tr: tempo di ritenzione
Parte sperimentale
42
Sequenza sintetica per lottenimento del catalizzatore di-sostituito in forma
racema.
Stadio 1
Per questa sequenza sintetica stata seguita la procedura descritta da Sapkal et al.13
In un pallone ad un collo da 100mL sono aggiunti i reagenti: 9.00g (54,2mmol) di 3,4
dimetossibenzaldeide, 3.90g (27.1mmol) di -naftolo, 3.13g (40,5mmol) di ammonio
acetato. Il miscuglio solido sminuzzato il pi finemente possibile con pestello e
aggiunto di un magnete di grandi dimensioni per facilitare l'agitazione. Una volta che il
bagno d'olio termostatato ha raggiunto i 70C, si pone il pallone nell'ambiente e si osserva
la fusione dei reagenti fino a diventare un liquido denso omogeneo.
La reazione controllata tramite TLC con miscela eluente 4:1 n-esano/Et2O e facendo
correre tre volte la lastrina per differenziare bene il -naftolo dai prodotti.
Dopo 3,5h di reazione la reazione completa. Si sciolto a caldo il grezzo di reazione
che si presenta come una massa compatta e estremamente dura in una grande quantit di
CH2Cl2. La soluzione ottenuta concentrata tramite rotavapor e pompa ad alto vuoto.
Sono ottenuti 13,15g di grezzo. Il solido ottenuto ricristallizzato in etanolo per eliminare
laldeide non reagita e successivamente filtrato su buchner. Il prodotto solido stato
lavato con n-pentano e portato a peso costante. Si ottengono 8.69g (resa70%) di prodotto.
Dallanalisi 1H NMR si evidenzia che in realt il prodotto costituito da un equilibrio fra
le tre forme tautomeriche riportate di seguito. La distribuzione dei tautomeri :
60% forma aperta e 40% forme cicliche.
Parte sperimentale
43
1,3-bis(3,4-dimethoxyphenyl)-2,3-dihydro-1H-naphtho[1,2-e][1,3]oxazine
Formula Bruta: C28H27NO5
PM= 457,52 g/mol 1H NMR 400 MHz (CDCl3): (ppm) 2.70 (bs, 1H, NH forma B), 3.75-3.93 (s, 24H,
OCH3), 5.60 (s, 1H, CH forma B), 5.67 (s, 1H, CH forma B), 6.35 (s, 1H, CH forma A),
6.87 (m, 7H, CHarom), 7.2 (m, 12H, CHarom), 7.75 (m, 5H, CHarom), 8.48 (s, 1H,
CH=N forma A), 11.89 (s, 1H, OH forma A).
13
C 100 MHz (CDCl3): (ppm) 53.85 (CH forma A o B) 55.7-56.0 (8 OCH3), 74.5 (CH
forma A o B), 82.4(CH forma A o B), (CHarom), 109.2 (CHarom), 109.3 (CHarom),
109.3 (CHarom), 110.6 (CHarom), 110.7 (CHarom), 110.9 (CHarom), 111.2 (CHarom),
112.0 (CHarom), 114.5 (CHquat), 116.4 (CHquat), 118.5 (CHarom), 119.2 (CHarom),
119.8 (CHarom), 120.1 (CHarom), 121.5 (CHarom), 121.9 (CHarom), 122.6 (CHarom),
122.9 (CHarom), 123.2 (CHarom), 124.2 (CHarom), 126.5 (CHarom), 126.6 (CHarom),
127.5 (Cquat), 128.4 (CHarom), 128.7 (CHarom), 128.7 (CHarom), 128.8 (Cquat), 129.1
(CHarom), 129.7 (CHarom), 131.8 (Cquat), 133.7 (Cquat), 135.3 (Cquat), 148.2 (Cquat),
148.6 (Cquat), 148.9 (Cquat), 149.1 (Cquat), 149.2 (Cquat), 149.5 (Cquat), 152.4 (Cquat),
152.4 (Cquat), 155.3 (Cquat), 161.1 (CH=N forma A).
Parte sperimentale
44
Stadio 2
In questo stadio stata seguita la procedura descritta da Naso et al.14
In un palloncino da 150mL dotato di ancoretta magnetica, sono aggiunti 1.10g
(27,4mmol) di NaOH polverizzato sotto azoto (per evitare carbonatazione) ad una
soluzione di 8.36g (18,3mmol) di intermedio ottenuto nello stadio precedente disciolto in
37mL di THF e 48mL di acetone. Si presenta una soluzione di color giallo limpido. La
soluzione mantenuta a 0C e dopo aver omogeneizzato per 10minuti si aggiunge in
un'unica porzione 3.1mL (48,8mmol) di CH3I utilizzando una siringa tarata. Si osserva il
cambiamento di colore da giallo limpido ad arancione. Una volta aggiunto il metil-ioduro
si toglie il bagno di ghiaccio e si lascia reagire per 6h. Trascorso questo tempo si
concentra la soluzione tramite rotavapor e pompa ad alto vuoto per eliminare tutti i
prodotti volatili. Il grezzo di reazione (14.91g) sciolto in 80mL di etilacetato. La
frazione organica lavata con due aliquote di acqua per eliminare NaI dallambiente di
reazione. Successivamente la fase organica anidrificata con Na2SO4 anidro e filtrata su
Gooch. Infine concentrata a pressione ridotta. Si ottengono 8,82g di prodotto (reazione
quantitativa) .
Infine il prodotto di reazione caratterizzato tramite NMR.
Parte sperimentale
45
(E)-N-(3,4-dimethoxybenzylidene)-1-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-(2-
methoxynaphthalen-1-yl)methanamine
Formula Bruta: C29H29NO5
PM= 471,54 g/mol 1H NMR 400 MHz (CDCl3): (ppm) 3.75 (s, 3H,
OCH3), 3.80 (s, 3H, OCH3), 3.86 (s, 3H, OCH3), 3.90
(s, 3H, OCH3), 3.97 (s, 3H, OCH3), 6.80 (m, 4H,
CHarom), 7.01 (s, 1H, CH), 7.25 (m, 4H, CHarom), 7.52 (m, 1H, CHarom), 7.78 (m, 2H)
8.28 (m, 1H, CHarom), 8.33 (CH=N).
13C 100 MHz (CDCl3): (ppm) 55.7 (4-OCH3), 57.1 (OCH3), 65.8 (CH), 109.4
(CHarom), 110.3 (CHarom), 110.5 (CHarom), 110.8 (CHarom), 113.5 (CHarom), 118.8
(CHarom), 122.8 (CHarom), 123.4 (CHarom), 124.6 (Cquat), 125.4 (CHarom), 127.7
(CHarom), 128.0 (CHarom), 129.6 (CHarom), 130.0 (Cquat),130.1 (Cquat), 132.3
(Cquat), 137.1 (Cquat), 148.6 (Cquat), 149,1 (Cquat), 151.2 (Cquat), 154.8 (Cquat), 160.8
(CH=N).
N
OMe
MeO
MeO OMe
OMe
Parte sperimentale
46
Stadio 3
Tutto il solido ottenuto (8,82g, 18,6mmol) nel precedente stadio disciolto in 186mL di
THF. Si osserva che il solido si scioglie bene e forma una soluzione di color giallo chiaro.
Si aggiungono 3,88mL di HCl 12M (46,5mmol) in un'unica porzione. Si osserva che la
soluzione diventa di color giallo intenso. Dopo qualche minuto si nota un ulteriore
cambiamento di colore da giallo a verde e infine la soluzione diventa di color azzurro-blu.
Dopo circa due ore osservata la formazione di un precipitato bianco. Si filtra la
sospensione su filtro buchner e si ottengono un solido della massa di 5,72g (resa 85%)
successivamente caratterizzato tramite NMR. Le acque madri concentrate e a loro volta
caratterizzate. Queste ultime evidenziano la sola presenza dellaldeide che si libera dalla
reazione.
(3,4-dimethoxyphenyl)(2-methoxynaphthalen-1-yl)methanaminium chloride
Formula Bruta: C20H22ClNO3
PM: 359,85 g/mol
Pf= il prodotto decompone a 105C circa. 1H NMR 400 MHz (D2O): (ppm) 3.17 (s, 3H, OCH3), 3.35 (s,
3H, OCH3), 3.70 (s, 3H, OCH3), 4.65(s, 3H, NH3+) ,6.10 (s,
1H, CH), 6.18(m, 1H CHarom), 6.60 (m, 2H, CHarom), 6.84-7.10 (m, 5H, CHarom), 7.66
(d, 1H, CHarom). 13
C 100MHz (D2O): (ppm) 52.4 (CH), 55.0 (OCH3), 55.2 (OCH3), 55.8 (OCH3), 110.1
(CHarom), 111.2 (CHarom), 113.1 (CHarom), 115.2 (Cquat), 120.2 (CHarom), 121.0
(CHarom), 123.7 (CHarom), 127.6 (CHarom), 128.5 (Cquat), 128.6 (Cquat), 128.6
(CHarom), 130.8 (Cquat), 131.3 (CHarom), 148.0 (Cquat), 148.1 (Cquat), 154.7 (Cquat).
Parte sperimentale
47
Stadio 4
In un pallone da 100mL si pongono 5,72g (15,9mmol) di sale e si munisce il pallone di
agitazione magnetica e di termometro. Si sospende il solido in 50mL di CH2Cl2 e si
raffredda con un bagno di acqua e ghiaccio. Si aggiungono goccia a goccia 45mL di
Na2CO3 10% avendo cura di non superare i 7-8C. Successivamente in un imbuto
separatore si separa la fase organica contenente il prodotto dalla fase acquosa. Si lava
questultima con tre aliquote di DCM da 10cc ciascuna. Le fasi organiche sono riunite in
una beuta, anidrificate con MgSO4 anidro e filtrato tramite Gooch. Si porta a secco con
rotavapor e successivamente pompa ad alto vuoto proteggendo il pallone con un setto per
evitare la perdita del prodotto molto fine. Si ottengono 5,05g di ammina (15,6mmol resa
96%). Il prodotto ottenuto quindi caratterizzato tramite NMR.
(3,4-dimethoxyphenyl)(2-methoxynaphthalen-1-yl)methanamine
Formula Bruta: C20H21NO3
PM= 323,39 g/mol 1H NMR 400 MHz (CDCl3): (ppm) 2.26 (bs, 2H, NH2), 3.80
(s, 3H, OCH3), 3.81 (s, 3H, OCH3), 3.82 (s, 3H, OCH3), 6.08 (s,
1H, CH), 6.72 (m, 1H, CHarom), 6.78 (m, 1H, CHarom), 7.11
(m, 1H, CHarom), 7.25-7.41 (m, 3H, CHarom), 7.78 (d, 2H, CHarom), 7.99 (d, 1H,
CHarom).
13C 100 MHz (CDCl3): (ppm) 50.6 (CH), 55.8 (OCH3), 56.6 (OCH3), 109.7 (CHarom),
110.7 (CHarom), 114.2 (CHarom), 118.2 (CHarom), 123.4 (CHarom), 123.6 (CHarom),
126.4 (CHarom), 127.1 (Cquat), 128.7 (CHarom), 129.1 (CHarom), 129.7 (Cquat), 132.0
(Cquat), 138.3 (Cquat), 147.1 (Cquat), 148.6 (Cquat), 154.8 (Cquat).
NH2
OMe
MeO
MeO
Parte sperimentale
48
Risoluzione dei derivati della base di Betti raceme con acido (L)-malico.
Derivato di-sostituito
In un pallone da 100mL, si sciolgono esattamente 1,96g (6,05mmol) di (3,4-
dimethoxyphenyl)(2-methoxynaphtalen-1-yl) methanamine (racema) in 120mL di
etanolo. Contemporaneamente, in una beuta a parte, si disciolgono 0,81g (6,05mmol) di
(L)-acido malico in 8mL di etanolo. La soluzione di acido perfettamente solubilizzata
introdotta quantitativamente nel pallone in un'unica porzione. La miscela ottenuta
omogeneizzata agitando il pallone a mano, evitando quindi di utilizzare per tale
operazione un magnete, il quale potrebbe indurre in seguito a cristallizzazioni
preferenziali. La soluzione ottenuta stata termostata tramite Vertex ad una temperatura
di 40C per 4h. Poich non si osservata alcuna precipitazione del sale
diastereoisomerico a tale temperatura, si provveduto a lasciare il pallone a temperatura
ambiente per ulteriori 24h. Trascorso questo tempo, non si osservata la precipitazione
per cui si provveduto a porre la soluzione ad una temperatura ancora minore (4C) per
4h. Anche questa volta con nessun risultato. Infine si posto il pallone in congelatore
(temperatura di circa -18C). Dopo 18h si osservata una piccola precipitazione di
cristalli di sale. La cristallizzazione continuata a temperatura ambiente e si proceduto
con la separazione del primo sale diastereoisomerico (sale1). La sospensione ottenuta
filtrata su filtro buchner e le acque madri sono poste in un nuovo pallone per proseguire la
cristallizzazione. Il sale1 viene lavato due volte con n-pentano e posto in un contenitore
di vetro e portato a peso costante tramite pompa ad alto vuoto avendo cura di proteggere
il solido con un setto in quanto il solido ottenuto risulta essere molto fine e rischierebbe
Parte sperimentale
49
altrimenti di essere aspirato dalla linea del vuoto spinto. Il sale2 analogamente al sale1
filtrato dopo 4h dalla precedente filtrazione e portato a peso costante. Il sale3 stato
filtrato dopo 16h e come i precedenti sali posto in un contenitore in vetro e portato a peso
costante utilizzando gli stessi accorgimenti.
Le ultime acque madri sono portate a secco tramite rotavapor e successivamente pompa
ad alto vuoto. Dei sali ottenuti si provveduto a determinare il punto di fusione e la
massa. Per determinare tramite questo metodo se si verificata una risoluzione (e quindi
stabilire il relativo eccesso enantiomerico) necessario liberare tutto il sale ottenuto,
utilizzando una base.
La procedura generale per ottenere lammina libera risulta essere uguale per tutti i Sali
ottenuti ed riportata di seguito:
Tutto il sale ben polverizzato viene sospeso in DCM e raffreddato a 0C mediante bagno
di acqua e ghiaccio. Alla sospensione si aggiunge una soluzione al 10% di Na2CO3
facendo attenzione che la temperatura non superi i 5-7C. Quando tutto il solido
scomparso, si separa la fase organica dalla fase acquosa. Questultima viene retro estratta
con 2 aliquote di DCM. Tutte le fasi organiche riunite e lavate con acqua (2 aliquote) e
successivamente Brine (1 aliquota). In seguito anidrificate con Na2SO4 anidro. Filtrata la
sospensione su filtro Gooch e la soluzione ottenuta portata a secco previo utilizzo di
rotavapor e in seguito da pompa ad alto vuoto.
Infine per determinare leccesso enantiomerico tramite 1H NMR, necessario dosare
lammina libera con unammide chirale. Nel nostro caso stata utilizzata S-(+)-N-(3,5
dinitrobenzoil)--fenetilammina.
Figura 4.1: S-(+)-N-(3,5-dinitrobenzoil)--fenetilammina
Parte sperimentale
50
Nella tabella seguente sono riportati i dati relativi alla liberazione e al dosaggio di ciascun
sale diastereoisomerico.
Dosaggio ammina libera 1 (ottenuta da sale diastereoisomerico 1)
Sale Pf (C) Massa di
sale (g)
DCM
utilizzato (mL)
Na2CO3 10%
utilizzato (mL)
Massa ammina
libera(g) - resa(%)
ee (%)
1 161-163 0,540g 7mL 15mL 0,331g - 87% 92 (R)
2 161-163 0,410g 7mL 15mL 0,246g - 85 % 68 (R)
3 162-164 0,450g 7mL 15mL 0,278g - 84% 55 (S)
AM 161-163 1,209g 20mL 35mL 0,708g - 86% 68 (S)
La configurazione assoluta dellammina ottenuta stata determinata tramite il confronto tra ECD
sperimentali e simulati tramite opportuni software.
Parte sperimentale
51
Dosaggio ammina libera 2 (ottenuta da sale diastereoisomerico 2)
Dosaggio ammina libera 3 (ottenuta da sale diastereoisomerico 3)
Parte sperimentale
52
Dosaggio ammina libera AM (ottenuta da sale diastereoisomerico AM)
Dagli spettri sopra riportati si pu notare come si abbia (nelle ammine denominate 1 e 2)
leccesso di uno dei due enantiomeri (R) mentre nellammina 3 e quella derivante dalle
acque madri sia in eccesso laltro enantiometro (S) .
Essendo gli eccessi enantiomerici delle ammine 3 e AM non particolarmente elevate
(rispettivamente 55% e 68%) per poter utilizzare lammina come organo-catalizzatore si
provveduto a riunire queste due frazioni ed effettuare nuovamente la risoluzione.
In particolare, in un pallone da 100mL sono solubilizzate le ammine 3 e AM (0,99g -
3,05mmol) , in forma scalemica, in 23mL di etanolo mentre in una beuta a parte stata
pesata una quantit equimolare acido chirale (0,41g). Lacido quindi disciolto in
unalquota di 4mL di etanolo. Si riuniscono le due frazioni in un pallone da 100mL,
agitando a mano per non indurre cristallizzazioni preferenziali, e si pone il pallone in un
bagno termostatato a 40C per 4h. Trascorso tale tempo non si osserva alcuna
cristallizzazione pertanto si lasciato a temperatura ambiente. Dopo 7 giorni si osserva la
cristallizzazione e filtrando su filtro buchner si ottiene un solido (denominato sale 1.2)
che portato a peso costante. Le acque madri sono lasciate a temperatura ambiente per
ulteriori 24h dopodich si osserva una nuova cristallizzazione. Pertanto si provvede a
Parte sperimentale
53
filtrare il solido (denominato sale 2.2) e concentrare le acque madri tramite rotavapor e
pompa ad alto vuoto. Il solido ottenuto chiamato AM.2 .
Sono stati ottenuti i seguenti sali diastereoisomerici di cui si riporta il peso, punto di
fusione, la quantit di base necessaria per la loro liberazione ed ee dellammina ottenuta
in forma libera.
Sale Pf
(C)
Massa
di sale
(g)
DCM
utilizzato
(mL)
Na2CO3 10%
utilizzato
(mL)
Massa ammina
libera (g) -
resa(%)
ee
(%)
1.2 161-163 0,210 g 3mL 6mL 0.133g - 89% 92(S)
2.2 162-164 0,344g 8mL 16mL 0.213g - 87% 96(S)
AM.2 164-165 0,832g 15mL 30mL 0,510 - 86% 40(S)
Dosaggio ammina libera 1.2
Parte sperimentale
54
Dosaggio ammina libera 2.2
Dosaggio AM.2
Parte sperimentale
55
Derivato monosostituito
Stadio 1: Risoluzione con acido chirale.
In un pallone da 250mL sono stati posti 4,51g (15,4mmol) di ammina monosostituita
racema. Tale ammina stata disciolta in 180mL di etanolo (questa ammina risulta essere
molto meno solubile in EtOH). In una beuta a parte sono stati pesati esattamente 2,06g
(15,4mmol) di acido (L)-malico e successivamente sciolti in 30mL di etanolo.
Questultima soluzione aggiunta alla prima in un'unica porzione. Dopo laggiunta si
provvede ad agitare a mano il pallone avendo cura di non munire questultimo di
agitazione magnetica in quanto potrebbe indurre cristallizzazioni preferenziali. La
soluzione mantenuta sotto riscaldamento a 40C tramite Vertex . Si osserva la
precipitazione di cristalli isolati che con il passare del tempo accrescono. Dopo 4h le
acque madri travasate in un altro pallone e rimesse a 40C. Il precipitato (sale 1) viene
trasferito in un contenitore di vetro e portato a peso costante avendo cura di proteggere il
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