Terapi Bertarget Molekuler Sebagai Terapi Terbaru Pada Kanker

TERAPI BERTARGET MOLEKULER SEBAGAI TERAPI

TERBARU PADA KANKER SERVIKS

PEMBIMBING:dr. I N G Budiana, SpOG (K)

SARI PUSTAKA

OLEH: I Gusti Agung Ngurah Agung Sentosa

PENDAHULUAN• Kanker serviks kanker terbanyak kelima pada

wanita di seluruh dunia. • Survey kesehatan WHO (2010) 500.000 kasus

baru di dunia.• AS + 20 kasus per 100.000 penduduk wanita

per tahun.• ASEAN • Singapura 25,0 per 100.000 penduduk pada ras

Cina sedangkan 17,8 per 100.000 penduduk pada ras Melayu

• Thailand sebesar 23,7 per 100.000 penduduk.

• AS Angka Insidens+kematian Kanker serviks menurun• ASEAN 3.700 kematian (2006)• Indonesia 40.000 kasus baru/tahunnya• Deteksi stadium awal 5 years survival 92%.• Penelitian fase III standar pengobatan radioterapi

primer + kemoterapi berbasis platinum secara bersamaan.– 85% ~ stadium 1 – 70% ~ stadium 2– 40% ~ stadium 3

• Obat kemoterapi (cisplatin, paclitaxel, ifosfamide, dan topotecan) kanker serviks stadium lanjut dan metastase toksisitas >>

• Pengembangan strategi pengobatan baru berbasis molekuler1. meningkatkan hasil pengobatan2. pencarian terapi berbasis non-platinum

KAJIAN PUSTAKA

Sejarah Terapi Bertarget Molekuler

• Papirus Mesir sekitar 1600 SM • 1950an operasi • 1960an radioterapi• 1975 (Köhler & Milstein) antibodi

monoklonal (MoAbs)• 1980 Antibodi chimeric pertama dihasilkan• 1997 Rituximab disetujui FDA (AS)

pengobatan sel-B non-Hodgkin limfoma

• Pendekatan langsung dan tidak langsung. • Pendekatan langsung menargetkan antigen

tumor untuk mengubah proses sinyal (antibodi monoklonal (MoAbs) /molekul kecil)

• Pendekatan tidak langsung antigen tumor yang diekspresikan pada permukaan sel/ligan (antibodi monoklonal /ligan peptida yang berikatan pada reseptor sel tumor)

Biologi Molekuler Kanker Serviks

Angiogenesis Inhibitor

• EGFR (keluarga protein transmembran reseptor kinase erbB atau HER) yaitu EGFR (HER1 atau erbB1), erbB2 (HER2), ErbB3 (HER3) dan erb4 (HER4)

• EGFR teraktivasi ligan berikatan dengan domain ekstraseluler

• Epidermal Growth Factor (EGF), Transforming Growth Factor-A (TGF-A), Amphiregulin, Betacellulin, Heparin Bound EGF atau Epiregulin

• Cetuximab (IMC-225, Erbitux) anti-EGFR antibodi rekombinan, immunoglobulin G1 chimeric manusia/tikus

• Menghambat perkembangan siklus sel, promosi apoptosis, antiangiogenesis, dan peningkatan potensi aktivitas imunologi (antibodi seluler sitotoksik)

• Efektivitasnya kanker kepala-leher yang refrakter atau kanker kolorektal

• Matuzumab (EMD 72000) IgG1 monoklonal manusia yang bekerja pada EGFR

• Efektivitasnya karsinoma sel skuamosa esofagus, karsinoma serviks, kanker ovarium, karsinoma sel skuamosa kepala-leher dan karsinoma kolorektal

• Bevacizumab antibodi monoklonal yang bertarget pada VEGF, efektivitasnya: jenis tumor padat

• Sunitinib menghambat proliferasi tumor dan angiogenesis (reseptor VEGFR1, VEGFR2 dan VEGFR3, serta Platelet Derived Growth Factor Reseptor (PDGFR), Stem Cell Factor Receptor (c-KIT) dan FLT3)

• Pazopanib tirosin kinase inhibitor pada VEGFR1, 2, dan 3; PDGFR; dan c-KIT

Peneliti Terapi PFS Toksisitas

Monk 2010 Pazopanib 18 weeks Diarrhea (11)

Abdominal pain

(5)

Anorexia (3)

Monk 2009 Bevacizumab 3.4 months Hypertension (15)

Pain (13)

Thrombosis (11)

Gastrointestinal

toxicity (9)

Mackay 2010 Sunitinib 3.5 months Fatigue (16)

Diarrhea (16)

Hypertension (10)

Hand-foot

syndrome (10)

Mammalian target of rapamycin (mTOR) inhibitors

• Phosphatidylinositol 3-Kinase (PI3K) protein kinase terkait pengaturan pertumbuhan sel dan perkembangan siklus sel.

• mTOR kompleks 1 (mTORC1) : inisiasi translasi eukariotik faktor 4E Binding Protein (4E-BP1) dan protein Ribosom S6 Kinase 1 (S6K1) meningkatkan pengkodean mRNA dalam pertumbuhan sel dan regulasi siklus sel.

• E6 berinteraksi dengan Tuberous Sclerosis Complex 2 (TSC2) mengakibatkan peningkatan aktivitas mTOR inaktivasi target fosforilasi mTOR 4E-BP1 sintesis protein

• Penelitian tahap II: 23 pasien (temsirolimus) 1 pasien Partial Response dan 15 pasien Stable Disease, median PFS adalah 5,5 bulan

DNA-damaging anticancer agents

• Perbaikan DNA oleh sistem RH PARP1 dan PARP2. • Epigenetik BRCA dan Fanconi Anemia

Complementation Group F (FANCF) perbaikan RH• Kanker serviks FANCF tidak aktif hipersensitif

mitomycin C • Inhibitor PARP (kanker serviks stadium lanjut)

monoterapi /kombinasi dengan platinum

• Mulainya mitosis dipicu oleh Cyclin-Dependent Kinase 1 (CDK1)/B kompleks cyclin

• Aktivitas CDK menonaktifkan fosforilasi (WEE1 dan MYT1) dan mengaktifkan defosforilasi pembelahan sel oleh protein fosfatase.

• WEE1 dinonaktifkan oleh small interfering RNA (siRNA) dikombinasi adryamicin menginduksi apoptosis.

Therapeutic targeting of apoptosis

• HPV E6 onkoprotein degradasi p53 Histone Deacetylase Complex (HDAC) deasetilasi p53 (menekan aktivitas p53)

• Proteasome inhibitor + Inhibitor HDAC kadar normal p53 memulihkan mekanisme apoptosis

• Meningkatkan Recombinant TNF Related Apoptosis Inducing Ligand (rhTRAIL) apoptosis sel kanker serviks

Angka Harapan Hidup

• AJCC Cancer Staging Manual (2002 ) edisi ke-7 1. 93% pada stadium 1A 2. 80% pada stadium 1B, 3. 63% pada stadium 2A, 4. 58% pada stadium 2B, 5. 35% pada stadium 3A, 6. 32% pada stadium 3B, 7. 16% pada stadium 4A 8. 15% pada stadium 4B.

• Secara keseluruhan 5 years survival– 59% (stadium 1B), 44% (stadium2B) dan 24%

(stadium 3B) dengan radioterapi– 65% (stadium 1B), 61% (stadium 2B) dan 44%

(stadium 3B) dengankemoradioterapi.